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Factores pronósticos moleculares del cáncer de mama




Enviado por Diego Lange



Partes: 1, 2

    1. Introducción
    2. Genes de
      predisposición
    3. Funciones
      conocidas de ambos genes
    4. Otros genes
      relacionados
    5. Conclusiones
    6. Bibliografía

    INTRODUCCIÓN

    En la era biotecnológica, se busca analizar el genoma
    para la etiología de las enfermedades. El mayor
    evento en la genética
    del cáncer de mama fue el descubrimiento del cáncer de
    mama  familiar relacionado al cromosoma 17 q21 en 1990
    por Mary Claire King y colegas.

    Esto permitió su identificación y clonación del gen BRCA1 en 1994, y a
    continuación el descubrimiento del segundo gen implicado
    en la susceptibilidad al cáncer da mama, el BRCA2. Este
    descubrimiento delimita dos eras: la vieja era de nociones
    primitivas sobre la etiología del cáncer de mama
    seguido de un periodo con vistas a la epidemiología y el
    lineamiento de los síndromes genéticos; y la era
    molecular expansiva. A principios de
    2001, coincidente con el draft del proyecto genoma
    humano, se publico un articulo en el NEJM sobre la posibilidad de
    determinar mediante un microchip perfiles transcripcionales de
    5361 genes para cáncer da mama, demostrando, entre otras
    cosas, las diferencias entre el cáncer
    de mama hereditario y el esporádico. Esto cambia el
    horizonte de perspectivas futuras en el diagnostico de
    predisposición y pronostico de las neoplasias 
    mamarias.

    Los genes implicados se los clasifica como genes supresores de
    tumores, ya que funcionalmente bloquean el desarrollo
    tumoral, facilitando la reparación del ADN dañado
    o controlando la trascripción génica. Las
    mutaciones transmitidas por línea general y detectada en
    algunos genes, que se asocian de forma significativa con el
    desarrollo de un cáncer de mama, han levantado muchas
    expectativas, incluso en el terreno de prevención.

    No obstante, la identificación de estos genes de
    predisposición y de sus alteraciones estructurales, a la
    hora de su aplicación practica, conlleva toda una
    problemática que no ha sido resuelta en la actualidad y
    que abarca desde la propia metodología y aspectos éticos del
    proceso, hasta
    la faceta psicológica de enfermos y portadores.

    GENES DE
    PREDISPOSICIÓN

    El primer gen relacionado con cáncer de mama, BRCA1, se
    localizó en 1990 en la región 17q21 mediante
    análisis de ligamento genético en
    familias con múltiples casos de cáncer de mama de
    presentación temprana. Posteriormente estudios realizados
    por el Breast Cancer Linkage
    Consortium indicaron que las mutaciones en el BRCA1  eran
    responsables de la predisposición al cáncer en
    un  45% de las familias ligadas al cáncer de mama, y
    en un 80% de las familias con cáncer de mama y ovario.
    Este gen no está ligado al cáncer de mama en el
    varón. La epidemiología del BRCA1 ofrece una
    probabilidad
    estimada de desarrollar cáncer de mama  del 20 % a
    los 40 años, del 73% a los 50 años, del 87% a los
    70 años, y del 85% a lo largo de la vida en personas
    portadoras de una mutación. Para el cáncer de
    ovario se calcula que la probabilidad de padecerlo es del 30% a
    los 60  años y del 44% a los 70 años. Otro
    punto interesante a destacar es que en las familias ligadas al
    gen BRCA1 se ha estimado que otros cánceres como el de
    colon y próstata son 4,11 y 3,33 veces más
    frecuentes que en la población control. Este es
    un hecho muy interesante del que se desconoce su base y los
    mecanismos que lo relacionan con este gen.

    El gen que se aisló a finales de 1994 está
    compuesto por 28 exones de los cuales 22 son codificadores a lo
    largo de 100 Kb de ADN genómico en la región 17q21.
    Su trascripto abarca una extensión de 5592
    nucleótidos que codifican una proteína de 1863
    aminoácidos, con un dominio en dedo
    de zinc en la región amino terminal, indicando que se
    trata de una

     proteína con unión específica al
    ADN. De las aproximadamente 300 mutaciones descriptas de este gen
    en línea germinal, se han identificado más de 130
    distintas, dos de ellas, 185 del AG y 538 insc, repetidas tienen
    una prevalencia del 1% entre la población judía
    Askenazi. Alrededor del 75% de las mutaciones descriptas son
    mutaciones con cambios de marco de lectura o
    mutaciones sin sentido que dan lugar a una proteína
    truncada, siendo el resto mutaciones silenciosas que no afectan a
    la trascripción de la proteína. Por el contrario,
    hay familias con la enfermedad ligada a la región 17q21 en
    las que no se ha detectado mutación en la región
    codificante, sugiriendo que deben existir otros mecanismos como
    hipermetilación o mutaciones en secuencias reguladoras que
    puedan explicar la relación con la enfermedad. Se estima
    que el gen BRCA1 podría estar relacionado con el 2% de los
    cánceres de mama en general. Esta prevalencia va a
    manifestarse fundamentalmente en pacientes familiares, estando su
    implicación en enfermas con tumores esporádicos
    todavía sin aclarar.

    En los últimos años, la mayoría de los
    estudios que identificaban mutaciones en la línea
    germinal, en pacientes de familia con
    síndrome de cáncer de mama y ovario, se han
    centrado en familias seleccionadas por su alto nº de
    miembros afectados, atendiendo también a otras
    características como la edad del diagnóstico de las enfermas, el grado de
    parentesco de los miembros afectados y le presencia de
    cáncer bilateral de mama. Con estos criterios presentes a
    la hora de selección
    de las familias, se ha descrito una tasa de mutaciones del 15 y
    80 %. Sin embargo, estas familias solo representan un subgrupo
    del espectro de familias afectadas por cáncer de mama y
    ovario. Más recientemente se han publicado series en las
    que se analiza la tasa de mutaciones, en línea germinal en
    pacientes de familias con al menos 2 miembros afectados pero
    excluidas de análisis de ligamiento por escaso nº de
    estos. La prevalencia de mutaciones en el gen BRCA1 en estas
    familias, solo son casos de cáncer de mama, fue del 7%,
    claramente inferior a las descriptas previamente. En resumen, es
    posible que en pacientes sin antecedentes importantes de la
    enfermedad, la prevalencia de mutaciones germinales en el gen
    BRCA1 sea baja.

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