- Mutaciones del BRCA 1 y BRCA
2 - Medidas para reducir
el riesgo de cáncer de mama - Medidas de
reducción del riesgo (quimioprevención o
cirugía) - Opciones
quirúrgicas - Conclusiones
- Citas
Introducción
La idea de tomar el tema del cáncer de
mama y sus implicancias genéticas como eje de esta
monografía surgió luego de conocer
casos en los cuales, a partir de un diagnóstico genético con alta
probabilidad
de riesgo de
cáncer de mama, se podría llegar a conductas
preventivas tan radicales como una mastectomía bilateral
en mujeres jóvenes, (incluso de 20 años) en algunos
casos acompañada de ooforectomía bilateral, con la
consecuente pérdida de capacidad de concebir.
En la guerra contra
el
cáncer la
investigación ha sido enfocada en el desarrollo y
validación de marcadores biológicos para adecuar
los tratamientos y la prevención a los pacientes
individuales.
Los estudios genéticos y de biología molecular
nos ofrecen un camino hacia factores pronósticos y tratamientos personalizados,
uno de ellos incluye la prevención del cáncer de
mama y ovario hereditario[1]
El cáncer de mama en mujeres es un problema de
salud mayor, se
diagnostican más de 1.000.000 de mujeres cada año
en el mundo. La susceptibilidad familiar para el cáncer de
mama comprende el 25% de todos los tumores de mama. En el
cáncer de mama familiar se encontraron mutaciones en los
genes brca1 y brca2, chek2, tp53 y PTEN. Esta bien establecido
que las mutaciones germinales del BRCA 1 (cromosoma 17q21) y BRCA
2 (cromosoma 13q13) confieren susceptibilidad para el
cáncer de ovario y mama y abarcan el 20 a 25% de la
susceptibilidad para el cáncer de
mama[2]
La predisposición hereditaria al cáncer de
mama fue identificada como un síndrome autosómico dominante y en general se
presenta en pacientes jóvenes. Los genes BCRA 1 y 2
exhiben múltiples funciones
(reparación del ADN, estabilidad
del ADN) y una actividad específica como supresores de la
carcinogénesis. Al alterarse y mutar por alteraciones en
la trasducción, hiperexpresión u otros mecanismos,
se constituyen en factores carcinogénicos aunque su
procedimiento
no está aún firmemente establecido.
Las otras mutaciones son menos prevalentes en la
población y por eso tienen menos
importancia clínica.
Estas mutaciones no son comúnmente encontradas en
los tumores esporádicos.
Es probable que la mayoría de estos
cánceres pudieran ser evitados aplicando intervenciones
preventivas adecuadas.
Desarrollo
Mutaciones del BRCA 1
y BRCA 2
El gen BRCA1 y la función de
su proteína[3]
Los tumores asociados a la mutación del
BRCA1 son predominantemente del tipo basal, por su
biología son de mal pronóstico. No hay actualmente
un tratamiento específico para este subgrupo de pacientes.
Hay datos que indican
que este tipo de tumores son particularmente quimiosensibles para
los cuales se debe considerar terapia con platino considerando
los defectos en las vías de reparación del DNA-
BCRA1.
El gen BRCA1 se expresa en distintos epitelios del
organismo durante el desarrollo, y su expresión se ve
aumentada durante el embarazo y
disminuye tras el parto. Se ha
observado que el BRCA1 es inducido por
estrógenos.
La inhibición del BRCA1 causa un aumento de la
proliferación de células de
epitelio mamario tanto normales como cancerosas. En los
cánceres de mama hereditarios y en algunos
esporádicos, se ha detectado una menor expresión de
la proteína BRCA1 normal.[4] De acuerdo con
esto la expresión del gen normal, pero no de las formas
mutadas, inhibe el crecimiento de células tumorales de
mama y ovario. La delección de los diez últimos
aminoácidos de BRCA1 es suficiente para abolir su
capacidad de inhibir el crecimiento tumoral.
Aproximadamente la mitad de los tumores de mama y ovario
de las portadoras de mutaciones presentan la pérdida de la
copia normal del BRCA1, quedando sólo la forma que
contiene la mutación heredada. Todo esto indica el
carácter del BRCA1 como gen supresor y su
efecto específico sobre cánceres de mama. El
síndrome del cáncer hereditario relacionado con el
BRCA 1 tiene un fenotipo patológico
característico[5]que consiste en un aumento
en el número de cánceres aneuploides, bajos
índices de ADN aneuploide, más carcinomas medulares
y una alta tasa de proliferación medida por
citometría de flujo de ADN y el grado de mitosis y
menor evidencia de carcinoma intraductal in situ que en el
cáncer de mama en general.
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