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Brucela mellitensis (página 2)

Enviado por Cesar Lazaro



Partes: 1, 2, 3


No hay informes sobre la existencia de Brucelosis en la época del Incanato. Se considera el ingreso de la enfermedad al país en los tiempos de la conquista, por animales provenientes de la Isla de Malta y España.

En el año 1914, Mariano Tabusso hace la primera comprobación bacteriológica de la Brucelosis en el ganado caprino en Lima y al año siguiente aísla Brucella entre las vacas de un establo de Lima.

El Perú cuenta con la serie histórica de la enfermedad en humanos desde el año 1930, teniendo un pico máximo el año 1967 de 2,456 personas enfermas.

En el año 1969, se implementó un programa de control intersectorial entre los Ministerios de Salud (MINSA) y de Agricultura (MINAG), con el apoyo técnico de la OPS, orientado principalmente a la vacunación gratuita de ganado caprino.

Etiología

Las bacterias pertenecientes a este género son pequeños bacilos o cocobacilos de 0.5 a 0.7 x 0.6-1.5 um y son gram negativos. Están clasificados en la subdivisión Procariote, no tienen cápsula y son inmóviles. Son aerobios estrictos, de crecimiento lento en medios de cultivos habituales y generalmente oxidasa (a excepción de B. ovis) y catalasa positivas.

Su clasificación según el análisis molecular de 16 S ribosomal, es el siguiente:

Dominio : Bacteria

Phylum : Proteobacteria

Clase : Alphaproteobacteria

Orden : Rhizobiales (Rhizobacteria)

Familia : Brucellaceae

Genero : Brucella

En la Lista Aprobada de Nombres Bacterianos el género Brucella incluye seis especies:

Especies: Brucella melitensis (cabras)

Brucella abortus (vacunos)

Brucella suis (cerdos)

Brucella ovis (ovinos)

Brucella canis (caninos)

Brucella neotomae (roedores)

Brucella maris (animales marinos)

Se han realizado estudios de hibridación de ADN-ADN y de secuenciación de los genes 16S rRNA de Brucella y se ha tenido una homología superior al 95 % entre las diferentes especies. De acuerdo con la definición filogenética de especie se demostró claramente que todos estos microorganismos (un total de 51 cepas) constituyen una sola especie, Brucella melitensis, asignándose al resto de las "especies convencionales" la denominación de biovariedades, sobre criterios culturales y serológicos. La clasificación es la siguiente:

Especie: Brucella melitensis

Biovariedades:

B. melitensis biovariedad melitensis (cabras)

B. melitensis biovariedad abortus (vacunos)

B. melitensis biovariedad suis (cerdos)

B. melitensis biovariedad ovis (ovinos)

B. melitensis biovariedad canis (caninos)

B. melitensis biovariedad neotomae (roedores)

B. melitensis biovariedad maris (mamíferos marinos)

La nomenclatura actual es la que sigue:

B. melitensis biovariedad melitensis 1, 2 y 3

B. melitensis biovariedad abortus 1, 2, 3, 4, 5, 6 y 9

B. melitensis biovariedad suis 1, 2, 3, 4 y 5

B. melitensis biovariedad ovis

B. melitensis biovariedad canis

B. melitensis biovariedad neotomae

B. melitensis biovariedad maris (B. pinnipediae, B. cetaceae)

Para evitar confusiones y teniendo en cuenta sus perfiles patogénicos y la afinidad con sus hospedadores específicos, el Subcomité de Taxonomía de Brucella, del Comité Internacional de Sistemática Bacteriana (ICSB) en 1986, establece que se mantenga la denominación de las seis especies y sus biovariedades con fines prácticos pero no taxonómicos.

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Brucella spp.

2.1) Estructura y composición química

Las brucelas son pequeños bacilos o cocobacilos gramnegativos, no esporulados, carentes de una verdadera cápsula, de flagelos o pili.

La estructura más característica de las bacterias gram-negativas es su envoltura celular, formada por una membrana citoplasmática, una membrana externa y un espacio periplásmico intermedio.

El espacio periplásmico contiene enzimas, entre ellos muchos que detoxifican agentes nocivos procedentes del medio, proteínas relacionadas con el transporte de nutrientes, varias de las enzimas sobre las que actúan los antibióticos ÃY-lactámicos y, como componente estructuralmente más importante, un gel glucopeptídico (mureína o peptidoglicano) responsable de la forma e integridad osmótica de la bacteria. La membrana externa contiene, distribuidos asimétricamente, fosfolípidos, proteínas y un lipopolisacárido (LPS). La asimetría en la distribución del LPS, junto con sus propiedades y las de las proteínas que actúan como poros en la membrana externa (porinas), hace que ésta actúe como una barrera de permeabilidad frente a muchos solutos hidrofílicos e hidrofóbicos.

La membrana externa constituye la barrera física y funcional entre el interior de la célula bacteriana y su medio, además de ser, la primera estructura que entra en contacto con las células del sistema inmunológico del huésped, durante los estadios tempranos de la enfermedad, ya que no se han descrito componentes capsulares en Brucella. Por otro lado, la supervivencia de la bacteria ya sea en el medio ambiente o en el huésped, depende de la integridad de su membrana externa ya que si ésta sufriera algún daño, la bacteria no sobreviviría por mucho tiempo.

La membrana externa de Brucella es rica en fosfatidilcolina a diferencia de la perteneciente a las enterobacterias relacionadas con ella, que es rica en fosfatidiletanolamina. Su componente más abundante y mejor estudiado es el LPS, que se conoce también con el nombre de endotoxina. En él se distinguen tres regiones: el lípido A, inserto en la hoja externa de la membrana, un oligosacárido intermedio, llamado núcleo, y el polisacárido O (PSO).

El lípido A de Brucella es químicamente diferente del de las gram-negativas clásicas y está formado por un disacárido de diaminoglucosa sustituido con betahidroxiácidos y otros ácidos grasos de cadena larga. A esta composición diferente se debe el que algunas de las actividades características de los LPS relacionadas con la endotoxicidad, como la pirogenicidad, sean diferentes en Brucella, lo que podría tener significación en la patogénesis. Como antígeno, el lípido A no parece tener relevancia diagnóstica.

Unida al lípido A se localiza la fracción polisacárida o antigénica, en la que se distingue una zona más interna o núcleo (glucosa, manosa y quinovosamina) y la cadena O dirigida hacia el exterior y representada por azúcares característicos (homopolímero de N-formil perosanina sin ramificaciones). Constituyen los epítopos o antígenos de superficie, responsables de las grandes respuestas humorales, de diferentes tipos, según el enlace de unión, y cuantitativamente más elevados, según las especies y biovariedades, siendo por tanto de ayuda en la identificación. En las especies Brucella ovis y Brucella canis contienen estos polisacáridos en la superficie externa de la bacteria cubriendo la mayor parte, por esto son llamadas cepas rugosas (LPS-R). B. melitensis, B. abortus, B. suis y B. neotomae son denominadas cepas lisas (LPS-S)

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Esquema simplificado de la membrana externa de la pared celular de Brucella.

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Los tres tipos básicos de epítopos, antígenos inmunodominantes de superficie, localizados en la cadena O del LPS son: A o abortus, M o melitensis y C o común. Aunque estos datos son útiles para entender el serotipado de las brucelas S, la generalidad de los anticuerpos producidos en la infección reconocen el epítopo C. Por esto, en el diagnóstico serológico, es irrelevante el origen (abortus o melitensis) del antígeno (suspensión celular o LPS-S) y no es posible distinguir el serotipo infectante.

En las cepas rugosas la cadena O está ausente o reducida, por lo que la especificidad frente a LPS-R viene determinada por polisacáridos centrales (Ag R) que aglutinan en pruebas de identificación frente a sueros monoespecíficos anti-R.

2.2) Proteínas de membrana externa

Las proteínas de membrana externa (PME u OMPs) se asocian estrechamente con los LPS, se las ha asociado con la protección. Dentro de éstas se encuentran las denominadas proteínas mayores, que se clasifican en tres grupos de acuerdo a sus pesos moleculares: grupo 1 (89-94 kDa), grupo 2 (36-38 kDa) y grupo 3 (25-27 y 31-34 kDa)

En la actualidad, como resultado de la clonación y secuenciación de los genes que codifican para estas OMPs, se les ha ido asignando otra nomenclatura: OMP25, OMP31 y OMP2b. Otras OMPs han sido, posteriormente identificadas por medio de anticuerpos monoclonales, por ser menos abundantes, se denominan proteínas menores y presentan masas moleculares de 10,16.5, 19 y 89 kDa. Con base en estudios genéticos y de su secuencia de aminoácidos, las de 10, 16.5 y 19 kDa, se han identificado como lipoproteínas de membrana externa, denominándolas: OMP10, OMP16 y OMP19, respectivamente. La OMP 16, pertenece a la familia de lipoproteínas asociadas a la peptidoglicana presentes en bacterias Gram negativas.

La OMP1 de 89 kDa se encuentra expuesta en la superficie de la célula. Finalmente, se ha puesto de manifiesto la existencia de acuaporinas en la ME, que son proteínas transmembranales con canales para agua y que pertenecen a la familia de las proteínas intrínsecas mayores.

Las OMP mayores o principales se encuentran expuestas en la superficie de la membrana externa, sin embargo, estarían menos accesibles en las cepas lisas que en las rugosas, debido al impedimento estérico que causan las largas y abundantes cadenas O del LPS en las cepas lisas.

Otras proteínas han sido descritas: la periplásmica BP26; de entre las internas se tiene: el componente A2, que es una glicoproteína resistente al calor, empleada en el diagnóstico de bovinos; las de 16 a 18 kDa usadas como antígenos en reacciones intradérmicas; la proteína citoplásmica de 18 kDa, con secuencia descrita.

Numerosas proteínas de membrana externa, interna, periplásmicas y citoplásmicas han sido caracterizadas. Algunas son reconocidas por el sistema inmune, durante la infección y solo se han reportado en Brucella, por lo que serían de gran utilidad en futuras pruebas diagnósticas o para ser consideradas en las nuevas vacunas.

2.3) Características genéticas

El DNA de Brucella contiene un 58-59% de G + C y el tamaño total del genoma se ha estimado en aproximadamente 3,2 x 106 pares de bases. Ese tamaño es menor que el de E. coli (4,7 x 106 pares de bases).

Poseen dos cromosomas circulares en la mayoría de las especies y biotipos (con un tamaño, en B. melitensis, de 2.100 kpb y 1.150 kpb). No poseen plásmidos, esto puede reflejar la adaptación a un nicho ecológico (el ambiente intracelular) estable y sin competencia microbiana, en el que no es necesaria la plasticidad genética que se deriva de los plásmidos y que es propia de ambientes (intestino, tierra, etc.) con gran cantidad de microbios. Esta ausencia de plásmidos hace que la adquisición y transmisión de resistencias frente a los antibióticos sea difícil, por eso se explica la ausencia de cepas resistentes frente aquéllos que habitualmente se emplean en el tratamiento.

Las distintas especies del género Brucella muestran más de 95% de homología en el DNA. Este es el dato sobre el que, como ya se ha mencionado, se ha sugerido que el género Brucella contiene una única especie. Sin embargo, se ha encontrado polimorfismo en determinadas secuencias del DNA que coinciden con las especies clásicas e incluso con los biovariedades, lo que se ha empleado para desarrollar pruebas para la rápida identificación de las mismas.

Se ha demostrado que la expresión genética de Brucella varía según ciertas condiciones que se piensa representan el ambiente hostil de los fagocitos y, también, que es diferente en los medios de cultivo normales y en los macrófagos. Esto supone la existencia de sistemas de sensores-reguladores y en Brucella, se han descrito al menos dos sistemas de regulación genética que dependen de estímulos ambientales. Uno de ellos regula genes esenciales para la virulencia, modula las propiedades de la membrana externa y se relaciona con la habilidad de penetrar en células fagocíticas.

2.4) Características fisiológicas

La membrana externa de Brucella no protege a la bacteria frente a agentes hidrófobos como sales biliares, detergentes o ciertos colorantes. Se han descrito parcialmente varios sistemas de transporte de substratos en Brucella (azúcares y hierro), que necesariamente han de tener algún componente en la membrana citoplasmática, pero el conocimiento de esta faceta de su biología es muy imperfecto.

Todas las especies de Brucella son aerobias que respiran O2, si bien hay diferencias en los requerimientos de CO2 según especies y biotipos y también en las cadenas respiratorias que se revelan en la prueba de la citocromo C oxidasa y la capacidad de reducir nitratos. El metabolismo es oxidativo y no fermentador, y al menos B. abortus y B. melitensis no llevan a cabo una glicólisis clásica, oxidando los azúcares parcialmente por una vía afín a la de las pentosas, sin embargo, hay diferencias en los perfiles oxidativos de varios pentosas según las especies y biotipos. También es sabido que el eritritol estimula el crecimiento de las brucelas S y para su transporte y metabolismo existen proteínas específicas cuyos genes se han caracterizado. Los substratos que se incorporan directamente al ciclo de Krebs (como el lactato o el glutamato) parecen ser oxidados más rápidamente y de forma general.

Todas las especies de Brucella tienen una capacidad biosintética reducida, aunque este carácter es menos marcado en B. suis. Por esta razón, las brucelas son nutricionalmente exigentes y, si bien es posible formular medios definidos (al menos para las especies lisas), crecen más rápido en medios complejos que contengan aminoácidos, bases y vitaminas y otros factores de crecimiento.

2.5) Identificación

Morfología microscópica; Bacilos cortos pequeños Gram negativos de 0.5 X 0.5 hasta 1.5 mm de longitud. Al emplear la tinción de Zielh-Neelsen modificada(stamp), las brucelas se tiñen de color rojo y se observa la misma morfología. Otras bacterias se verán verdes.

Morfología colonial; En medio TSA, las cepas lisas (S) (B. melitensis) producen colonias circulares, convexas con bordes regulares, translúcidas y coloración ámbar. A la luz reflejada son brillantes, ligeramente opalescentes y de color gris azulado. Las cepas rugosas (R), en TSA, producen colonias semejantes en la forma pero varían considerablemente en tamaño, color, consistencia y textura.

Pruebas bioquímicas; Para identificar la especie y el biovar se procede a efectuar las siguientes pruebas bioquímicas especiales:

Requerimientos de CO2. Inmediatamente después del primer aislamiento, la cepa en estudio se siembra por triplicado en tubos con agar soya tripticasa y extracto de levaduras inclinados. Se incuban dos tubos en atmósfera de CO2 y el otro en atmósfera normal, a 36º C por 48 h. antes de que se desarrollen mutantes independientes de CO2. Con el crecimiento de uno de los tubos, se prepara una suspensión de bacterias para inocular el resto de medios de cultivo:

  • Pruebas de catalasa y oxidasa: positivas.

  • Medio de TSI- ausencia de ácido y gas.

  • Citrato de Simmons.- No emplea este substrato como fuente de carbono, por lo

  • que no se modifica el color verde.

  • Medio de SIM.- Observar la inmovilidad de las brucelas y la ausencia de indol y H2S en este medio.

  • Medio de urea.- Medir el tiempo en que vira el medio a rojo, debido a la producción de ureasa. Brucella suis produce la mayor cantidad de ureasa y un tiempo muy corto comparada con las demás especies que producen menor cantidad.

  • Tubo inclinado con agar soya tripticasa, con una tira de papel filtro impregnado con acetato de plomo sujetado por la contratapa o el tapón de algodón para observar la aparición de H2S por el ennegrecimiento de la tira de papel filtro.

  • Susceptibilidad a bacteriófagos.- Sobre una capa de Brucella sembrada en forma masiva, se coloca una gota pequeña de cada uno de los bacteriófagos siguientes: Tbilisi (Tb), Weybridge (Wy) y Berkeley (Bk), se observa la existencia de lisis en los sitios en donde se colocaron las gotas.

  • Aglutinación con sueros monoespecíficos.-

Se emplean el suero monovalente A y en monovalente M. El R se utiliza solo cuando se sospecha de B. canis o de otra especie rugosa natural. Al realizar esta prueba es muy importante tomar en consideración lo siguiente:

B. abortus puede contener antígeno A (biovar 1,2,3 y 6) o antígeno M (biovares 4,5 y 9) en forma de antígenos dominantes o ambos antígenos A y M ( biotipo 7 ) en forma igualmente dominante.

B. suis puede tener antígeno A (biotipos 1,2 y 3) como antígeno dominante o ambos A y M (biotipo 4).

B. melitensis puede tener antígeno M (biotipo 1) o antígeno A (biotipo 2) como antígenos dominantes o ambos A y M (biotipo 3). Por consiguiente, cualquier cepa que aglutine con suero mono específico M, NO es necesariamente B. melitensis; éste es un error que frecuentemente se comete, por desconocer la composición antigénica de los diferentes biovares de Brucella.

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Epidemiología

La incidencia y prevalencia de la brucelosis tienen importantes variaciones geográficas. Las zonas de mayor prevalencia corresponden a la región del Mediterráneo, Asia occidental, algunas partes de África y América (Estados Unidos, México, Brasil, Perú, Colombia y Argentina). B. melitensis es la especie más difundida seguida de B. abortus y B. suis. En Argentina una de las principales especies responsable de la brucelosis en el hombre es B. suis, aunque la verdadera situación epidemiológica de la brucelosis en cerdos, portadores de esta especie, es desconocida.

La fuente de infección la constituyen los animales infectados que excretan gran cantidad de bacterias junto con los tejidos y productos de abortos, en la leche, y en menor medida en las secreciones genitales, contaminando de esta forma el suelo, los corrales, la paja de las camas, el agua de arroyos, canales y pozos. Brucella es capaz de sobrevivir en el medio ambiente, fuera del hospedador, por períodos relativamente largos.

3.1) Distribución geográfica

Las condiciones precarias en las que se desarrolla la explotación del ganado caprino, la falta de higiene, la alimentación deficiente, la cohabitación con otras especies, el hacinamiento, el nomadismo o trashumancia, acompañado de propietarios que carecen de una instrucción sanitaria adecuada; constituyen los factores mas importantes para el mantenimiento y difusión de la infección en Latinoamérica. Países como Perú, Argentina y México, tienen la incidencia más alta de brucelosis caprina. En otros países como: Brasil, Chile, Venezuela y Uruguay, la presencia de brucelosis caprina esta confirmada, pero sin datos concretos. No existen países libres de la brucelosis caprina.

La B. melitensis no está presente en EEUU, Canadá, norte de Europa, Australia, sudeste y parte central de Asia, en áreas del mediterráneo, en países alrededor del Golfo Arábigo y África. La actual presencia de la enfermedad en Malta y Omán (casos humanos) indica la dificultad de la erradicación de la infección.

3.2) Panorama general de la crianza caprina en el Perú

  • Actividad asociada a productores de bajos niveles económicos.

  • Aprovecha principalmente los recursos marginales como residuos de cosecha, pastos naturales y especies arbustivas.

  • Falta de controles sanitarios, carencia de programas de mejoramiento genético y manejo apropiadas.

  • Inadecuados canales de comercialización.

  • Capacidad de negociación de sus productos es baja.

  • La ganadería caprina se encuentra integrada a un sistema productivo complementario a la agricultura en zonas de costa y valles andinos, y un importante sistema de subsistencia con producciones de auto consumo (leche y carne).

3.4) Distribución de la población caprina por regiones:

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  • Piura, Ayacucho, Lima, Huancavelica e Ica, presentan la mayor población de ganado caprino (más del 55% del total nacional).

  • Al menos 200.000 familias campesinas peruanas crían cabras. La mayoría de estas crianzas, se realizan en forma extensiva, teniendo la práctica de la trashumancia. Según el Censo Nacional Agropecuario – CENAGRO del año 1994, contamos con una población de 2´182,328 caprinos, con 209,993 Unidades Agropecuarias y un promedio de tenencia de caprino por productor de 9.9 animales.

En el Perú (Lima), estudios bacteriológicos demostraron que entre 1967 y 1990, el 99% de cepas aisladas eran B. melitensis, la epidemia de brucelosis descendió a menos de mil casos por año a inicios de la década del 90, pero entre 1996 y 1997 alcanzo nuevamente el promedio de 2800 casos anuales, descendió a 1801 casos en 1998 con un 95% de casos registrados en Lima y Callao. Este rebrote de la enfermedad fue atribuido por un lado al cambio climático por el Fenómeno del Niño. Si bien la población ovina supera a la de caprina en el Perú, la fuente principal de contagio es por alimentarse con productos derivados de leche de cabra contaminada, destacándose que el 95.5% de los enfermos se encuentran en el área urbana y peri urbana por las costumbres culturales alimenticias.

En varios departamentos del Perú, se realizaron estudios epidemiológicos en el año de 1954, en caprinos de diferente procedencia y sacrificados en el camal frigorífico del Callao, se obtuvieron los siguientes resultados positivos a brucelosis: Arequipa: 2.0%, Ayacucho: 5.2%, Ica: 8.3%, La Libertad: 9.3%, Lima: 8.4% y Piura: 5.2%.

Actualmente los departamentos de Ancash y Lima son los que presentan la mas prevalencia de enfermedades, teniendo los valores siguientes en el año 2003 de: Ancash 3.72% y Lima 2.2%, y los distritos identificados como prevalentes son Pararin de la provincia de Recuay en Ancash y Huamantanga de la provincia de Canta en Lima. También se ha reportado brucelosis en Ayacucho e Ica.

La provincia de Cañete tiene una población caprina aproximadamente de 15,277 caprinos, los cuales carecen de un adecuado manejo técnico y sanitario, por lo que se considera esta zona prioritaria para hacer estudios de prevalencia de la enfermedad.

Las zonas libres de la enfermedad son Piura y el norte de Arequipa (La Unión). En la selva no se ha visto casos de brucelosis, ya que en esta zona no se cría ganado caprino y el consumo de quesos, leche, etc. de estos animales es muy escaso.

Vigilancia epidemiológica activa de Brucelosis caprina, Perú 1999- 2004

Prevalencia establecida en base a la prueba confirmatoria de Fijación de Complemento

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3.5) Resistencia y supervivencia

Brucella a diferencia de otras bacterias patógenas posee una gran capacidad para sobrevivir y persistir en el ambiente bajo condiciones apropiadas, comparable a la resistencia de bacterias esporuladas. Bajo condiciones de baja temperatura, humedad moderada, pH cercano a la neutralidad y protección contra el sol, las brucelas pueden sobrevivir por largos períodos aunque no existe evidencia de que los organismos se repliquen significativamente bajo estas condiciones en el suelo, agua o estiércol. En los restos de animales congelados, las bacterias sobreviven por muchos años. En materiales desecados que contengan materia orgánica, y protegidos de la luz solar, pueden retener su inefectividad por muchos años. En contraste, son bastante sensibles al calor, así una suspensión diluida de brucelas, se destruye rápidamente al ser sometida a la pasteurización o al exponerla a temperaturas de 60°C por 30 minutos. Sin embargo, una suspensión densa es más difícil de inactivar y se debe de prolongar el tiempo de exposición al calor o someterla a temperaturas mas elevadas.

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Brucella es muy sensible a la radiación ionizante y se muere con rapidez al exponerla a la luz ultravioleta (5 minutos). También son sensibles, a la mayoría de los desinfectantes de uso común, a las concentraciones recomendadas con excepción de las sales cuaternarias de amonio. Como sucede en otras bacterias, la susceptibilidad se reduce en presencia de materia orgánica o a bajas temperaturas. El etanol, isopropanol, iodóforos, hipoclorito diluido y el fenol al 1% son eficaces para desinfectar la piel expuesta a Brucella.

En general, Brucella es susceptible a la mayoría de los antibióticos. Las sulfonamidas, los aminoglucósidos como la estreptomicina, gentamicina, kanamicina, amikacina, tobramicina; las tetraciclinas, cloranfenicol, eritromicina, novobiocina, rifampicina y quinolonas como norfloxacina, ciprofloxacina, esparfloxacina y moxifloxacina, todos ellos son activos contra Brucella in vitro a concentraciones mínimas inhibitorias bajas. Los antibióticos beta lactámicos son los menos efectivos. Las cepas muestran alguna variación en la susceptibilidad a los antibióticos en función de su origen geográfico.

3.6) Hospedadores

Las brúcelas poseen un amplio espectro de hospedadores, aunque tienen como principales reservorios naturales, fundamentalmente en zonas endémicas, a las especies rumiantes domesticas. Así pueden afectar a las oveja, cabra, ganado vacuno, cerdo, perro, caballo, camello, animales de vida libre( bisonte, búfalo, ciervo, alce, reno, liebre), e incluso se aportan datos sobre aislamientos en mamíferos marinos( cetáceos y focas), por lo que su trascendencia ecológica podría ser aun mayor.

Considerando las especies convencionales, estas han sufrido una adaptación a sus hospedadores específicos entre los animales domésticos, que en nuestro entorno son: B. melitensis (cabra y oveja) y B. canis (perro). Es bien sabido que la infección puede ser interespecifica; de hecho, en países como Estados Unidos, donde la brucelosis por B. abortus ha sido erradicada, esta emergiendo por B. melitensis en zonas donde el ganado vacuno o el bisonte cohabitan estrechamente con ovejas o cabras. También se sabe que B. suis puede tener como reservorios al reno, liebre, bisonte o al ganado vacuno, con la consiguiente posibilidad de transmisión al ser humano. Las brúcelas encuentran en el ser humano un hospedador accidental, pero muy receptivo, siendo B. melitensis, fundamentalmente, aunque también B. abortus, B. suis y en menor medida B. canis, los agentes causales de la brucelosis humana. No infectan al ser humano B. ovis y la especie no patógena B. neotomae, aislada del roedor del desierto neotoma lepida.

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3.7) Fuente de la infección

La fuente de infección es el animal portador. La introducción en un rebaño sano se puede producir por la introducción de un animal infectado, y su persistencia se produce por la presencia de ovejas y cabras que son eliminadoras durante mucho tiempo. La eliminación se produce a través del aparato reproductor y de la leche.

  • Aparato reproductor:

Las cabras, y también ovejas, infectadas, tanto si abortan como si paren con normalidad, eliminan una gran concentración de brucelas en los exudados uterinos y la placenta. En cabras infectadas se pueden encontrar bacterias durante 2 meses después del parto. El exudado vaginal de animales vírgenes o no pueden contener bacterias, pero el contagio entre animales se puede producir por una exposición tan masiva como la de una placenta infectada.

  • Leche:

La mayoría de cabras infectadas elimina la bacteria en la leche durante la lactación, aunque algunas las pueden eliminar en las siguientes lactaciones.

3.8) Transmisión

Las vías de contagio en adultos y jóvenes son: por vía oral, vía nasal o conjuntival, y a través de abrasiones en la piel por contacto con la placenta y con secreciones uterinas infectadas como las principales fuentes.

La infección de los fetos durante la gestación no conduce necesariamente a un aborto; el cabrito infectado puede nacer vivo pero débil, o puede ser totalmente viable. En algunos casos la infección persiste de forma latente hasta que alcanza la madurez sexual, cuando las hembras preñadas pueden abortar durante su primera gestación. Sin embargo, otros, si se desatan pronto y se separan del entorno infectado, no presentan la infección cuando llegan a adultos.

La infección latente también se puede adquirir por la ingestión de calostro y leche infectada; ésta es una importante vía de transmisión y de mantenimiento de la infección en un rebaño.

3.9) Importancia económica

La brucelosis tiene una enorme importancia veterinaria y humana en los países afectados. Los costos incluyen pérdidas de productividad asociada a la infección en animales, programas preventivos y enfermedades en las personas. En general se estima perdida de US$ 600 millones en América latina, lo cual explica la prioridad otorgada al control de esta infección en las actividades de los servicios de salud animal.

La presentación de B. melitensis en la población ovina y caprina de los países que han erradicado B. abortus representa una constante amenaza de brucelosis para los rebaños de ganado bovino.

3.10) Implicaciones zoonóticas

Al ser la brucelosis una zoonosis, la fuente de infección la constituyen los animales infectados que, en su mayoría son aquellas especies productoras de alimento.

Las vacas y sus productos son la fuente de infección más común, aunque los perros también pueden jugar un papel importante en la epizootiología de la enfermedad, en nuestro medio rural. B. melitensis es la que más se notifica como causa de enfermedad, se aísla con mayor frecuencia de los casos humanos, casi en un 90%. Es la especie más virulenta y está asociada a una enfermedad aguda severa.

El hombre puede adquirir la bacteria por: exposición ocupacional, contacto con medios ambientes contaminados, consumo de agua y alimentos contaminados, y menos frecuente por transmisión de persona a persona.

El contagio depende de las condiciones socioeconómicas y de los hábitos del individuo así como de las características del medio social que se considere. En los países que tienen un mejor nivel sanitario, la enfermedad es de carácter casi exclusivamente profesional, mientras que en los menos desarrollados, una parte importante de los casos corresponde a la población general, que adquiere la infección a través de la ingesta de productos lácteos no controlados, principalmente leche y queso fresco.

La manufactura de quesos concentra en buena medida a las bacterias que pueden sobrevivir en esas condiciones algunos meses. Lo mismo sucede en el caso de la mantequilla, crema o helados preparados con leche contaminada. El consumo de carne cruda o mal cocida, proveniente de animales infectados, representa un riesgo menor, ya que el músculo contiene baja cantidad de brucelas. En cambio las vísceras, la ubre y los testículos contienen cantidades importantes de bacterias. La sangre fresca es potencialmente peligrosa para aquellos individuos que acostumbra consumirla natural o mezclada.

La transmisión de persona a persona es muy rara, en los casos reportados solo existe evidencia circunstancial que sugiere que la transmisión se produjo por vía sexual. De mayor importancia es la infección como resultado de una transfusión de sangre o de un transplante de tejido, la médula ósea es la de mayor riesgo. Otra forma de transmisión es de la madre con brucelosis aguda al hijo a través de la leche materna o de la placenta produciendo aborto o brucelosis en el recién nacido.

Patogenia

Las especies de Brucella son patógenas intracelulares facultativas, su virulencia está relacionada con la capacidad que poseen para resistir el efecto bactericida de los componentes del suero normal; y adherirse, penetrar y multiplicarse en una gran variedad de células eucarióticas, tanto fagocíticas como no fagocíticas.

En el ganado caprino, la B. melitensis puede hacer su ingreso por vía oral, mediante la ingesta de: pasto contaminado con brúcelas, leche materna infectada en los cabritos, placenta, fetos abortados, secreciones uterinas, etc., también por contacto genital (servicios no controlados) y mediante fómites o vectores animados como insectos, roedores, perros, veterinarios, pastores, etc. Estos elementos contribuyen a que el ciclo de infección perpetúe en el hato.

Una vez que ingresa la bacteria al animal es rápidamente fagocitada por los leucocitos polimorfonucleares neutrófilos (PMNN) en los que sobrevive y se multiplica. Los PMNN facilitan la diseminación de las bacterias por dos mecanismos: sirviendo de protección frente a las actividades bactericidas de Ac y complemento; y transportándolas hacia los tejidos linfoides y los órganos del sistema reticuloendotelial donde la bacteria infecta a los macrófagos y se multiplica en su interior.

La capacidad de producir ureasa aparentemente juega un papel en la colonización del huésped, a través de la ruta gastrointestinal. La enzima degrada la úrea modificando el pH en el sitio en donde se encuentre la bacteria. Además, la bacteria se adhiere con cierta facilidad a la superficie de las mucosas debido a su gran hidrofobicidad.

Las moléculas de manosa que presenta el extremo terminal del LPS de Brucella (cepa lisa) favorecen la adherencia a los fagocitos mononucleares del huésped, ya que éstos tienen los receptores de manosa.

Para que la bacteria sea fagocitada debe ser opsonizada, esto está mediado por los receptores Fc o C3B que favorecería a las células del huésped ya que las bacterias se destruyen a través de la fusión fagolisosomal, o por una vía endocítica mediada por placas de lípidos que parecen evitar la fusión fagolisosomal favoreciendo de esta manera que la bacteria se localice finalmente en el retículo endoplásmico.

El fagosoma que contiene la bacteria, interactúa con endosomas tempranos y permanece ahí poco tiempo; luego pasa a otro compartimiento, el endosoma tardío; de ahí se dirige a otro compartimiento con características de vesícula autofágica. Los autofagosomas con brucelas entran a un proceso de maduración, donde se produce una acidificación al interior de la misma; allí las bacterias no se replican. Del autofagosoma pasa al retículo endoplásmico de las células huésped en donde sí se replica. Su localización intracelular corresponde al área perinuclear de las células infectadas.

La ubicación de Brucella en el RE de la célula huésped, le permite obtener metabolitos sintetizados o translocados al RE, en forma de péptidos pequeños, esenciales para su crecimiento. Esto se asocia al dominio extracelular de la proteína tirosina quinasa y la activación de una serie de pequeñas GTPasas, tendiendo a localizarse dentro del retículo endoplásmico rugoso

La supervivencia de Brucella dentro de las células se ha asociado con la síntesis de enzimas antioxidantes y a la producción de GMP (guanosina 5´monofosfato) y adenina, que inhiben la fusión fagosoma-lisosoma, la desgranulación, la activación del sistema mieloperoxidasa- haluro y la producción del TNF-a.

Además, Brucella produce Cu-Zn superoxido dismutasa, que probablemente participa en las fases tempranas de la infección intracelular. Esto la protege de los efectos tóxicos de los intermediarios reactivos del oxígeno, ya que transforma los radicales superóxido (O2-) en peróxido de hidrógeno (H2O2) y oxígeno gaseoso (O2), contribuyendo a la sobrevivencia intracelular de Brucella.

La enzima catalasa ayuda a la proteína SOD Cu/Zn a detoxificar el ambiente bacteriano, actuando sobre el peróxido de hidrógeno (H2O2) generado al interior del macrófago después de la fagocitosis de la bacteria, transformándolo en agua y oxígeno

La supervivencia de Brucella dentro del macrófago, se ha asociado con la síntesis de enzimas antioxidantes (KatE y SodC) y proteínas de variados pesos moleculares:

Las proteínas de choque térmico juegan un rol importante, entre estas se encuentran GroEL (60 kDA), GroES (10 kDa) y HtrA (60 kDa). Las proteínas GroEL y GroES son chaperonas relacionadas con el plegamiento correcto de proteínas, mientras que HtrA (High temperature requirement A stress response protein) es una proteasa que degrada proteínas dañadas oxidativamente. HtrA protege a la bacteria intracelular del daño oxidativo y contribuye a la resistencia de Brucella a la destrucción por los fagocitos. La enzima UvrA repara las lesiones del ADN después del daño oxidativo, como mecanismo de protección bacteriano

Una vez que las brucelas se diseminan a otros órganos por esta vía, muestran predilección por los tejidos del útero, placenta, feto y membranas fetales. En el útero grávido, las brucelas tienden a multiplicarse rápidamente, con predilección al epitelio que reviste las vellosidades corionicas, propagándose en la mucosa uterina y el corion, lo que ocasiona un exudado fibrinoso a nivel placentario, ya que las células de la placenta contienen gran cantidad de receptores de manosa, lo que sumado al tropismo de estas bacterias por el eritritol placentario del rumiante aumenta las probabilidades de abortos en estos animales, debido a la presencia de la bacteria en ese tejido.

La Brucella tiene alta afinidad por el eritritol (Alcohol polihídrico), un azúcar que alcanza niveles muy altos en el útero gestante, de los rumiantes y algunos monogástricos (cerdo), glándula mamaria y epidídimo, que probablemente estimule el desarrollo de brucelas. Por este motivo, en gestación avanzada (último tercio), los niveles de eritritol uterino se incrementan ocasionando una migración masiva de brucelas hacia el tejido vascular del útero, llegando a invadir células trofoblásticas, causando con su división binaria una placentitis y vasculitis placental, alterando la circulación fetal, desencadenando aborto en las cabras. No solo el feto muere por esta causa, sino también por producción de toxinas durante la multiplicación brucelar. Ocurrido el aborto se instauran a infección uterina persistente, que puede durar 5 meses, los linfonódulos y la glándula mamaria es controlada, de tal manera que la inflamación no ocurre, pero si ocurre, no lleva a la muerte del feto.

En caso de no ocurrir el aborto, el cabrito nace vivo, pero infectado, con signos de debilidad o totalmente viable. En algunos casos la infección es persistente hasta alcanzar la madurez sexual y es cuando las hembras preñadas pueden abortar durante su primera gestación. Sin embargo, otros animales, si son destetados tempranamente y se separan del entorno infectado, no presentan la infección cuando llegan a adultos.

Frecuentemente, las cabras infectadas con Brucella, no expulsan la placenta, quedándose retenidas, si no se extraen, puede ocurrir una complicación por la infección de bacterias de la putrefacción, causando una metritis severa y hasta una septicemia que puede terminar con la vida del animal.

La enfermedad se vuelve crónica por la permanencia de las bacterias en las células durante mucho tiempo, incluso hasta años.

4.1) Respuesta Inmune:

El ingreso de Brucella en el organismo induce la activación de los mecanismos de defensa que se inician con la participación de algunos componentes de la inmunidad innata, como el complemento (C), los neutrófilos y los macrófagos.

La activación del C" por las vías clásica y alterna juega un rol muy importante en la resistencia contra bacterias gram negativas. Existen controversias en cuanto a la capacidad que posee el LPS de Brucella de activar la vía alterna del C, sin embargo, la activación de la vía clásica puede iniciarse con la presencia de bajas concentraciones de IgM e IgG anti-LPS, lográndose de esta forma la lisis bacteriana.

Los neutrófilos son las primeras células del huésped que se ponen en contacto con Brucella. La opsonización de las bacterias por anticuerpos y complemento facilita su fagocitosis. Como ya se ha mencionado, Brucella es capaz de sobrevivir y multiplicarse dentro de los neutrófilos durante el curso de la infección y de esta forma ser transportada a los tejidos linfoides. Para que se produzca la muerte de las bacterias intracelulares es necesaria la degranulación de los gránulos de los neutrófilos, con la consiguiente liberación de mieloperoxidasa.

Se ha demostrado que Brucella posee mecanismos que inhiben esta desgranulación y evitan así su destrucción. Los neutrófilos de las distintas especies animales reaccionan en forma diferente ante Brucella. Así, los neutrófilos de los cobayos no son capaces de destruir las cepas lisas, mientras que la actividad bactericida de los neutrófilos bovinos frente a estas cepas es mayor que la de los neutrófilos humanos, no registrándose diferencias entre los dos últimos frente a las cepas rugosas.

Otras células que reaccionan ante la presencia de Brucella son los macrófagos. El ingreso de la bacteria a los mismos se produce a través de la interacción entre la molécula CD14 y el LPS. Esta interacción induce también la producción de IL-12 que estimula las células NK y los linfocitos T colaboradores o helper (LTH) CD4+, que secretan IFN-?, favoreciendo el desarrollo de una respuesta inmune predominantemente mediada por LTH1. Este subgrupo de linfocitos T estimula fundamentalmente la respuesta de tipo celular y participa en forma directa en la protección contra microorganismos intracelulares, ya que su amplio patrón de citoquinas incluye IL 2, 3, 6, 12, TNF-a y sobre todo IFN-?, esencial para la activación de macrófagos. Una vez fagocitada la bacteria, los macrófagos poseen la capacidad de destruirla inmediatamente, pero del mismo modo que ha sido descrito para los neutrófilos, Brucella es capaz de inhibir estos mecanismos de destrucción. El hierro presente en los macrófagos tiene un papel preponderante en la eliminación de los microorganismos ya que cataliza una reacción metabólica destinada a incrementar la producción de intermediarios reactivos del oxígeno, fundamentales en la eliminación de patógenos intracelulares.

Los linfocitos también son impactados por distintos antígenos de Brucella. Las proteínas de las bacterias son procesadas dentro de la célula presentadora de antígenos y sus péptidos asociados a moléculas MHC clase I y II son presentados a los LTH CD4+ y LT citotóxicos (LTC) CD8+. Estos últimos son capaces de lisar macrófagos y otras células infectadas con Brucella.

El LPS es considerado un antígeno T independiente, capaz de activar a los linfocitos B (LB) sin la participación de los LTH. Los primeros anticuerpos que se generan en el curso de una infección son de clase IgM, seguidos de IgG e IgA, dependiendo de la especie animal. Pueden aparecer, dentro de la clase IgG, anticuerpos bloqueantes o no aglutinantes, también llamados asimétricos, en especial en infecciones crónicas, donde suelen alcanzar títulos elevados. Estos anticuerpos se diferencian de los anticuerpos completos en ciertas propiedades tanto in vitro como in vivo como, entre otras, la incapacidad de activar complemento por cualquiera de las vías o dar adecuadas reacciones de aglutinación. Para clarificar el rol de los anticuerpos que se originan durante la infección se han realizado numerosos ensayos experimentales en ratones, demostrándose que anticuerpos anti LPS inyectados en forma pasiva han logrado protegerlos contra infecciones posteriores. Por su parte, estudios efectuados en bovinos han demostrado que una elevada concentración de IgG durante una infección activa resulta perjudicial ya que inhibe la lisis complemento dependiente, promueve la fagocitosis de los microorganismos e incrementa la localización intracelular y la diseminación hacia los distintos tejidos.

La participación de las citoquinas en el control de la brucelosis ha sido investigada mediante la inyección de citoquinas recombinantes o la inhibición de su actividad con anticuerpos monoclonales específicos. La IL-1, IL-12, y el TNF-a participan en las etapas tempranas de la infección. El IFN-? es una de las citoquinas más importantes en la resistencia contra la infección. El TNF-a parece contribuir a la formación de los granulomas que se observan en los tejidos infectados. Se ha detectado tanto en brucelosis humana como en ratones infectados experimentalmente un incremento en la producción de IL-6, aunque su rol no está completamente definido.

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Signos clínicos

El signo más evidente en las cabras y ovejas es el aborto en el último tercio de la gestación, y básicamente en primerizas, pero se pueden producir brotes de abortos cuando se inicia la infección, seguidos por un periodo de resistencia durante el cual no se producen abortos. Puede pasar que los cabritos se infecten al nacer; la mayoría de ellos se curan espontáneamente antes de llegar a edad reproductiva, pero en muchos casos la infección persiste. A medida que las cabras produzcan anticuerpos se hacen esporádicas, manifestándose la forma crónica de la enfermedad, asimismo puede ocurrir infertilidad, natimortos, metritis y mastitis, este último no es producido por la eliminación de la bacteria en la leche.


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