Introducción a una hipótesis glutamatérgica de la esquizofrenia (página 2)

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El ácido glutámico obtenido por cualquiera
de estas vías es introducido en vesículas, las
cuales serán liberadas en la hendidura sináptica.
El glutamato no ligado es recaptado tanto por la neurona
presináptica como por las células de
la glía. En las células gliales, el glutamato es
metabolizado a glutamina mediante la glutamina
sintetasa.

El glutamato y sus enlaces relacionados
estructuralmente, además de sus potentes efectos
excitatorios, son potentes neurotoxinas. Existe una estrecha
correlación entre la potencia
neurotóxica y la afinidad de los receptores de glutamato
por una variedad de agonistas. Es decir, cuanto más capaz
es un compuesto de despolarizar neuronas, mayor es la probabilidad
de ese agente de causar toxicidad neuronal. El mecanismo
principal que parece mediar la neurotoxicidad aguda es la
acumulación en el espacio extracelular de glutamato y
aspartato, lo que produce un desequilibrio iónico
relacionado con la entrada excesiva de Na y Ca a través de
los canales, produciendo una sobreactivación de los
receptores; proceso que se
le ha dado el nombre excitotoxicidad; y que se ha postulado como
un mecanismo fisiopatológico en el desarrollo de
neurodegeneración tras traumatismos, isquemia y otras
enfermedades
neurológicas.

Receptores de
glutamato

Los receptores del glutamato se han clasificado en dos
grupos
principales:

Receptores Inotrópicos

Receptores Metabotrópicos

Receptores Metabotrópicos.

Estos receptores están acoplados por medio de
proteínas G que unen el GTP a segundos
mensajeros intracelulares, los cuales pueden regular actividades
celulares como trascripción de genes, pero también
fosforilación de canales iónicos dependientes de
voltaje o dependientes de ligandos.

Cada uno de estos grupos tiene aún más
diversidad molecular, lo cual resulta en la existencia de
diferentes subunidades o subtipos.

Subtipos de Receptores Metabotrópicos.

Grupo I: Lleva a la activación de la fosfolipasa
C, resultando en la generación de dos segundos mensajeros:
el DAG (diacilglicerol) que activa a la proteína cinasa C,
y el inositol 3 fosfato que media la liberación de iones
de Ca de los depósitos intracelulares. Este mecanismo
lleva a la excitación neuronal, y a su vez, esto produce
un circuito de retroalimentación positivo que puede llevar
a sobreexcitación causando posible muerte celular
por apoptosis.

mGluR1 (metabotropic glutamate receptor)

mGluR5 (relacionado con la Esquizofrenia)

Grupo II: Su activación a su vez inhibe a la
adenilciclasa, resulta en una menor producción de AMPc y en una menor
liberación de glutamato, siendo entonces neuroprotectivos.
Son pre y post sinápticos

mGluR2

mGluR3 (se hallan también en las células
gliales)

Grupo III: Su activación a su vez inhibe a la
adenilciclasa, resulta en una menor producción de AMPc y
en una menor liberación de glutamato, siendo entonces
neuroprotectivos. Son encontrados en las células "ON"
bipolares, funcionando como autoreceptores
presinápticos.

mGluR4 (relacionado con la Enfermedad de Parkinson)

mGluR6 (esta acoplado a la activación de GMPc
fosfodiesterasa)

mGluR7

mGluR8

La activación de los receptores
metabotrópicos produce, en diferentes tipos de
células, un incremento en la concentración de Ca2+
intracelular mediado por hidrólisis fosfoinositada,
liberación de ácido araquidónico mediada por
la activación de la fosfolipasa D, e incrementos o
disminuciones en los niveles de AMPc.

Los receptores metabotrópicos han demostrado
ejercer una amplia variedad de efectos moduladores en la
transmisión sináptica tanto excitatoria como
inhibitoria, como era de esperar si el receptor está
asociado a múltiples enzimas
efectores.

Estructura Funcional del Receptor
Metabotrópico.

El glutamato como neurotransmisor excitatorio llega al
glicocálix de la neuroteca del receptor, se une a
él como un electroimán y se combina con la
adenilciclasa. Esta interactúa sobre el sistema del ATP
activando al AMP cíclico poniéndose en marcha el
segundo mensajero por interacción de la fosfodiesterasa. Prosigue
la cascada molecular llevando a la proteínquinasa inactiva
a la proteínquinasa activa. Se moviliza el tercer
mensajero cuya energía depende de la degradación
del ATP a ADP con participación del Mg. Posteriormente
entra en acción
el sistema flavinquinasa que de inactiva pasa a ser activa
quedando fosforo libre y engarzando con el sistema de
microtúbulos y filamentos. La flavinquinasa inactiva o
defosforilada facilita la actividad de los microtúbulos
como respuesta funcional y la flavinquinasa activa o fosforilada
inhibe la actividad de los microtúbulos como respuesta
funcional. Todo este proceso está activado por el Ca que
desde el complejo receptor iónico interviene y
actúa en todos los niveles de la cascada estimulando a los
tres mensajeros.

Receptores Inotrópicos

Son complejos macro moleculares que contienen tres
dominios transmembranas denominados M1, M3 y M4 y una
porción reentrante en la membrana; el dominio M2 que
confiere las distintas selectividades iónicas del canal.
En estos la unión del glutamato a su receptor resulta en
un cambio
conformacional que permite el paso de cationes de Ca y Na a
través de un poro.

Subtipos de Receptores Inotrópicos

Familia del NMDA
(Ca dependiente)

NMDR-1 (con 8 isomorfas de A a H)

NMDR-2 A-B-C y D (Este último con dos isomorfas
NMDR-2D 1 y 2)

Familia del AMPA (Na dependiente)

GluR-1 a 4. Solamente el GluR-2 presenta una isoforma
Q/R.

Familia del Kainato

GluR5 a 7

KA-1 y 2

El NMDA, el AMPA y el kainato (KA), como clases de
receptor de glutamato son miembros de la superfamilia de canales
iónicos de puertas de enlace, donde se incluyen los
receptores nicotínicos de la acetilcolina, los receptores
del ácido g-aminobutrico A (GABA-A), los receptores
inhibitorios de la glicina y los receptores de la
5-hidroxitriptamina 3 (5-HT-3), entre otros.

Debido a que los GluRs (1 a 4 de AMPA y 5 a 7 de KA) son
canales iónicos selectivos a Na+, K+ y Ca2+, cualquier
estimulación sostenida resulta en daño
osmótico debido a la entrada excesiva de iones y agua. Los
receptores NMDA (NMDR-1 y NMDR-2 A y D) tienen una
participación particularmente importante al conducir iones
de Ca2+, que son cruciales determinantes del daño. Es esta
alta concentración de Ca2+ que activa a varias cascadas
enzimáticas que incluyen a las fosfolilapasas,
proteínas cinasa C (PKC), proteasas, sintetasas de
ácido nítrico y la generación de radicales
libres. Tras la activación de la fosfolipasa A-2, se
genera ácido araquidónico, en conjunto con sus
metabolitos y factores activadores de plaquetas. Los factores
activadores de plaquetas incrementan los niveles de calcio
neuronal, debido a que estimulan la liberación de
glutamato. El ácido araquidónico potencia las
corrientes evocadas por NMDA e inhibe la reabsorción de
glutamato por astrocitos y neuronas. Esto exacerba aún
más la situación, creando un circuito de
retroalimentación positivo donde se forman radicales
libres (durante el metabolismo
del ácido araquidónico), que lleva a mayor
activación de fosfolipasa A-2. La consecuencia es mayor
glutamato extracelular, que contribuye a una activación
sostenida de los GluRs.

Estructura Funcional del Receptor Inotrópico NMDA
(N-metil D-aspartato)

Presenta un sitio para el agonista glutamato y un sitio
para el coagonista glicina, indispensable para la
regulación del canal iónico, además presenta
un sitio para las poliaminas moduladoras positivas, espermina,
espermidina y arcaina. Además presenta un sitio para los
antagonistas: 2 amino 5 fosfovalerato, 7 cloroquinuretano y zinc
y los bloqueadores del canal iónico: competitivo magnesio
y no competitivo memantine y MK801.

El receptor NMDA es una proteína muy compleja y
tremendamente regulada. Su conductancia al Ca+ es notablemente
alta y es quizá su característica más
destacable y la responsable de muchas de sus funciones.
Distintas combinaciones de la subunidad fundamental NR1 con las
otras subunidades dan lugar a receptores NMDA con propiedades
funcionales diferentes, que pueden estar distribuidas en
áreas encefálicas específicas y/o que pueden
definir respuestas fisiológicas o patológicas
distintas en respuesta al glutamato. La entrada de Ca2+ a
través del complejo receptor de NMDA y los canales de Ca2+
sensibles al voltaje, incrementa la concentración
intracelular de Ca2+. Una elevación de Ca2+ intracelular
desatara una cascada de segundos mensajeros, muchos de los cuales
permanecerán activados mucho tiempo
después de que el estimulo hubiera cesado. En algunos
modelos de
apoplejías, por ejemplo, la
administración de un bloqueador del receptor de NMDA,
incluso varias horas después del daño inicial,
produce una protección sustancial del hipocampo y del
estriado, dos de las regiones más frecuentemente
dañadas por la interrupción del riego
sanguíneo. La implicación de los aminoácidos
en la epilepsia es otra importante consecuencia a considerar. La
estimulación excesiva de las vías
glutamatérgicas o la manipulación
farmacológica que conduce a la activación del
receptor de glutamato puede precipitar los ataques. La actividad
epileptiforme es normalmente el resultado de la activación
de los receptores de AMPA, a medida que la actividad del ataque
se intensifica, se observa una mayor implicación de los
receptores de NMDA. Los antagonistas del receptor de NMDA pueden
reducir la intensidad y la duración de la actividad del
ataque. El antagonismo de la activación del receptor de
AMPA normalmente previene el inicio del evento. Esto sugiere que
la actividad epileptiforme depende de la interacción entre
el AMPA sináptico y los receptores de NMDA. Asimismo, su
deficiente actuación pudiera ser también una
condición de los retrasos y dificultades en el aprendizaje y
la memoria,
como se pone de manifiesto en el primer caso por la
utilización de sus antagonistas y en el segundo caso por
el uso de sus agonistas.

El receptor de NMDA es único entre todos los
receptores de neurotransmisores conocidos debido a su
requerimiento de enlace simultáneo de dos agonistas
diferentes para su activación: enlace glutamato y enlace
glicina. No parece que se requiera la ocupación de los
lugares de poliaminas para la activación del receptor,
pero en bajas concentraciones micromolares, estas poliaminas
(espermina y espermidina) incrementan la capacidad del glutamato
y la glicina de abrir los canales iónicos. Se han
localizado receptores de glutamato en SNC, páncreas,
hipófisis, glándulas adrenales y gónadas.
Particularmente en páncreas, se demostró que GluR1
y GluR4 (receptores AMPA) se hallan limitadas a células
secretoras de insulina en la masa central de los islotes
pancreáticos. Se conoce que hay receptores de NMDA en
osteoblastos, postulándose que puedan participar en el
desarrollo de enfermedades como la osteoporosis. En
vista de la amplia participación del glutamato en la
neurotransmisión así como en el desarrollo de
varias patologías, se han intentado ensayos
clínicos con varias drogas
bloqueantes de los receptores NMDA, principalmente antagonistas
inotrópicos, con resultados prometedores en cuanto a
dolor, depresión
y Mal de Parkinson.

La capacidad que tienen el glutamato y la glicina para
activar los receptores de NMDA está en gran medida
influenciada por el pH
extracelular y por el estado de
fosforilación del receptor. Cuanto más alcalino sea
el pH, en un rango de 6.8 a 8.4, más alta ser la
frecuencia de apertura del canal en presencia de una
concentración de agonistas determinada. La
activación de receptores de NMDA produce un pequeño
flujo de corriente, la concentración de Mg2+ en el fluido
extracelular del cerebro es
suficiente para abolir el flujo iónico a través de
los canales receptores de NMDA. De esta forma, aunque el
glutamato (o el aspartato) están ligados al lugar
receptivo y al canal activado, la entrada de Mg2+ en el poro del
canal bloquea el movimiento de
iones monovalentes a través del canal. En su lugar, el
Mg2+ se mueve dentro y fuera del canal abierto en una escala temporal
de decenas a cientos de microsegundos, dando origen a un bloqueo
del canal parpadeante en grabaciones de canal simple. Esta
acción bloqueante es imitada por una variedad de cationes
divalentes, por ejemplo, Co2+, Mn2+ y Ni2+, pero no el
Zn2+.

Estructura Funcional del Receptor AMPA (ácido
propionico de alfa amino 3 hidroxi 5 metil 4
isoxazol).

Presenta el sitio para el agonista glutamato, el sitio
para los moduladores positivos ciclotiazida y aniracetam, los
sitios para los antagonistas NBQX, GYKI y zinc, el sitio del
canal iónico por el que entra mayormente sodio y sale
potasio, entrando sólo determinada cantidad de calcio en
el grupo de la
subfamilia GluR2.

El aspartato se muestra inactivo
en los receptores de AMPA. Algunas quinoxalinedionas, en especial
la 6-nitro-7-sulfamobenzo [f] quinoxalina-2,3-diona (NBQX), son
potentes antagonistas selectivos competitivos de los receptores
de AMPA. La interacción del glutamato con los receptores
de AMPA incrementa la probabilidad de que un canal iónico
asociado se abra y permita el flujo de iones a través de
la membrana. Se cree que la activación de los receptores
de AMPA subyace a la gran mayoría de las transmisiones
sinápticas rápidas en el SNC. Algunos receptores de
AMPA de neuronas y astrocitos que se encuentran en estructuras
tan diversas como el estriado, el hipocampo o el cerebelo, son
permeables al Ca2+. Por lo tanto, esta permeabilidad al Ca2+
probablemente tenga una gran significación en la
excitación neuronal por los receptores del glutamato,
particularmente en los casos donde los receptores de NMDA parecen
no operar. Las subunidades del receptor de AMPA, son derivadas de una
familia de 4 genes denominados GLUR1-GLUR4. Los receptores
nativos del AMPA son heteromultímeros (es decir, que
incluyen más de un tipo de subunidad) pero pueden ser
homomultímeros. Entre sus aspectos moleculares podemos
mencionar que las subunidades del receptor de AMPA existen en dos
isoformas, llamadas flip y flop, las cuales confieren
respectivamente cinéticas de desensibilización
lentas y rápidas al receptor. Las isoformas flip/flop son
reguladas alternativamente durante el desarrollo, predominando
las isoformas flip en los estadios tempranos del desarrollo
mientras que las isoformas flop aparecen en los estadios tardos.
Se ha demostrado que los receptores AMPA en las sinapsis
glutamatrágicas, median la transmisión de baja
frecuencia y están implicados en la expresión de la
potenciación a largo plazo (LTP-long term potentiation) y
la depresión a largo plazo (LTD-long-term depression),
considerados los correlatos celulares de la formación de
la memoria.

El papel de la
enzima glutamato descarboxilasa (GAD)

La enzima GAD es responsable de la conversión de
glutamato en GABA y sus niveles de concentración limitan
la rata de producción del GABA. Se han identificado dos
isoformas: la GAD-65, responsable de la mayor parte de la
síntesis de GABA en roedores, regulada por
un gen localizado en el cromosoma 2 y la GAD-67, que es la forma
predominante en el cerebro humano y está regulada por un
gen del cromosoma 10. La acción de la GAD-67 es llevada a
cabo en neuronas e interneuronas, la síntesis es regulada
en forma tónica y el GABA es empleado en la actividad
metabólica general. Las interneuronas gabaérgicas
producen GAD-65 y reelina, una proteína de la matriz
extracelular, pero otras, como las células granulosas del
cerebelo sintetizan solamente reelina, en tanto que las
células de Purkinje producen GAD-65 y GAD-67. Se ha
mencionado que la producción de las isoenzimas y de
reelina está alterada en los pacientes con trastornos del
humor y esquizofrenia. La disminución de las
concentraciones de la GAD está relacionada con la psicosis. Se ha
observado disminución de las concentraciones de la enzima
y del RNA mensajero en los cerebros de pacientes con
esquizofrenia y TAB; Heckers y col. han observado
disminución del RNA mensajero de ambas isoenzimas en el
hipocampo de los enfermos con TAB pero no en los pacientes
esquizofrénicos. Fatemi y su grupo han encontrado
disminución de las concentraciones de ambas enzimas en las
cortezas parietal y cerebelosa de pacientes con autismo y
reducción de los niveles de las enzimas GAD-65 y GAD-67 en
el cerebelo de pacientes con esquizofrenia, TAB y
depresión mayor lo que sugiere una menor biodisponibilidad
del GABA en esa área. La baja disponibilidad de GABA en el
SNC altera funciones como: la actividad motora, el aprendizaje, la
reproducción y los ritmos circadianos. Los
niveles de expresión de la enzima GAD pueden ser
modificados por trascripción por el mismo GABA. El
glutamato puede estimular la liberación GABA mediante el
incremento de los niveles de GAD-67. Del mismo modo, los
agonistas y antagonistas del glutamato pueden modificar la
liberación del GABA al alterar la expresión de los
niveles de la GAD-67. La anfetamina produce regulación a
la baja de GAD-67 y del GABA extracelular; desde el punto de
vista clínico, incrementa los síntomas de
manía pero no el disparo de dopamina. Este hecho hace
suponer que los episodios de manía pueden ser producidos
por la regulación a la baja de la GAD. La expresión
de la GAD es modulada por vía glutamato NMDA. Se ha
observado que los antipsicóticos que actúan sobre
el receptor D2 incrementan los niveles de la isoenzima,
situación que no se observa con la fenelzina y la
imipramina, antidepresivos que con frecuencia producen virajes de
la depresión a la manía. Si se tiene en cuenta que
la inervación dopaminérgica de las áreas
corticales termina en la pubertad, es
dado pensar que el déficit en las concentraciones de la
GAD-67 observado en pacientes bipolares o en
esquizofrénicos puede estar presente aun antes de la
pubertad.

Glutamato y
psicosis

Durante décadas la teoría
dopaminérgica ha explicado la patofisiología de los
trastornos psicóticos pero recientemente ha retomado
importancia la llamada teoría glutamatérgica. Es
bien conocido que el bloqueo de los receptores NMDA por
sustancias como la fenciclidina o la ketamina produce
síntomas psicóticos. Estudios posteriores han
demostrado que el déficit en la actividad del GABA
ocasiona hiperactividad de los circuitos
dopaminérgicos, especialmente en los receptores D2,
hiperactividad que es responsable de la aparición de los
síntomas positivos del trastorno esquizofrénico. El
disparo de la dopamina en las neuronas dopaminérgicas es
regulado por el GABA. La activación de los receptores
GABA-B reduce la liberación de dopamina y la
disminución de la enzima a GAD-67 estimula su
liberación. Las concentraciones de la GAD-67 pueden ser
modificadas por diferentes fármacos. La anfetamina, un
estimulante de la liberación de dopamina, disminuye los
niveles de GAD-67 y las concentraciones de GABA dentro de la
neurona. Iguales resultados se han observado con la administración crónica de
quinpirole, un agonista del receptor D2. Por el contrario, los
antagonistas de este receptor incrementan los niveles de GAD-67
después de la depleción de las concentraciones de
dopamina. La administración crónica a ratas de
haloperidol, sertindol u olanzapina incrementa los niveles del
RNA mensajero de la GAD-67 en los núcleos estriados, en el
tálamo y en la corteza entorrinal. Estos resultados
indican que el glutamato y la dopamina actúan sobre los
niveles de la GAD-67, de forma distinta: la estimulación
de los receptores D2 y el bloqueo de los receptores NMDA
disminuyen la expresión de la GAD-67, mientras que si se
bloquea el receptor D2 se estimula la expresión de la
enzima.

Si se tienen en cuenta estos hechos, que no implican
causalidad, se puede correlacionar la disminución de la
GAD-67 con la aparición de las psicosis, que puede ser
explicada de la siguiente manera: el disparo de la dopamina en el
cerebro medio es regulado por la neuronas gabaérgicas del
núcleo estriado y la activación de los receptores
GABA-A y GABA-B reduce este disparo y, por ende, la
liberación de dopamina. Si existe reducción de la
GAD-67 disminuye la concentración extracelular de GABA y
por consiguiente, se inhiben los disparos de dopamina, lo cual
produce hiperactividad de las neuronas dopaminérgicas del
cerebro medio y la aparición del cuadro psicótico.
El GABA también influye sobre las neuronas no
dopaminérgicas. Cuando los receptores NMDA son bloqueados
se elevan los niveles extracelulares de glutamato
produciéndose neurotoxicidad, hiperactividad motora y
activación los receptores glutamatrágicos no NMDA,
como el receptor AMPA. La estimulación del receptor AMPA
por agonistas del receptor 5HT2-A (como la psilocibina o el LSD)
produce alucinaciones visuales. En circunstancias normales la
actividad del GABA y del glutamato está equilibrada por el
mutuo control que
ejercen entre si los dos neurotransmisores, pero si disminuye la
expresión de la GAD-67 el control inhibitorio sobre las
células piramidales se torna insuficiente, a tal punto que
la hiperactividad de las neuronas piramidales produce exceso de
glutamato en la áreas corticales, activación de los
receptores AMPA y aparición de síntomas
psicóticos, como alucinaciones y delirios.