Protección de Grupos Funcionales en Síntesis Orgánica

Partes: 1, 2

En el diseño de síntesis de una molécula con varios grupos funcionales, es muy común que un reactivo que produce una transformación sobre un grupo funcional, afecte también a otro grupo presente en otra parte de la molécula. En los casos en que no se puede lograr una quimioselectividad adecuada sobre el grupo funcional que tiene que transformarse, el grupo que debe permanecer inalterado se protege convirtiéndolo temporalmente en una funcionalidad inerte a las condiciones de la reacción.

La operación de protección, requiere del siguiente procedimiento:

Proteger el grupo o los grupos funcionales más reactivos selectivamente y en condiciones suaves.

Efectuar la reacción sobre el grupo funcional requerido sin afectar el grupo protegido

Desproteger el grupo funcional, sometido a protección

La acción de protección debe satisfacer los siguientes requisitos básicos:

La reacción debe tener buen rendimiento y ser quimioselectiva

El nuevo grupo funcional debe ser estable en las condiciones de la reacción del grupo que reaccionará

La funcionalidad introducida no debe agregar centros quirales a la molécula que puedan generar diasterómeros

El grupo funcional original debe poder regenerarse con buen rendimiento y sin afectar al resto de la molécula

El uso de protectores debe reducirse al mínimo indispensable y su elección debe ser tal que no se requiera reemplazarlos a lo largo de la síntesis ya que los pasos de introducción y remoción (desprotección) suman costo y trabajo a la síntesis y disminuyen el rendimiento.

Ejemplo.

Se ha protegido el grupo cetónico de la molécula transformándolo en un cetal cíclico, con un etanodiol en medio ligeramente ácido, posteriormente se ha hecho reaccionar esta molécula con dos moles del bromuro de fenil magnesio, que actúa sobre el grupo éster, para transformarlo en un alcohol terciario, con dos sustituyentes metilo aportados por el Grignard. Finalmente se hidroliza el cetal cíclico para regenerar la cetona.

No existe en la práctica un grupo protector perfecto para cada funcionalidad, en cambio se puede afirmar de que existe una gran batería de protectores posibles, cada uno de los cuales cumple las condiciones anteriores en determinadas circunstancias. Una lista breve, de protección de los grupos más comunes, se recoge en los siguientes apartados:

Protección de grupos Hidroxilo ROH

Los grupos hidroxilo, usualmente deben protegerse frente a reacciones de: Oxidación, acilación, halogenación y deshidratación. Las formas de protección más comunes, son las siguientes:

DMAP: N,N-dimetilaminopiridina DHP: Dihidropirano THF: Tetrahidrofurano

DMF: Dimetilformamida DMSO: Dimetilsulfóxido

Py : piridina

Protección de dioles:

Formación de acetales:
Reacción de desprotección

Protección de ácidos carboxílicos: (Ar)RCOOH

Los ácidos carboxílicos, se protegen en forma de ésteres, durante las etapas, donde es un inconveniente tenerlo como ácido carboxílico y sólo se hidrolizan en el momento necesario:

Protección de grupos amino: (Ar)RNH2

El grupo amino de diversas sustancias tanto alifáticas como aromáticas, puede protegerse, por ejemplo:

• Como AMIDA: donde además, se presenta tres posibilidades diferentes:

• Amidas: (Ar)RNHCOR"

• Carbamatos: (Ar)RNHCOOR"

• Imidas

• Como AMINA sustituída, (Ar)RNHR"