Leishmaniasis cutánea americana: Una visión panorámica (página 2)

Si bien en países donde la leishmaniasis no es
endémica se llegan a reportar casos de esta enfermedad,
los casos son importados por turistas o militares que viajan a
lugares endémicos. Como ejemplo en Inglaterra el 2005 se
reportaron 58 casos de estos 26 eran turistas y 33
militares.(8)

Otro problema emergente es el incremento de casos de
coinfección de Leishmania y virus de la inmunodeficiencia
humana (VIH). En Europa se reporta que en adultos, entre el 25 y
70% de los casos de leishmaniasis visceral están asociados
con el VIH, siendo la población de mayor riesgo la de
drogadictos que se administran droga por vía
intravenosa.

Leishmaniasis
cutánea

En nuestro continente varias especies de
Leishmania dentro de los subgéneros
Viannia y Leishmania son los responsables de
las lesiones cutáneas que en general son denominadas
leishmaniasis tegumentaria americana (LTA) o leishmaniasis
cutánea americana. Las especies del subgénero
Viannia mejor descritas son: braziliensis,
peruviana, guyanensis, panamensis, lainsoni, naiffi, shawi,
colombiensis, linderbergi, y las especies del
subgénero Leishmania son: mexicana, pifanoi,
amazonensis, garnhami,aristedesi,
venezuelensis.(10,11) Las lesiones
sintomáticas pueden ser: leishmaniasis cutánea
localizada, leishmaniasis cutánea difusa y leishmanisis
mucocutanea.

LEISHMANIASIS CUTANEA LOCALIZADA

La LCL puede presentarse como una sola lesión o
múltiples lesiones ulcerosas a nivel de la piel en algunos
casos se observan lesiones satélites (circundantes) a la
lesión principal. Las lesiones, a parte de la
lesión clásica que se describe más adelante
pueden ser de diferentes formas (cromomicoide, furunculoide,
esporotricoide, lupoide, de tipo tumoral, etc) por lo que se la
debe diferenciar de lesiones producidas por otras
etiologías. Esta es la forma benigna de la leishmaniasis
debido a que las lesiones tienden a autolimitarse y curar
espontáneamente (L. major de 2 a 6 meses; L.
mexicana de 3 a 9 meses, L. tropica, L. panamensis
y L. braziliensis de 6 a 15
meses).(12)

El cuadro clínico de la enfermedad depende de la
especie de Leishmania infectante, la edad, estado
nutricional, así como la respuesta inmune de cada
individuo infectado. Después de que la hembra del
Lutzomyia pica al huésped para alimentarse de
sangre, aparecen unas machas eritematosas con ligero tinte
violáceo, que en el paciente produce una sensación
de quemadura y prurito. Luego de tres a ocho días
después de la picadura aparece una pequeña
pápula indurada que puede o no ser eritematosa con una
vesícula en su vértice. A este nivel el paciente no
refiere molestia alguna (dolor o prurito). Luego, esta crece
hasta formar una bula o una pústula que a los pocos
días se ulcera con la aparición de una costra
central evidente. Hacia la tercera semana la lesión toma
su forma típica, con una superficie roja granulosa limpia
con bordes duros ligeramente levantados, cuando existe
contaminación bacteriana o micótica el paciente
presenta eritema y descamación en la piel. La ulcera crece
excéntricamente y en unas ocho semanas y dependiendo del
estatus inmunológico del paciente, puede alcanzar un
diámetro de 3 a 5 cm. Los bordes son elevados eritematosos
con una zona inflamatoria que la rodea, el fondo puede cubrirse
por una costra serohemática. Cuando la lesión se
sobreinfecta puede haber secreción purulenta que dificulta
el diagnóstico. La localización puede presentarse
en cualquier parte del cuerpo donde el mosquito pueda picar. En
adultos generalmente se da en extremidades superiores e
inferiores, y en los niños en la cara. El cuadro
clínico expuesto en el presente párrafo fue
obtenido de las publicaciones de Sánchez
et.al.(13), y Hernandez(14).

LEISHMANIASIS CUTANEA DIFUSA

Fue descrita por primera vez en 1948 por Barrientos en
Bolivia y en 1957 por Convit y Lapenta en Venezuela La LCD difusa
es una enfermedad crónica, caracterizada por la presencia
de anticuerpos no protectores y respuesta inmune celular casi
nula frente al parásito de Leishmania (anergia),
este hecho conduce a la reproducción incontrolada del
parásito y a su diseminación a través de la
piel en un paciente susceptible. Las especies amazonensis,
mexicana, aethiopica y braziliensis son las que han
sido identificadas en pacientes con esta enfermedad. La respuesta
inmune predominante es de tipo Th2 (tipo humoral). Por la
característica de las lesiones es importante hacer el
diagnóstico diferencial de otras etiologías como
linfomas, de la xantomatosis múltiple, la blastomicosis
sudamericana, la sífilis terciaria y la
paracoccidiodomicosis.(15)

Después de la picadura del Lutzomyia
hembra, clínicamente pueden aparecer pápulas,
placas o nódulos eritematosos del color de la piel, estas
lesiones no se ulceran a no ser que sufran traumatismos. Las
lesiones pueden ser simétricas o asimétricas. Las
lesiones pueden experimentar periodos de cicatrización y
recaída o pueden permanecer con modificaciones escasas por
meses o años y diseminarse por toda la superficie corporal
respetando cuero calludo, planta de los pies y palmas de las
manos. El compromiso mucoso es transitorio y no produce
inflamación severa. Histopatologicamente, se observa
epidermis generalmente atrófica en algunos casos con
hiperqueratosis e infiltrado de polimorfonucleares. En la dermis
se observa infiltrados macrofágicos con gran cantidad de
parásitos fagocitados, se observa también escasos
linfocitos y plasmocitos. (16,17)

LEISHMANIASIS MUCOCUTANEA

La LMC es un proceso inflamatorio crónico que
resulta como complicación de la LC que por
diseminación del parásito por vía
sanguínea y linfática compromete la mucosa del
tracto respiratorio alto (mucosa nasal, faríngea y
laríngea) produciendo destrucción tisular y
desfiguración. En otros casos puede afectar labios y
mejillas. Si la patología no se trata puede conducir a la
muerte del paciente. La destrucción del tejido mucoso es
debida la respuesta inmune más que a efectos
tóxicos del parásito. Se conoce que en procesos
inflamatorios crónicos, los macrófagos y
fibroblastos, bajo el estímulo de citoquinas
proinflamatorias producidas por linfocitos, secretan metalo
proteinasas (proteasas) que degradan el cartílago y
colágeno. El mecanismo exacto de cómo el
parásito evade al sistema inmune, logrando diseminarse y
en el tejido mucoso aún no se conoce.(18) Esta
patología es de difícil tratamiento y al igual que
la LC se pueden presentar co-infecciones bacterianas y
micóticas.

La enfermedad nasal puede causar la perforación
de la región cartilaginosa septal, progresando en
extensión y profundidad, determinando una periostitis
cartilaginosa y ósea de la nariz, región palatina y
macizo facial originando la nariz de tapir y la cruz
espundia.(15) A nivel de la faringe puede producirse
pérdida de la úvula, pegamiento del velo del
paladar a la pared faríngea posterior y estrechamiento
faríngeo debido a fibrosis amigdalina. A nivel
laríngeo puede causar ronquera, aspiración y
sofocación.

Diagnóstico

El gold estandar en el diagnóstico de la
Leishmaniasis es la demostración directa e indirecta del
microorganismo protozoario causante de la enfermedad y su
correlación con los antecedentes epidemiológicos
del paciente. Los examenes parasitológicos,
inmunológicos y de biología molecular nos permiten
determinar de la presencia del agente etiológico,los
cuales pueden variar según la presentación
clínica, ya sea visceral, cutánea o
mucocutánea.

FROTIS DE LESIÓN

Este método directo permite observar al
microscopio amastigotes de Leishmania presentes en
lesión, los cuales varían según el tiempo de
evolución y la forma clínica de la enfermedad. La
muestra de lesión se obtiene mediante la
escarificación de la superficie o del borde de la
lesión, empleando bisturí o palillo de madera con
un extremo en forma de bisel; la muestra se la extiende en un
portaobjetos y se tiñe con colorantes panópticos
(Giemsa o May Grünwald – Giemsa), para su
observación al microscopio óptico.

La detección de parásitos en lesiones
crónicas típicas de Leishmaniasis cutánea
localizada es más dificil que en lesiones recientes, donde
se observan una mayor cantidad de parásitos que hacen
más fácil su diagnóstico. (19) La
sensibilidad de este método en el diagnóstico de
leishmaniasis cutánea varía entre 32,7% y 90,4%, la
cual se ve afectada por varios factores como la cantidad de
número de muestras a analizar, el personal de toma de
muestra y el lugar de la lesión del cual se toma la
muestra ( centro o borde de la lesión), la esperticia del
microscopista y la calidad de los reactivos
utilizados.(19)

En la leishmaniasis visceral, la sensibilidad de
está técnica varía entre 50 – 68%, por
lo que su aplicación como método de
diagnóstico es relativamente baja ya que determinar la
presencia de amastigotes en sangre periférica es rara pero
se suele realizar en situaciones especiales. Ej. un caso, en el
estado de Cojedes – Venezuela evidencio la presencia de
este protozoario sirviendo como diagnóstico de la
enfermedad.(20)

INTRADERMOREACCIÓN DE
MONTENEGRO

Es una prueba que mide la reacción de
hipersensibilidad retardada, demostrando si el paciente tiene o
ha tenido contacto previo con protozoarios del género
Leishmania. La reacción se produce luego de la
inoculación del antígeno leishmanina en la cara
anterior del antebrazo, pasado un tiempo, entre 48 a 72 horas se
manifiesta una induración con edema y enrojecimiento en el
sitio de la inoculación demostrando un resultado positivo
si el diámetro de esta induración es igual o mayor
a 5mm.(21)

La sensibilidad de está técnica supera el
93% pero hay que tomar en cuenta que los resultados demostrados
por esta técnica no diferencian si la infección es
reciente o pasada.(22) O en otras palabras, solo indica
que existe respuesta inmune celular por contacto con el
parásito.

ENSAYO INMUNOENZIMÁTICO

Antes del empleo de las técnicas
inmunoenzimáticas (ELISA) el diagnóstico de la
Leishmaniasis estaba restringido al diagnóstico
clínico y parasitológico. Actualmente se emplean
proteínas totales como antígenos para el
diagnostico inmunológico encontrando anticuerpos
circulantes para los diferentes tipos de enfermedad, y
alcanzando una sensibilidad del 92% y una especificidad limitada
del 65% (24) debido a las reacciones cruzadas que presenta
esta con Tripanosoma cruzi y Plasmodium.

Además de esto, también se está
empleando la tecnología del ADN recombinante elevando la
sensibilidad y la especificidad hasta un 87% y 95%
respectivamente, lo que nos permite disponer de kits de
diagnostico altamente sensibles y específicos para el
diagnóstico de Leishmaniasis logrando un impacto mayor en
aquellas zonas en las que se presentan reacciones cruzadas con
parásitos que comparten epítopes homólogos
como T. cruzi. (24)

ANALISIS EN MUESTRAS DE ORINA MEDIANTE TEST DE
AGLUTINACIÓN DIRECTA Y ELISA

Dentro del diagnóstico de Leishmaniasis visceral
estudios recientes demuestran nuevos avances en el desarrollo de
ensayos serológicos los cuales trabajan con muestras de
orina. En este tipo de leishmaniasis en particular las muestras
de suero presentan resultados falsos positivos o negativos y
reacciones cruzadas con otras enfermedades infecciosas
(Trypanosomiasis africana, leishmaniasis mucocutánea y
cutánea, malaria, tuberculosis, lepra y amebiasis).
(25,26)

El Test de Aglutinación Directa (DAT), en el cual
se evalúa la presencia de anticuerpos anti –
Leishmania es útil para analizar la respuesta del
paciente hacia una infección latente y también post
tratamiento, según el protocolo establecido la
sensibilidad y especificidad varían, desde 68,4 a 90,7% en
sensibilidad y de 94,1 a 96,4% de especificidad.(30) El
ensayo de ELISA presenta una sensibilidad de 93,3% y
especificidad 97,3%.(25) Ambas técnicas de
diagnóstico son de preferencia, ya que la colección
de muestras de orina es no son invasivas y son
sencillas.

INMUNOFLUORESCENCIA INDIRECTA (IFI)

El diagnóstico de leishmaniasis mediante
Inmunofluorescencia indirecta (IFI) con Antígenos de
Leishmania es uno de los más utilizados dentro de
los ensayos serológicos, los cuales se correlacionan con
la extensión de la infección y los títulos
de anticuerpos que no suelen ser altos. (27)

La sensibilidad para esta prueba de IFI contra
promastigotes de Leishmania sp. varía del 66,6%
al 82%.(28) En estudios anteriores muestran una
sensibilidad del 72,5 % que dieron reacción positiva en
IFI para Leishmania, aunque el 21% también mostraron
serología positiva para la enfermedad de
Chagas.

Se debe tomar en cuenta que puede haber reactividad
cruzada a títulos bajos en casos de enfermedad de Chagas,
lupus eritematoso sistémico, malaria, toxoplasmosis,
amebiasis, paracoccidiomicosis e incluso con tuberculosis
pulmonar.(27)

CULTIVO

La técnica de cultivo de parasitos de
Leishmania es complementario para el diagnóstico
directo de la enfermedad, si bien el cultivo permite el
aislamiento del parasito para su observacion directa al
microscopio invertido, debido a su alto costo (equipos,
materiales y reactivos). Esta técnica es empleada con
mayor frecuencia para fines de investigación como
tipificacion de parásitos, pruebas in vitro para la
obtencion de nuevos agentes leishmanicidas o como fuente de
antigeno para pruebas inmiunológicas. Para el diagnostico
directo alcanza una sensibilidad del 52% que se ve inncrementada
en pacientes con VIH hasta un 80-85%. (29)

El cultivo se aplica luego o en el momento de la
obtencion de la muestra de un paciente con
leishmaniasis, ya sea por biopsia o aspirado de la
lesión, la cual es sembrada en medios de cultivo
líquidos (Schneider, RPMI) o bifásicos (Novy,
Nicolle y McNeal o NNN), los cuales son suplementados con suero
fetal bovino, mantenidos a temperaturas adecuadas para su
crecimiento, y para evitar el crecimiento de microorganismos
contaminantes se debe adicionar antibióticos (penicilina y
estreptomicina).

REACCIÓN EN CADENA DE LA
POLIMERASA

Es una prueba molecular que tiene la finalidad de copiar
un fragmento en particular de DNA del parásito y producir
un gran número de copias de la misma, posterior a la
amplificación se realiza una corrida
electroforética en gel o capilar pudiendo identificar
varios uno o más géneros y especies del
microorganismo.

La sensibilidad de estas técnicas varía en
gran manera, pero principalmente debido a la región
genética que de decide amplificar y al número de
copias de esta en el genoma del microorganismo. Por lo tanto, se
debe trabajar con el marcador genético que posea la mayor
especificidad y sensibilidad posible. Varios estudios han
analizado estas variables en busca de mejores resultados,
Bensoussan y col.,(31) el año 2006, realizaron un
estudio utilizando tres tipos de marcadores para el
diagnóstico de leishmaniasis en pacientes con
diagnóstico de leishmaniasis cutánea. La
sensibilidad del PCR con marcadores del gen de la
glucoproteína 63 (gp63) fue del 53,8%; el PCR con
marcadores de genes del rRNA presentó un 91% de
sensibilidad, y el PCR con marcadores kinetoplastidae presentando
una sensibilidad del 98,7%. Actualmente se encuentran muchas
publicaciones relacionadas a la utilización del PCR en
tiempo real (RT-PCR), el cual, dependiendo de la secuencia blanco
a analizar puede ser menos o más sensible que el PCR
convencional.

Leishmaniasis y
el sistema inmune

La inmuno patogénesis de la leishmaniasis depende
de una compleja interacción entre el vector, el
parásito y el huésped. Esto ha sido demostrado en
células inmunes como neutrófilos,
eosinófilos, fibroblastos, macrófagos (Mcrf),
células dendríticas (CDs), células asesinas
naturales (NK), células T CD4+ y CD8+; citokinas IFN-?,
TNF-?, IL-1ß e IL-12, y moléculas de efectoras como
el sistema del complemento, óxido nítrico (NO)
producido por NO sintetasa e inducida (iNOS) son los componentes
principales de la respuesta inmune contra el
parasito.(32,33)

En general, el rol de la respuesta inmune adaptativa de
tipo humoral (Th2) y tipo celular (Th-1) ha sido demostrada a
través de experimentos in vitro e in
vivo principalmente en modelo animal empleando ratones
susceptibles BALB/c y ratones resistentes C57BL/6 infectados con
L. major. Los ratones BALB/c infectados con el
parásito desarrollan una respuesta inmune tipo Th2,
conduciendo a una progresión crónica y severa de la
enfermedad que acaba en la muerte del ratón.(34)
Las células Th2 producen interleukina-4 (IL-4), IL-5 e
IL-10 que favorecen activación/diferenciación de
las células B, estimulando en estas la secreción de
anticuerpos no opsonizantes. La IL-4 desregula la
expresión de la subunidad ß2 de los receptores de la
IL-12 en células Th1 consideradas como potencialmente
protectoras. Como consecuencia de esto, las células se
vuelven insensibles al estímulo de la IL-12 y como
consecuencia de ello la producción de IFN-? y NO queda
inhibida. Así, los parásitos de L. major
contenidos dentro del la vacuola fagócitica de
macrófago no son destruidos.(35) Los ratones
C57BL/6 y C3H infectados de manera natural predominantemente
muestran una respuesta inmune de tipo Th1, implicando la
producción de IFN-? e IL-12 por las células T CD4.
El IFN-? activa a los macrófagos e induce la
producción de TNF-a que también inducen la
actividad leishmanicida de los macrófagos mediada por
mecanismos dependiente de NO.(34)

La enfermedad comienza desde que el flebotomino
infectado se alimenta con sangre, la alimentación es
precedida por la salivación en la piel del hospedador. La
saliva del flebotomino contiene anticoagulantes y vasodilatadores
que facilitan la hemorragia. Cuando el vector se alimenta, junto
con la saliva puede inocular entre 5.000 a 100.000
promastigotes.(36) Los promastigotes metacíclicos
cumplen su ciclo extracelular en el lumen intestinal del vector y
sobreviven a las condiciones hidrolíticas del intestino
del mosquito gracias a la presencia de lipofosfoglicano
(LPG),(37) el LPG es el mayor glicoconjugado que se
expresa en toda la superficie del parásito incluido el
flagelo, los PG tienen la función de resistir la
destrucción del parásito cuando el mosquito digiere
los alimentos y el LPG hace que el parásito se ancle al
intestino para que no sea eliminado con los alimentos -"la
composición del LPG varía entre especies de
Leishmania"- Los promastigotes realizan su ciclo biológico
en el vector, llegando a las glándulas salivales. Se ha
demostrado que la saliva de Lutzomya longipalis induce
la producción de IL-10 por macrófagos y linfocitos
T (LT) lo cual favorecería el establecimiento de la
infección y sobrevida del parásito.(38)
También se ha demostrado en modelo murino que la saliva
del flebotomino inhibe la expresión de TNF y que por otro
lado incrementa la expresión de IL-6 por parte de los
macrófagos.(39)

Una vez que el promastigote es inoculado en el espacio
extracelular que expuesto a la acción lítica u
opsonizante del sistema del complemento, los promastigotes de
Leishmania son destruidos por la vía alterna de
activación del complemento la cual se inicia por la
unión de las proteínas fijadoras de manosa (PFM) a
los residuos de manosa presente en la superficie del promastigote
y culmina con la formación del complejo de ataque a la
membrana. Las leishmanias son susceptibles a ser destruidas por
el sistema del complemento en cualquiera de sus formas. Los
promastigotes se valen de la capacidad opsonizante de las PFM y
del componente C3b para unirse a sus receptores correspondientes
en la superficie del macrófago CR1 y CR2 para iniciar el
proceso de fagocitosis. Los amastigotes liberados después
de que los macrófagos que albergan al parasito estallan
serán destruidos también por la vía
clásica de activación del complemento que se debe a
la unión de anticuerpos IgG e IgM al parasito. Se tiene
reporte que los anticuerpos IgA e IgE contra Leishmania
promueven la destrucción del parasito por
activación de la vía alterna del complemento. Otro
tipo de molécula importante en la interacción con
las leishmanias son los Receptores Tipo Toll (del inglés
Toll-Like Receptors = TLRs), son proteínas transmembrana
que reconocen prácticamente todos los tipos de patrones
moleculares asociados a patógenos que causan
patologías en humanos, se conocen once tipos de TLRs (TLR1
a TLR11) y cada uno de ellos induce la producción de un
patrón de citokinas diferente. Los TLRs se expresan en la
membrana extracelular (TLR1, TLR2, TLR4, TLR5 y TLR6) e
intracelular (TLR3, TLR7, TLR8 y TLR9). Se expresan en
macrófagos, CDs, LT, NK y linfocitos B. Se ha demostrado
que el LPG interactúa con TLR2 y TLR4 los cuales promueven
la destrucción intracelular mediada por NO. También
la interacción de LPG con TLR9 en células
dendríticas y NK promueve la producción de IL-12
quien está relacionada a la respuesta inmune tipo
Th1.(40)

Si bien, entre los leucocitos los neutrófilos son
los que tienen la vida media más corta (6 a 12 horas), en
condiciones de inflamación pueden incrementar su vida
media a varios días. Son las primeras células que
llegan al sitio de la infección, se ha demostrado que en
los primeros 30 segundos los neutrófilos llegan al sitio
de la infección mediante diapédesis y a las dos
primeras horas los neutrófilos son la mayor línea
celular en el sitio de la infección. Este reclutamiento
específico se dá gracias a ciertas proteínas
presentes en la saliva del vector que estimulan la
producción de la quimioquina CXCL1, la cual es
crítica para el reclutamiento de
neutrófilos.(41) Si bien, los neutrófilos
fagocitan eficientemente al parásito no tinen la capacidad
para destruirlo intracelularmente como lo hacen los
macrófagos; a diferencia de los macrófagos los
parásitos no se pueden reproducir dentro de los
neutrófilos. Por lo tanto, los neutrófilos sirven
como medio de almacenaje del parasito al protegerlos del medio
extracelular tóxico. A las 48 horas los neutrófilos
infectados entran en apoptosis, formando cuerpos
apoptóticos que luego serán fagocitados por la
célula huésped definitiva "el macrófago".
Lamentablemente, la fagocitosis de los cuerpos apoptóticos
induce la producción de PGE2 y la citoquina
antiinflamatoria TGF-a por el macrófago, incidiendo para
que esta célula no pueda destruir al parasito vía
NO.(42)

Los fibroblastos son considerados como células
fagocíticas facultativas por su capacidad de internalizar
in vivo e in vitro una gran variedad de
partículas y microorganismos, se aclara que su capacidad
fagocítica es menor a las células del sistema
fagocítico mononuclear. A nivel de la piel, si bien no
permiten la replicación de las leishmanias, son un medio
de almacenaje temporal del patógeno, ellos
interactúan con el parasito vía PFM. Se sabe que
bajo esta misma vía los fibroblastos podrían
fagocitar cuerpos apoptóticos de neutrófilos que
contengan leishmanias. La destrucción intracelular de los
parásitos en los fibroblastos es dependiente del NO
producido por la estimulación del INF-g y TNF-a o
también, por el NO producido por los macrófagos
circundantes. Los fibroblastos son huéspedes importantes
del parásito en la etapa crónica de la
infección, siendo a nivel de los órganos linfoideos
huéspedes seguros para mantener la fase latente de la
enfermedad.(43)

Los macrófagos son un grupo de células que
se distribuyen de manera ubicua en varios tejidos y
.órganos, son los huéspedes definitivos del
parasito y tienen dos funciones principales, la
destrucción y la presentación antigénica del
parásito vía complejo mayor de histocompatibilidad
(CMH) a los LT para llegar a potenciar la respuesta inmune y
promover memoria inmunológica. Al ser este el hospedero
principal las Leishmania han desarrollado varios mecanismos para
evitar la vía fagocítica y de presentación
de antígenos en los macrófagos.

Después del ingreso del promastigote al
macrófago vía fagocitosis o endocitosis en
confinado dentro de una vacuola pasitófora. En este lugar,
el promastigote se diferencia a amastigote (forma aflagelada) con
capacidad de replicación variable según la especie
de Leishmania. Desde el fagosoma, la Leishmania obtiene
todas las purinas, vitaminas aminoácidos esenciales,
poliaminas hexosas, esfingolípidos, HEMO y otros
metabolitos esenciales que necesita para vivir y reproducirse por
división binaria.(44) En el fagolisosoma el amastigote es
inmune a la acción de los productos reactivos del oxigeno
debido a la presencia del LPG. También la presencia de
IL-10 del medio externo promueve la producción de arginasa
que inhibe la producción de NO y favorece la sobrevida del
amastigote. Otro mecanismo es inhibir la activación del
proceso NADPH oxidasa.(45) Las leishmanias inhiben la
capacidad del macrófago de producir IL-1 e inhiben la
capacidad de expresar Moléculas del CMH clase II y
moléculas coestimuladoras como CD80 Y
CD86.(46)

Las células dendríticas son leucocitos
derivados de médula ósea especializados en captar,
procesar y presentar antígenos a los LT. Se ha demostrado
in vitro que pueden formarse a partir de monocitos por
acción de las citoquinas IL-4 y el factor estimulante de
colonias granulocíticas-monocíticas (GM-CSF). Son
las células presentadoras de antígenos más
potentes y se cree que son indispensables para iniciar la
respuesta inmune primaria. En su forma virgen (inmadura = iCDs)
tienen baja capacidad de estimular a los LT. Pero, en el sitio de
la infección, por acción de citoquinas (TNF y IL-1)
alcanzan su estado de madurez (mCDs) con alta capacidad de
expresión de moléculas CMH, moléculas
co-estimuladoras y citoquinas que determinan una
presentación antigénica eficiente a los LT y
estimular su diferenciación en Th1 o Th2. Otro mecanismo
descrito es inhibir la capacidad de migración de las
células dendríticas hacia los órganos
linfoideos secundarios. La IL-10 inducida por el parásito
hace que los monocitos que llegan al sitio de la infección
se transformen preferentemente en macrófagos y no en
CDs.

Tratamiento

El tratamiento de esta parasitosis varía de
acuerdo al tipo de leishmaniasis, la severidad de la enfermedad,
el lugar donde se infecta el individuo y el estado nutricional e
inmunológico del paciente. Debido a que la respuesta ante
la terapia no es la misma y varia entre uno u otro individuo,
existen varios esquemas terapeuticos que incluyen a
fármacos de primera y segunda linea.

Fármacos de primera
línea

En el tratamiento de primera línea se incluyen
los fármacos basados en antimonio pentavalente (SbV) tales
como estibogluconato sódico (Pentostam ®) usado
principalmente en Europa y el antimoniato de N-metilglucamina
(Glucantime ®) en el nuevo mundo, considerándose
equivalentes en términos de eficacia clínica,
efectos secundarios, farmacocinética y mecanismos de
acción(47). Sin embargo el antimoniato de meglumina
(Glucantime®) ha sido el principal fármaco en el
tratamiento de las diferentes formas clínicas de la
Leishmaniasis por más de 50 años. El Glucantime
distribuye en ampollas de 5 ml, de carácter oleoso y su
administración se realiza con una aplicación diaria
de 20mg/Kg de peso/día durante un periodo de 20
días en casos de de leishmaniasis cutánea y de 28
días en el caso de leishmaniasis cutánea mucosa se
administra por vía intramuscular o intravenosa.

Mecanismo de acción

Algunos autores proponen que el mecanismo de
acción de estos fármacos está asociado al
bloqueo de la glicólisis, el metabolismo de ácidos
grasos y la formación de ATP, debiendo convertirse en
trivalentes para poder ejercer su acción. También,
se ha propuesto que los antimoniales bloquean la formación
de grupos sulfihidrilo de enzimas reguladoras de la actividad
metabólica del parásito en los
glicosomas.

Son más eficaces mientras más precoz sea
el tratamiento. A nivel cutáneo se tienen altos
índices de respuesta adecuada reflejada en la
curación de la enfermedad que oscila entre el 90 –
95 % de los casos(48), aunque existe un porcentaje menor
al 5% de ineficacia probada que se manifiestan como recidivas o
reactivaciones, si bien el tratamiento produce
cicatrización de la lesión, se observan efectos
colaterales de importancia incluyendo manifestaciones
clínicas y modificaciones de algunos parámetros de
laboratorio.

Farmacos de segunda línea

En los tratamientos de segunda línea se
encuentran el isotionato de pentamidina, la anfotericina B, la
paramomicina y la Miltefosina.

La Anfotericina B

La Anfotericina B es el fármaco de
elección en la leishmaniasis visceral en regiones en las
que se presenta alta resistencia al tratamiento con
estibogluconato sodico como en regiones de la india y de las
leishmaniasis recidivantes, reactivadas. Es el fármaco
recomendado en los csos de leishmaniasis mucosa.

Este agente antifúngico ha sido ampliamente
reconocido como fármaco leishmanicida. Es un
macrólido poliénico producido por el actinomiceto
Streptomices nodosus. Se recomienda administrarlo de
forma gradual con una dosis de 0,1mg/Kg de peso que se incrementa
hasta llegar a 1 mg/Kg de peso en días alternos con la que
se pretende alcanzar una concentración hemática de
0,5 a 2mg/L. la dosis máxima en un adulto no debe
sobrepasar los 3 gramos, para menores de 15 años debe ser
menor a 1,5 gramos.

Mecanismo de acción

Este fármaco altera la permeabilidad de la
membrana celular al unirse a grupos esteroles como el ergosterol
y forma poros en ella, aumentando la salida de potasio
intracelular, aminoácidos y purinas, además,
potencia la cascada de iones del oxígeno del
macrófago, con lo que aumenta el efecto leishmanicida.
Presenta menos afinidad por el colesterol, pero induce
nefrotoxicidad a través de vasoconstricción renal,
y posiblemente también por acción directa en las
células epiteliales renales(49). La anfotericina B
presenta una actividad selectiva contra Leishmania y
Tripanosoma cruzi. Sin embargo, su uso en regiones
endémicas tiene como limitaciones el costo del
tratamiento, las dificultades de administración y su
toxicidad.

Miltefosina

La miltefosina es un fosfolípido sintético
activo tópicamente y por vía oral,
químicamente similar a los fosfolípidos naturales.
Este fármaco tiene propiedades antineoplásicas,
inmunomoduladoras, antivirales y antiprotozoarias. La miltefosina
puede presentar más del 95% de casos de curación y
en pacientes con leishmaniasis visceral(50). Representa el
primer agente antileishmanicida eficaz de administración
oral que a diferencia de los antimoniales, presenta una actividad
antiparasitaria directa independiente del sistema
inmune(51). La dosis en adultos es de 100 a 150
mg/día durante 28 días, con un porcentaje de
curaciones del 98%, incluyendo pacientes previamente tratados con
fármacos antimoniales en los que este había sido
ineficaz o que habían recaído, en niños se
emplean dosis de 2.5 mg/kg durante 28 días con un
porcentaje de curaciones del 94%.

Mecanismo de acción

La molécula es capaz de atravesar las membranas
celulares y causar un rápido metabolismo de los
estereofosfolípidos del parasito, interfiere con las
vías de comunicación celular y la síntesis
de la membrana celular inhibiendo la síntesis de
receptores GPI (glucosil fosfatidil inositol) y alterando la
señal de transducción sobre la fosfolipasa C y la
proteinquinasa C leshmania-específicas causando
la muerte por apoptosis celular del parasito, además la
miltefosina es sinérgica con el factor estimulante de
colonias, activa a los macrófagos, estimula la
síntesis de metabolitos de oxígeno y óxido
nítrico las IL-2 y IL-3 y otros factores de crecimiento,
aumentando el crecimiento de las células progenitoras de
los LT.

Toxicidad de los
fármacos leishmanicida

Los fármacos son altamente tóxicos,
algunos pacientes no responden al tratamiento, presentan
recidivas o muestran resistencia, los efectos colaterales de los
antimoniales pentavalentes se reflejan en dolor en el sitio de la
inyección, diarrea, mialgias, dolores articulares, aumento
de las transaminasas y trastornos electrocardiográficos
que son reversibles pero pueden causar arritmias graves, paro
cardiaco, bradicardia y polineuritis, aconsejándose
realizar evaluaciones cardiovasculares y de funcionalismo
hepático y renal  antes y después del
tratamiento.

Con los fármacos de segunda línea se puede
presentar problemas gastrointestinales, hepatotoxicidad, cefalea,
anemia, trombocitopenia, neutropenia, leucopenia leve,
nefrotoxicidad reversible, fiebre, hipotensión,
encefalopatías y erupción
cutánea.

En el caso de la miltefosina los efectos colaterales
más frecuentemente descritos son los gastrointestinales:
nauseas, vómitos, anorexia y diarreas, elevación de
la aspartato amino transferasa, elevación de la creatinina
sérica.

Resistencia al
medicamento

La disminución de la eficacia en una
población previamente susceptible, en el caso de
Leishmaniasis se describieron dos tipos de quimio-resistencia una
natural como la que presenta Leishmania braziliensis al
ketoconazol, y la adquirida, que surge cuando los
parásitos son expuestos a dosis sub-óptimas de
fármacos que seleccionan los parásitos aptos para
vivir en esas condiciones de estrés, dado por la
disminución de los niveles intracelulares de la droga a
través de transportadores específicos. Si bien los
antimoniales son la primera elección del tratamiento, cada
vez son más frecuentes los reportes de falla
terapéutica, lo cual se traduce en la resistencia del
parásito al antimonio(47), En áreas como la
de Bihar en la India, se reporta que el 60% de los casos tratados
de Leishmaniasis visceral presentan resistencia al
glucantime(52) Figueras et. al., determinaron en un
estudio clínico que la anfotericina B liposomica mostraba
una eficacia clínica del 90% en el tratamiento de
leishmaniasis visceral. Estos simples ejemplos que son muestras
de muchos otros estudios documentados a nivel mundial nos
demuestran que tanto los medicamentos de primera como de segunda
generación muestran no ser efectivos al 100% para tratar
esta enfermedad, es así que la OMS promueve iniciativas
para encontrar tratamientos alternativos basados en
químicos sintéticos o en productos de origen
natural, en la bibliografía existen numerosas
publicaciones que muestras a productos derivados de plantas como
una opción al tratamiento. Aún queda mucho por
hacer e investigar en el campo de la leishmaniasis, ojala pronto
pudiésemos encontrar la vacuna o el medicamento ideal para
tratar o prevenir esta enfermedad.

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Autor:

Sosa Tordoya Luis F.

Choquehuanca Quispe José L.

Bonifaz Pérez Diego

Riveros Gonzáles Claudia L.

Laboratorio de Histocompatibilidad e
Inmunogenética – Instituto Servicios de Laboratorio de
Diagnóstico e Investigación en Salud – Facultad de
Ciencias Farmacéuticas y Bioquímicas –
Universidad Mayor de San Andrés.

La Paz – Bolivia