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Diagnóstico diferencial de los síndromes del sistema endocrinometabólico (página 4)




Partes: 1, 2, 3, 4, 5

a) Los defectos genéticos de las células ߮ Varias formas de diabetes son asociadas con los defectos monogénetico en la función de las células ߮ Estas formas de diabetes frecuentemente son caracterizadas por la presentación de hiperglicemia a una edad temprana (generalmente antes de la edad 25 años). Ellos eran llamados la diabetes de la madurez que se presenta en el joven, del inglés maturity-onset diabetes of the young (MODY) y se caracteriza por la secreción de insulina dañada con mínimo o ningún defecto en la acción de insulina. Ellos se heredan con un modelo autosomico dominante. Se han caracterizado 3 subtipos de MODY. Si bien no existen datos concluyentes respecto a sus prevalencias, estudios realizados en población francesa sugieren que la forma más común es el MODY tipo 2 (63%), caracterizado por presentar mutaciones en el gen de la glucocinasa. Defectos en este gen determinan un aumento del umbral glucémico para estimular la secreción insulínica y alteraciones hepáticas caracterizadas por un aumento de la glucemia posprandial y un aumento de la producción hepática de glucosa. El MODY tipo 2 presenta manifestaciones clínicas poco agresivas, no se asocia a obesidad, hipertensión o alteraciones lipídicas ni a un aumento de la frecuencia de complicaciones típicas de la DM. El MODY tipo 3 es el segundo en orden de frecuencia (21%), y se asocia a defectos en el factor nuclear hepático 1 alfa (HNF-1a) en el que se han identificado 30 mutaciones diferentes. Defectos en este gen se asocian a secreción defectuosa de insulina que resulta en una forma grave de DM de aparicion pospuberal, que requiere tratamiento insulínico y que se asocia a retinopatía y proteinuria. Este tipo de DM tampoco se asocia a obesidad, dislipidemia o hipertensión. La forma menos frecuente (10%), el MODY tipo 1, se asocia a mutaciones en el gen del factor nuclear hepático 4 alfa (HNF-4a), y se caracteriza por presentar una diabetes grave con frecuente desarrollo de complicaciones. Recientemente se ha identificado una mutación en el factor I del promotor de la insulina (IFP-1), asociada a una forma infrecuente y relativamente poco grave de diabetes de aparición en la infancia. En conjunto, todas estas formas tan sólo cubren un 85% de los individuos con fenotipo MODY, sugiriendo la existencia de otros defectos genéticos no conocidos hasta el momento.

LADA (Latent Autoimmune Diabetes in Adults) es la más común de las expresiones que describe a las personas con fenotipo de diabetes tipo 2, que muestran autoanticuerpos antiislotes, así como un fallo lento y progresivo de la función de las células ߬ quienes al diagnóstico no necesitan de insulina exógena para lograr un buen control metabólico. El diagnóstico de LADA, acorde con la Sociedad de Inmunología de la Diabetes, está basado en tres características: la edad igual o superior a 35 años, la presencia de al menos 1 de los 4 autoanticuerpos contra los antígenos pancreáticos de las células de los islotes (ICA, AGAD, AIA-2 y contra la insulina AAI) y la necesidad de requerimientos de insulina, al menos 6 meses después del diagnóstico. Más recientemente, se ha sugerido el epónimo de diabetes autoinmune en adultos (ADA) para sustituir el término de LADA, para pacientes diabéticos con anticuerpos contra los islotes sin necesidad de tratamiento con insulina hasta los primeros 6 meses del diagnóstico. La ADA es una forma de distinguir la diabetes autoinmune de lenta progresión, de la diabetes tipo 1 autoinmune clásica de rápido comienzo. Esta forma de diabetes de base autoinmune se caracteriza por mantener suficiente secreción insulínica para evitar la cetoacidosis durante períodos de tiempo prolongados. Por ello, a pesar de tener una patogenia de características similares a la DM tipo 1, se presenta clínicamente como DM tipo 2.

b) Los defectos genéticos en la acción de insulina. Hay causas raras de diabetes que es el resultado de las anormalidades genéticamente determinadas de acción de insulina. Las anormalidades metabólicas asociadas con las mutaciones del receptor de insulina pueden ir de hiperinsulinemia e hiperglicemia modesta a la diabetes severa. Algunos individuos con estas mutaciones pueden tener Acanthosis Nigricans. Las mujeres pueden estar virilizadas y tener los ovarios císticos y agrandados. En el pasado, este síndrome estaba que el término resistencia a la insulina tipo A. Los síndromes Leprechaunism y el de Rabson-Mendenhall son dos síndromes pediátricos que tienen las mutaciones en el gen de receptor de insulina con las alteraciones subsecuentes en la función de receptor de insulina y la resistencia de insulina extrema. El anterior tiene los rasgos faciales característicos y es normalmente fatal en la infancia, mientras el último es asociado con las anormalidades de dientes y uñas e hiperplasia de la glándula pineales. No pueden demostrarse alteraciones en la estructura y función del receptor de insulina en los pacientes con la diabetes insulino-resistente lipoatrofica. Por consiguiente, es supuesto que la lesión(s) debe residir en las sendas de transducción postreceptor.

c) Las enfermedades del páncreas exocrino. Incluyen pancreatitis, trauma, infección, pancreatectomia, y el carcinoma pancreático. Las pancreatopatias Fibrocalculosas pueden ser acompañadas por dolor abdominal que se irradia a la parte de atrás y las calcificaciones pancreáticas se identifican en el examen de Radiografía.

d) Endocrinopatias. Varias hormonas (por ejemplo, hormona del crecimiento, cortisol, glucagon, epinefrina) antagonizan la acción de la insulina. El exceso grande de estas hormonas (por ejemplo, Acromegalia, Síndrome de Cushings, glucagonoma, feocromocitoma, respectivamente) puede causar diabetes. Esto generalmente ocurre en los individuos con defectos anteriores en la secreción de insulina, y la hiperglicemia típicamente se resuelve cuando el exceso de la hormona está resuelto. Somatostatinoma y aldosteronoma inducen hipopotasemia pueden causar la diabetes, por lo menos en parte, inhibiendo la secreción de insulina. La hiperglicemia generalmente se resuelve después de la extirpación exitosa del tumor.

e) La diabetes inducida por droga o sustancias químicas. Toxinas como Vacor (un veneno de la rata) y la pentamidina intravenosos. Fármacos con acción hiperglicemiantes: Acetazolamida, Adrenalina, Ácido etacrínico, Ácido nalidixico, Ácido nicotínico, Antidepresivos triciclícos, Carbonato de litio, Diazoxido, Diuréticos tiazídicos, Estrógenos, Fenitoina, Fenotiacinas, Furosemida, Glucagón, Glucocorticoides, Heparina, Indometacina, Morfina, Nitrofurantoína, Reserpina. Tales reacciones a las droga son raras.

f) Infecciones. Virus como la rubéola congénita, además, coxsackievirus B, cytomegalovirus, adenovirus, y paperas.

g) Formas raras de diabetes mediadas por inmunidad. El síndrome de Graves es un desorden autoimmune del sistema nervioso central caracterizado por la contractura de los músculos axiales con los espasmos dolorosos. Se encuentran los anticuerpos de receptor de Anti-insulina de vez en cuando en los pacientes con lupus eritematoso sistémicos y otras enfermedades autoimmune. Como en otros estados de resistencia de insulina extrema, los pacientes con los anticuerpos de receptor de anti-insulina tienen a menudo la acanthosis nigricans. En el pasado, este síndrome estaba con el término de resistencia insulinica tipo B. El síndrome del hombre rígido se caracteriza por rigidez de los músculos axiales con espasmos dolorosos. En estos pacientes se comprueban concentraciones elevadas de anticuerpos anti-GAD, y aproximadamente un tercio de ellos desarrolla diabetes.

h) Otros síndromes genéticos a veces asociados con la diabetes. Síndrome de Down, el síndrome de Klinefelter, y el síndrome de Turner. El síndrome de Wolfram es un desorden recesivo autosomicol caracterizado por diabetes insulino-deficiente y la ausencia de célula ߠen la autopsia. Las manifestaciones adicionales incluyen diabetes insipida, hipogonadismo, atrofia óptica, y la sordera neural. .

5.- La tolerancia a la glucosa alterada (TGA) y alteración de la glucosa en ayuna (AGA). El Comité de Especialista reconoció un grupo intermedio de asuntos cuyos niveles de glucosa, aunque no encontrándose en el criterio para la diabetes, son no obstante demasiado alto para ser considerado normal. Este grupo se define por tener la glucosa plasmática de ayuna en niveles entre 6.1 mmol/l y menor de 7.0 mmol/l (AGA) o a las 2 h valores en la prueba de tolerancia de glucosa oral entre 7.0 mmol/l y 11.1 mmol/l (TGA). Estos pacientes con AGA y/o TGA están ahora llamado a tener " pre-diabetes " que indica el riesgo relativamente alto para el desarrollo de diabetes en estos pacientes. Muchos de esos individuos con TGA son euglicemicos en sus vidas diarias. Los individuos con AGA o TGA pueden tener normal o cerca los niveles de hemoglobina glicosilada. Los individuos con TGA manifiestan a menudo sólo la hiperglicemia cuando le dan la sobrecarga de glucosa oral usada en la PTG (Oral).

Diferencias entre las formas de diabetes más frecuentes:

Características

Tipo 1

Tipo 2

MODY

Edad

Infancia

Pubertad

Postpuberal

Inicio

Agudo, rápido

Variable, insidioso

Variable

Asociación

Autoimnunidad

Cetosis

Común

No

Rara

No

Rara

Obesidad

No

Muy común

No

Acantosis nigricans

No

Si

No

Frecuencia

90%

  • Tumores hormonales: Acromegalia, Sindrome de Cushing, glucagonoma, feocromocitoma.

  • Agentes farmacologicos: Corticosteroides, drogas simpaticomimeticas, niacina

  • Enfermedades hepáticas: Cirrosis, hemocromatosis.

  • Desordenes musculares: Distrofia miotonica

  • Desordenes tejido adiposo: Lipodistrofia, obesidad troncal

  • Desordenes receptor insulinico: Sindromes Acantosis nigricans, leprachaunismo

II.- Hiperglicemia por la redución de la secreción insulinica༯em>

  • Tumores hormonales: Somatostatinoma, feocromocitoma

  • Desordenes pancreaticos: Pancreatitis, hemosiderosis, hemocromatosis

  • Agentes farmacologicos: Diureticos tiazidicos, fenitoina, pentamidine

El síndrome raro de resistencia de insulina extrema asociado con Acantosis nigricans afecta a mujeres jóvenes con rasgos androgénicos así como mutaciones de receptor de insulina o a las personas más viejas, principalmente mujeres en quienes una immunoglobulina circulante se liga a los receptores de insulina y reduce su afinidad a la insulina.

Medicamentos como diuréticos, fenitoina, niacina, y corticosteroides en altas dosis pueden producir hiperglycemia que son vez reversible cuando se discontinuan las drogas o cuando se corrige la hipocalemia con diurético. La pancreatitis crónica o la pancreatectomia subtotal reducen el número de células de B funcionantes y puede producir una descompensación metabólica muy similar a la diabetes tipo 1 genético, sólo que una reducción concomitante de células pancreaticas pueden reducir secreción del glucagon para que se necesiten dosis relativamente más bajas de reemplazo de insulina. La diabetes insulino-dependiente es ocasionalmente asociada con la enfermedad de Addison y tiroiditis autoimmune (síndrome de Schmidt, o síndrome de insuficiencia poliglandular). Esto normalmente ocurre más en mujeres y representa un desorden autoimmune en que están circulando anticuerpos contra tejido adrenocortical y del tiroides, tiroglobulina, y las células parietales gástricas.

Glucosuria no diabética (glucosuria renal.) Es una condición asintomática donde aparece glucosa en la orina, pero la cantidad de glucosa en la sangre es normal, durante la prueba de tolerancia a la glucosa. Esto puede ser causado por varios desordenes genéticos trasmitidos de forma autosomica, uno asociado con disfunción del tubulo proximal renal (Sindrome de Fanconi's, insuficiencia renal crónica), o puede ser consecuencia del incremento de la glucosa presente en los tubulos por la elevación del rango de filtración glomerular durante el embarazo. Tanto como el 50% de las mujeres embarazadas normalmente pueden tener azúcar en la orina, especialmente durante el primer o cuarto mes. La azúcar es casi siempre glucosa, excepto durante la última semana del embarazo, cuando pueden presentar lactosa.

SINDROME HIPOGLICEMICO

Es el resultado de una falla de los mecanismos (hormonas contrarreguladoras y sistema nervioso autónomo) que intervienen normalmente en la homeostasis de la glucosa durante la alimentación y el ayuno.

Para establecer la existencia de hipoglicemia debemos basarnos en la tríada de Whiple:

  • 1. Manifestaciones neurogénicas y neuroglucopénicas.

  • 2. Concentraciones de glucosa en sangre < 2,2 mmol/L.

  • 3. Desaparición de los síntomas cuando los niveles de glicemia se normalizan tras el ingreso de glucosa al organismo.

Cuadro clínico: Las manifestaciones de la hipoglicemia son episódicas y no específicas, pueden variar entre uno y otro individuo y en el mismo individuo de un tiempo a otro; son en general de 2 tipos:

  • Neurogénicas: incluye los síntomas asociados con una alteración del sistema nervioso autónomo y la liberación de adrenalina, que generalmente se acompaña de una reducción rápida de la glicemia: sudoración, temblor, ansiedad, nerviosismo, hambre, diaforesis, palidez, palpitaciones, debilidad y taquicardia.

  • Neuroglucopénicos: expresan el déficit de glucosa hística y poshística cerebral: confusión, falta de concentración, dolor de cabeza, trastornos visuales, letargia, irritabilidad, estupor, somnolencia, pérdida de conciencia que puede llegar al coma.

CLASIFICACIÓN FISIOPATOLÓGICA:

  • 1. Hipoglicemia en el período posprandial.

  • 2. Hipoglicemia en ayunas o Hipoglicemia espontánea.

  • La insuficiencia absoluta.

  • La insuficiencia relativa.

  • 3. Hipoglicemia inducida en ayunas.

Hipoglicemia en el período posprandial

Se presenta durante la digestión de los alimentos; es una hipoglicemia por reacción "utilización excesiva".

1. Exceso relativo de insulina:

a) Hiperinsulinismo alimentario.

b) Hipoglicemia por reacción, en el caso de diabetes sacarina leve de comienzo durante la vida adulta.

c) Hipersensibilidad a la leucina, en lactantes y niños.

2. Acumulación de metabolitos que inhiben la reaparición de la producción hepática de glucosa:

a) Deficiencia de aldolasa de la fructosa-1-fosfato (intolerancia hereditaria a la fructosa).

b) Deficiencia de uridintransferasa de la galactosa-l-fosfato (galactosemia).

c) Intolerancia hereditaria a la fructosa y la galactosa.

3. Procesos desconocidos: a) Hipoglicemia funcional.

Hipoglicemia en ayunas durante el metabolismo de las sustancias energéticas endógenas

También es denominada hipoglicemia espontánea ("producción defectuosa").

La insuficiencia absoluta de la producción (que se debe a limitaciones intrínsecas de la capacidad hepática para producir glucosa) se observa en:

1. Enfermedad hepatoparenquimatosa difusa.

2. Defectos hepáticos enzimáticos:

a) Vía metabólica común final:

-? Deficiencia de glucosa-6-fosfatasa (enfermedad por almacenamiento de glucógeno del tipo I).

b) Recambio de glucógeno:

-? Deficiencia de amilo-l,6-glucosidasa (enfermedad por almacenamiento de glucógeno del tipo III).

-? Defectos del sistema enzimático de la fosforilasa (enfermedad por almacenamiento de glucógeno de los tipos VI y VIII).

-? Deficiencia de sintetasa de glucógeno (aglucogenosis).

c) Gluconeogénesis de glucosa-6-fosfato a partir de elementos químicos menores:

-? Deficiencia de la carboxilasa del piruvato.

-? Deficiencia de fructosa-1,6-difosfatasa.

La insuficiencia relativa de la producción que se debe a la producción insuficiente de glucosa por los hepatocitos (intrínsecamente normales) se observa en:

1. Exceso de insulina:

a) Tumores funcionales de las células de los islotes pancreáticos.

b) Hiperplasia de las células de los islotes pancreáticos.

c) Adenomatosis endocrina múltiple I (Síndrome MEN I).

d) Hipoglicemia neonatal en los hijos de madres diabéticas.

e) Hipoglicemia neonatal en los casos de eritroblastosis fetal.

2. Deficiencia de hormonas contrainsulínicas:

a) Panhipopituitarismo.

b) Hipoadrenocorticismo primario.

c) Deficiencia aislada de la hormona del crecimiento.

d) Deficiencia aislada de ACTH.

e) Hipotiroidismo.

3. Limitaciones de la disponibilidad de los sustratos para realizar la gluconeogénesis:

a) Hipoglicemia cetósica de la infancia.

b) Hipoglicemia en ayunas de las fases terminales del embarazo.

4. Captación excesiva de glucosa que no guarda relación con la insulina:

a) Ejercicio muy intenso.

b) Glucosuria renal.

5. Procesos desconocidos:

a) Tumores no pancreáticos, masivos, que se asocian a hipoglicemia.

b) Hipoglicemia idiopática de lactantes y niños.

Hipoglicemia inducida en ayunas

Se debe a la interrupción farmacológica de la gluconeogénesis, oxidación de ácidos grasos o ambas, ya que se ha introducido un agente exógeno que puede bloquear los ajustes endógenos que mantienen la normoglicemia cuando no se ingiere alimento.

La hipoglicemia resultante puede persistir todo el tiempo que dure la eficacia biológica del agente exógeno y producir una gran confusión diagnóstica en los médicos que no estén conscientes de esta posibilidad. Estos agentes pueden ser:

1. Exceso inducido de insulina:

a) Administración de insulina.

b) Administración de fármacos hipoglicemiantes orales.

2. Inhibición directa, sin relación con la insulina:

a) Hipoglicemia alcohólica.

b) Ingestión del fruto del ackee no maduro ("enfermedad jamaicana del vómito").

3. Procesos desconocidos: a) Salicilatos.

DIAGNOSTICO ETIOLÓGICO:

A. Hipoglicemia post-prandial (reactiva): Hiperinsulinismo alimentario, Intolerancia hereditaria a la fructosa, Galactosemia, Idiopática, Hipoglicemia verdadera, Seudohipoglicemia.

B. Hipoglicemia de ayuno.

I. Trastonos debidos fundamentalmente a la producción insuficiente de glucosa.

  • Deficiencia de hormonas: Hipopituitarismo, Insuficiencia suprarrenal, Déficit de catecolaminas y de glucagón.

  • Defectos enzimáticos: Glucosa- 6- fosfatasa, Fosforilasa hepática, Piruvato carboxilasa, Fosfoenolpiruvato carboxicinasa, Fructosa 1,6 bifosfatasa y Glucógeno sintetasa.

  • Déficit de sustrato: Desnutrición grave, Emaciación muscular, Fase final del embarazo, Enfermedades hepáticas (Congestión hepática, Hepatitis grave y Cirrosis).

  • Fármacos: Ácido acetilsalicilico, Anfetaminas, Clofibrato, Ciproheptadina, Etanol, Fenfluramina, Guanetidina, Haloperidol, Inhibidores de la monoaminooxidasa (IMAO), Marihuana, oxitetraciclina, Propranolol.

II. Trastornos debidos fundamentalmente al exceso de utilización de la glucosa.

Hiperinsulinismo: Insulinomas, Sulfonilureas, Enfermedades inmunitarias con anticuerpos contra la insulina o receptor de insulina y la Sepsis.

Niveles adecuados de insulina: Tumores extrapancreáticos (fibromas, sarcomas), Déficit sistémico de carnitina, Déficit de enzimas de oxidación grasa y Caquexia con agotamiento de la grasa.

DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL

La realización de una adecuada anamnesis y un minucioso examen físico, así como la demostración del estado hipoglicémico son imprescindibles para el diagnóstico. Será necesario insistir en la edad de inicio de la hipoglicemia, su relación con el ayuno o la ingestión de alimentos y antecedentes familiares de hipoglicemia o muerte súbita en etapa del recién nacido.

La hipoglicemia neonatal transitoria debe sospecharse en la primera semana de vida en niños bajo peso para su edad gestacional, prematuros e hijos de madre diabética.

Los pacientes con hiperinsulinemia tienen aspecto pletórico, en ellos la concentración elevada de insulina (10-15 mU/mL) durante el episodio de hipoglicemia confirman el diagnóstico.

La presencia de hepatomegalia sugiere la existencia de un déficit enzimático.

Las enfermedades endocrinas que se acompañan de hipoglicemia, se sospechan por la presencia de síntomas y signos clínicos de cada déficit hormonal, así como el micropene y retraso del crecimiento en lactantes hace sospechar hipopituitarismo, la hiperpigmentación de la piel y mucosas son elementos para el diagnóstico de enfermedad de Addison. Manifestaciones de deshidratación y shock e inversión del índice sodio potasio obligan a considerar insuficiencia suprarrenal aguda.

La presencia de cetonemia y cetonuria descarta hiperinsulinismo, defecto de la oxidación de los ácidos grasos, galactosemia e intolerancia a la fructosa y su presencia en un niño mayor de 18 meses confirma tras un ayuno de 12 a 18 horas la hipoglicemia cetósica.

Diferencias entre insulinoma e hipoglicemia facticia

Estudio

Insulinoma

Insulina exógena

Sulfonilurea

Glicemia

Baja

Baja

Baja

Insulina plasmática

Alta

Alta

Alta

Péptido C

Aumentado

Normal o baja

Aumentado

Proinsulina

Aumentado

Normal o baja

Aumentado

Anticuerpos contra insulina

Ausente

Puden estar

Presente

Ausente

Concentración de sulfoniureas

Ausente

Ausente

Presente

CLASIFICACIÓN:

S. Suprarrenales:

I. Síndromes corticales.

A. Hiperfunción corticosuprarrenal.

1. Hipercorticismos metabólicos:

a) Hipercorticismo metabólico puro: síndrome de Cushing.

b) Hipercorticismos metabólicos acompañados de hipersecreción de mineralocorticoides o de andrógenos.

2. Hipercorticismos androgénicos:

a) Hipercorticismo androgénico puro: síndrome adrenogenital o de Cooke-Apert-Gallais.

b) Hipercorticismos androgénicos acompañados de hipercorticismo metabólico, estrogénico o mineral.

3. Hipercorticismo estrogénico: síndrome por exceso de estrógenos (feminización).

4. Hipermineralocorticismos:

a) Hiperaldosteronismo primario: síndrome de Conn.

b) Hiperaldosteronismo secundario.

B. Hipofunción corticosuprarrenal.

1. Insuficiencia corticosuprarrenal aguda: síndrome de Waterhouse-Friderischsen.

2. Insuficiencia corticosuprarrenal crónica: enfermedad de Addison.

II. Síndrome medular.

A. Hiperfunción medular (feocromocitoma).

III. Síndrome tumoral.

De los síndromes suprarrenales de esta clasificación, solo describiremos algunos.

SÍNDROME DE CUSHING (HIPERCORTICISMO METABÓLICO PURO)

Se caracteriza por un hiperfuncionamiento cortical con aumento de glucocorticoides, que son los que dominan el cuadro clínico; sin embargo, con frecuencia se asocia con un aumento de mineralo-corticoides y a veces, con síntomas determinados por hipersecreción androgénica.

Cuadro clínico: Es 8 veces más frecuente en mujeres, obesidad central, algunas estrías purpúricas, hipertensión arterial, hiperglicemia, y trastornos menstruales, pudieran ser los síntomas iniciales. Es habitual la distribución central de la grasa, que abarca el tronco, el abdomen, la cara y el cuello. La cara de estos pacientes es redondeada ("cara de luna llena"), con las mejillas pronunciadas y rubicundas. El cuello es más ancho y corto por acumulación de grasa en las regiones supraclaviculares y dorsocervicales ("cuello de búfalo"). Hipertensión arterial. Debilidad muscular. Osteoporosis generalizada. La piel es fina y enrojecida. Las vergetures y estrías purpúricas del abdomen, muslos, caderas, mamas y la parte alta de los brazos, forman surcos profundos en la piel que se palpan con los dedos. Equimosis y hematomas. Las heridas curan con dificultad y es característica su evolución tórpida, con lenta cicatrización. Síntomas de diabetes: poliuria, polidipsia, etcétera.El cese del crecimiento lineal es característico en los niños. Las mujeres suelen tener irregularidades menstruales. En los tumores suprarrenales, el aumento de la producción de andrógenos, además de cortisol, puede conducir a hipertricosis, calvicie temporal y otros signos de virilismo en las mujeres.

DIAGNOSTICO ETIOLÓGICO:

1.- Dependientes de la ACTH:

a) Tumor hipofisiario secretor de ACTH (Enfermedad de Cushing)

b) Neo no hipofisiaria secretora de ACTH (Síndrome de ACTH ectópica): Carcinoma pulmonar de células pequeñas, Tumores endocrinos: tímicos, islotes y tiroideos, Feocromocitomas, Tumores ováricos.

2.- Independientes de ACTH: Adenoma suprarrenal, Carcinoma suprarrenal, Enfermedad suprarrenal micronodular, Administración exógena de glucocorticoides (Yatrógenicas).

La hiperfunción de la corteza suprarrenal puede ser dependiente de la ACTH o ser independiente de la regulación de la ACTH, por ejemplo, producción de cortisol por un adenoma o un carcinoma corticosuprarrenal. La administración terapéutica de cantidades suprafisiológicas de cortisol exógeno o de los análogos sintéticos afines suprime la función corticosuprarrenal e imita la hiperfunción independiente de la ACTH. La hiperfunción de la corteza suprarrenal dependiente de la ACTH puede deberse a: 1) hipersecreción de ACTH por la hipófisis; 2) secreción de ACTH por un tumor no hipofisario, como un carcinoma microcelular del pulmón (síndrome de la ACTH ectópica), o 3) administración de ACTH exógena. Mientras que el término síndrome de Cushing se ha aplicado al cuadro clínico resultante del exceso de cortisol, con independencia de su causa, la hiperfunción de la corteza suprarrenal causada por un exceso de ACTH hipofisaria se ha denominado frecuentemente enfermedad de Cushing, con el significado de una anomalía fisiológica concreta. Los pacientes con enfermedad de Cushing pueden tener un adenoma basófilo o un adenoma cromófobo de la hipófisis.

DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL

Si la prueba de la dexametasona sugiere como causa un tumor suprarrenal o el síndrome de la ACTH ectópica, entonces puede tomarse una decisión mediante el nivel de ACTH plasmático. Éste estará notablemente elevado en el síndrome de la ACTH ectópica (habitualmente >200 pg/ml), pero será demasiado bajo como para poder medirlo en un síndrome de Cushing debido a un tumor suprarrenal, excepto en los raros casos en que un tumor suprarrenal produce ACTH. Los pacientes con enfermedad de Cushing suelen tener niveles plasmáticos de ACTH moderadamente elevados (75 a 200 pg/ml). Los resultados de las pruebas de laboratorio que inclinan hacia la producción ectópica de ACTH como causa del síndrome de Cushing son: alcalosis hipopotasémica con un K sérico 30 mEq/l, cortisol >200 mg/dl (>5.520 nmol/l) a las 9 de la mañana y excreción de cortisol libre urinario >450 mg/24 h (>1.242 nmol/24 h).

La prueba de la hormona liberadora de corticotropina (CRH) diferencia generalmente entre la hiperfunción corticosuprarrenal asociada con la secreción de la ACTH ectópica y los tumores suprarrenales hipersecretores, en los que no se produce ninguna respuesta, y la forma hipofisaria de la enfermedad de Cushing, en la cual la respuesta es normal o está aumentada. Sin embargo, esta prueba es desorientadora en ocasiones, dada la gran superposición de las respuestas normales y anormales. Es muy valiosa si se combina con un resultado positivo de la prueba de supresión con dexametasona.

Una vez establecida la hiperfunción suprarrenal, la evaluación del paciente con enfermedad de Cushing debe incluir también una TC y, preferentemente, una RMN para diagnosticar un tumor hipofisario. Si la presencia o la localización de un tumor hipofisario es dudosa, resulta útil explorar simultáneamente el nivel de la ACTH en plasma procedente de los dos senos petrosos inferiores antes y después de administrar 1 mg/kg de peso corporal de CRH. Normalmente se obtiene la misma respuesta en ambos lados; el seno que drena un adenoma tiene un nivel de ACTH más alto antes de la estimulación que en el lado libre de tumor y una respuesta superior a la CRH. En los pacientes con ACTH ectópica ambos lados están iguales y no responden a la CRH. Además, es preciso buscar cuidadosamente los signos de una neoplasia productora de ACTH no hipofisaria. La gammagrafía suprarrenal, tras ingerir el paciente colesterol marcado con yodo radiactivo, puede diferenciar una hiperplasia de un carcinoma o un adenoma; sin embargo, la TC de la región suprarrenal (la RMN no es mejor que la TC en este caso) es el procedimiento de elección si las pruebas bioquímicas sugieren la presencia de un tumor suprarrenal.

Los procedimientos y los criterios diagnósticos son los mismos en niños y en adultos, a excepción de la preferencia por la RMN en las mujeres embarazadas para evitar la exposición del feto a la radiación.

Hiperfunción corticosuprarrenal en hepatopatías: En algunos pacientes con hepatopatía crónica, en especial la asociada con el alcoholismo, puede presentarse un cuadro clínico similar al síndrome de Cushing. Las pruebas de laboratorio muestran un alto nivel de cortisol plasmático, con una variación diurna reducida. Las tasas de secreción de cortisol son normales. El aumento de los niveles de cortisol plasmático son en parte consecuencia de una disminución de la capacidad del hígado para oxidar el cortisol a su metabolito activo, la cortisona, pero la persistencia de los niveles elevados de cortisol en plasma también implica una disminución de sensibilidad del mecanismo de retroalimentación del eje hipotálamo-hipófisis-suprarrenales, el cual debería reducir la secreción de ACTH, pero no lo hace. Una mejoría de la función hepática puede corregir la anomalía. Pueden ser de utilidad los bloqueantes de la actividad de los corticosteroides, como por ejemplo el ketoconazol.

De la obesidad asociada a diabetes mellitus, y además con hirsutismo y amenorrea. El tipo de distribución de la grasa, la ausencia de virilización y los test dinámicos hormonales permiten establecer la diferencia. Del síndrome adrenogenital, pues el tratamiento de ambos es diferente. Las 2 enfermedades pueden coexistir. En casos raros, el síndrome de Cushing puede manifestarse solamente por diabetes, hipertensión o psicosis. Por esto el diagnóstico de estas alteraciones debe comprender el descartar el síndrome de Cushing.

Los pacientes alcohólicos pueden tener hipercorticismo y muchas manifestaciones clínicas del síndrome de Cushing.

Los pacientes deprimidos también tienen hipercorticismo que puede ser casi imposible de distinguir bioquímicamente del síndrome de Cushing pero sin señales clínicas del síndrome de Cushing.

Algunos adolescentes desarrollan estrias violaceas en abdomen, y pechos; éstos son conocidos como " estrias de distención " y no son indicativos del síndrome de Cushing.

El síndrome de Cushing puede ser mal diagnosticado como anorexia nerviosa (y viceversa) debiendo al desgaste muscular y niveles del cortisol libres extremadamente alta orina encontrados en pacientes con anorexia.

Los pacientes con obesidad severa frecuentemente tienen una prueba de supresión de dexametasone anormal, pero el cortisol libre es normal en la orina, como es variación normal diurna de cortisol de suero. Los pacientes con resistencia del cortisol familiar tienen hiperandrogenismo, hipertensión, y hipercortisolismo sin ser el síndrome de Cushing.

En pacientes con lipodistrofia parcial familiar, obesidad central y una facies de luna desarrollan, junto con las extremidades delgadas debido a la atrofia de grasa hipodérmica. Sin embargo, en estos pacientes los músculos son fuertes y pueden ser hipertrofico, distinguiendo esta condición del síndrome de Cushing.

Pacientes que frecuentemente reciben terapia antiretroviral para infección HIV-1 desarrollan lipodistrofia parcial con extremidades delgadas y la obesidad central con una almohadilla de grasa dorsocervical ("joroba del búfalo") eso puede imitar el síndrome de Cushing.

Diagnóstico diferencial síndrome de Cushing Dependiente de ACTH a

༯b>

Tumor pituitario

Secretor de ACTH

Secreción ectopica de ACTH

Etiologia

Adenoma pituitario corticotropico

Adenoma Plurihormonal

Bronquial, carcinoide abdominal

Carcinoma pulmonar de células pequeñas

Timoma

Generos

F > M

M > F

Formas Clinicas

Aparición lenta

Aparición Rapida

Pigmentación

Severa miopatia

Potasio serico < 3.3 姯L

༯font>

࠱ mg toda la noche

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ࠂaja dosis (0.5 mg c/6h)

Cortisol >5 姯dL

Cortisol >5 姯dL

ࠁltas dosis (2 mg c/6h)

Cortisol 5 姯dL

ࠕFC > 80% suprimido

Microadenomas: 90%

Macroadenomas: 50%

10%

Seno petroso Inferior simple (IPSS)

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ࠂasal

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ࠠɐSS periferica

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ࠠɐSS: periferica

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ACTH - Hormona adrenocorticotropica; F - femenino; M - masculino; CRH – Hormona liberadora de corticotropina.

a Las causas del síndrome de Cushing independiente de ACTH son diagnosticadas por la supresión de los niveles de ACTH y una masa suprarrenal con hipercortisolismo. El síndrome de Cushing Iatrogenico es excluido por historia anterior.

SÍNDROME ADRENOGENITAL O DE COOKE-APERT-GALLAIS (HIPERCORTICISMO ANDROGÉNICO PURO)

Conjunto de cuadros clínicos caracterizados por modificaciones más o menos acentuadas en la esfera sexual del paciente: anatómicas (genitales y extragenitales), funcionales y psíquicas, debidas a una hiperfunción de andrógeno por la corteza suprarrenal.

Cuadro clínico:

A menos que el niño o la niña mueran o sean tratados, el paciente crece rápidamente y presenta fuerte desarrollo muscular. Entre 2 y 10 años de edad aparece pelo pubiano y axilar, seguido de hirsutismo facial y tono grave de la voz. La edad ósea y la talla se adelantan en relación con la edad real. El cierre prematuro de las epífisis predestina al paciente a una menor talla en la vida adulta. Excepto por los síntomas de pubertad precoz, el varón puede parecer normal. La hembra no tratada muestra una virilización progresiva: carece de caracteres sexuales femeninos, no tiene desarrollo mamario, uterino, ni ciclos menstruales en la pubertad.

Formas tardías o pospuberales. Se caracterizan en el sexo femenino por la aparición en una mujer, hasta entonces normal, de un síndrome de virilización:

  • Hirsutismo: desarrollo de pelos sexuales masculinos (bigote, barba, región del pretrago, pilosidad de la línea blanca).

  • Modificaciones morfológicas: desarrollo de la musculatura, espesamiento de la piel, acné.

  • Modificaciones del comportamiento: hiperactividad, voz ronca.

  • Virilización de los caracteres sexuales: atrofia de los senos, hipertrofia del clítoris, amenorrea.

En el sexo masculino, las formas tardías son raras y de difícil percepción, ya que consisten en la acentuación de las características del propio sexo. Contrasta el exagerado desarrollo sexual, genital y extragenital, con la atrofia testicular.

DIAGNOSTICO ETIOLÓGICO:

En los niños pequeños y en los lactantes la causa de los síndromes adrenogenitales es la hiperplasia suprarrenal congénita. (HSC)

También puede ser producido por adenomas y carcinomas suprarrenales. (Son tumores malignos, voluminosos y generalmente se manifiestan cuando hacen metástasis).

Alrededor de un 50 % de estos tumores con síndrome adrenogenital ocurre antes de los 12 años de edad.

DIAGNOSTICO

Son varios los trastornos autosómicos recesivos que pueden provocar una hiperplasia suprarrenal congénita (HSC). Un lactante afectado puede tener unos genitales externo ambiguos, lo que apenas proporciona indicios para el diagnóstico inicial, ya que resulta imposible distinguir en una exploración física a los niños poco virilizados de la niñas excesivamente virilizadas. Es típico que el examen de los genitales externos revele una estructura de tipo fálico, que parece más larga y ancha que un clítoris, pero más pequeña que un pene, una sola apertura en la base de este falo, que es el seno urogenital, y distintos grados de fusión incompleta de los pliegues labio-escrotales. Un nivel de 17-hidroxiprogesterona >8 ng/ml es prácticamente diagnóstico de HSC por deficiencia de 21-hidroxilasa. Para distinguir entre las distintas causas de HSC, es necesario efectuar una prueba de estimulación con ACTH. Se miden los niveles de precursores de las hormonas suprarrenales antes y a los 30 min después de administrar 250 mg de ACTH por vía i.v. La elevación y las proporciones de los distintos precursores permiten establecer el diagnóstico de cada uno de los defectos enzimáticos.

En algunos de los defectos enzimáticos menos graves (p. ej., la deficiencia de 21- o de 11-b-hidroxilasa de comienzo tardío) la virilización puede no manifestarse hasta etapas avanzadas de la niñez, la adolescencia o incluso la edad adulta. Los síntomas pueden consistir en aumento de tamaño del clítoris o del pene, hirsutismo, seborrea, agravamiento de la voz, aceleración del crecimiento lineal con cierre precoz de las epífisis (placas de crecimiento de los huesos largos) con la consiguiente talla baja, aumento de la musculación, calvicie temporal, amenorrea y oligomenorrea en la edad adulta.

Deficiencia de 21-hidroxilasa. Esta deficiencia es la causa del 90% de los casos de HSC. Su incidencia oscila entre 1/10.000 a 1/15.000 nacidos vivos. Existe aumento de la producción de progesterona, 17-OH-progesterona, deshidroepiandrosterona (DHEA) que es un andrógeno débil que masculiniza a las lactantes afectadas y de androstendiona, con cortisol y aldosterona plasmáticos bajos o ausentes. Los niveles de los metabolitos urinarios de estos precursores (17-cetosteroides y prenanetriol) están elevados. La menor producción de aldosterona se traduce en pérdida de sal con hiponatremia e hipercaliemia, lo que hace que aumente la actividad de la renina plasmática. En las deficiencias parciales, la aldosterona puede ser normal y los pacientes son normonatrémicos y normocaliémicos. La asociación con determinados fenotipos HLA es superior a la debida al azar. Puede hacerse un diagnóstico prenatal y existe un tratamiento para el cuadro. También puede determinarse el estado de portador (heterocigoto), tanto en niños como en adultos.

Deficiencia de 11b-hidroxilasa. Esta deficiencia es la causa del 3 al 5% de todos los casos de HSC. El perfil característicos de los esteroides consiste en elevación del 11-desoxicortisol (y de los 17-hidroxicorticosteroides urinarios) y de la desoxicorticosterona. Debido a la actividad mineralcorticoides de esta última, los pacientes retienen sal y desarrollan hipertensión con alcalosis hipocaliémica. La actividad de renina plasmática es baja. También se produce virilización.

Deficiencia de 3b-hidroxiesteroide deshidrogenasa. Este cuadro muy raro da lugar a una acumulación de DHEA, que se convierte en testosterona en los tejidos extraglandulares periféricos.

Deficiencia de colesterol-desmolasa y deficiencia de 17a-hidroxilasa. Estos cuadros producen virilización de las lactantes y falta de virilización de los lactantes afectados.

Deficiencia de cortisona 18-metiloxidasa tipo II. La presentación es típica de la deficiencia de aldosterona: hipercaliemia crónica con una baja concentración de la aldosterona plasmática. No existen anomalías de la diferenciación sexual.

DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL

Tipos de bloqueo enzimatico en la hiperplasia suprarrenal congénita

Enzima ausente

Deficiencia

Exceso

Fenotipo

Colesterol desmolasa

Todas las hormonas esteroideas

Hiperplasia suprarrenal lipoide

Insuficiencia suprarrenal

3b-hidroxiesteroide deshidrogenasa

Mineralocorticoides

Glucocorticoides

Pregnenolona, 17- OH-pregnenolona, DHEA

Virilización insuficiente en el varón, hipocaliemia, hipertensión

17a-hidroxilasa

Esteroides sexuales

Glucocorticoides

DOC, corticosterona

Virilización insuficiente en el varón, hipocaliemia, hipertensión

21-hidroxilasa

Mineralocorticoides

Glucocorticoides

Progesterona, 17- OH-progesterona, andrógenos

Virilización femenina, insuficiencia suprarrenal, pérdida de sal.

11b-hidroxilasa

Glucocorticoides

DOC, andrógenos

Virilización femenina, hipertensión

Cortisona 18-metiloxidasa tipo II

Aldosterona

18-OH-corticosterona

Pérdida de sal.

Notas: OH – hidroxi, DHEA – deshidroepiandrosterona, DOC – desoxicorticosterona.

SÍNDROME POR EXCESO DE ESTRÓGENOS

(HIPERCORTICISMO ESTROGÉNICO: FEMINIZACIÓN)

El síndrome de feminización en el hombre adulto es muy poco frecuente; se debe a un aumento en la producción de estrógenos por la corteza suprarrenal y es casi siempre de origen tumoral.

Cuadro clínico: Se caracteriza por: Ginecomastia, el signo más prominente. Atrofia testicular. Impotencia. Caída del pelo sexual, genital y extragenital. Otros signos de hiperactividad adrenal, como hipertensión arterial.

HIPERALDOSTERONISMO PRIMARIO/ HIPERMINERALOCORTICISMO:

SÍNDROME DE CONN

El hiperaldosteronismo primario es la constelación de anomalías clínicas y químicas que resultan de una hipersecreción autónoma de aldosterona. Las palabras primario y autónoma se utilizan para separar este proceso del hiperaldosteronismo secundario, o sea, la hipersecreción de aldosterona en respuesta a un estímulo conocido, como la angiotensina.

Cuadro clínico: La hipertensión arterial es el elemento principal de este síndrome; es sistodiastólica, en general moderada, bastante estable y de aspecto benigno. Es una hipertensión dependiente del sodio y del volumen, que en su evolución adquiere las características de la hipertensión esencial con aumento de la resistencia vascular periférica. Se manifiesta por cefaleas; la repercusión vascular es discreta durante mucho tiempo. Ausencia de edema. Especialmente en mujeres jovenes. En algunas enfermas puede existir el antecedente de hipertensión gestacional.

La hipopotasemia está presente en el 80-90% de los casos y se produce por pérdida renal de potasio, que es tanto mayor cuanto más elevada es la ingesta de sodio. Las manifestaciones clínicas de la hipopotasemia dependen de su intensidad y de la alcalosis metabólica, las cuales estarán sobre todo en relación con las pérdidas renales de potasio e hidrogeniones y con la ingesta de sal. Suele haber cefalalgias, poliuria y polidipsia nocturnas por tubulopatía hipopotasémica, debilidad muscular, parálisis intermitente, arritmias, taquicardia ventricular, alteraciones electrocardiográficas con hipertrofia ventricular izquierda y cambios debidos a la hipopotasemia. La intolerancia a la glucosa con insulinopenia aparece en más del 50% de los casos, pero el desarrollo de una diabetes mellitus se produce sólo en pacientes genéticamente predispuestos. Puede presentarse una resistencia a la acción de la vasopresina y, si la alcalosis metabólica es intensa, aparecen parestesias y Crisis tetaniformes, con signos de Chvostek y Trousseau, menos raras en la mujer (alrededor de un 25 % de los casos).

DIAGNOSTICO ETIOLÓGICO:

I.- Independientes del sistema renina-angiotensina (Primario).

  • Adenoma secretor de aldosterona.

  • Carcinoma suprarrenal.

  • Hiperplasia suprarrenal congénita:

  • 1. Deficiencia de 11-hidroxilasa.

  • 2. Deficiencia de 17-hidroxilasa.

  • 3. Deficiencia de deshidrogenasa de 11-߭hidroxiesteroides.

  • Hiperaldosteronismo idiopático:

  • 1. Sensibles a los glucocorticoides (Tipo I).

  • 2. Insensibles a los glucocorticoides (Tipo II).

  • Intoxicación por regaliz.

  • Producción ectópica de aldosterona.

II.- Dependientes del sistema renina-angiotensina (secundario).

  • Trastornos edematosos:

  • 1. Insuficiencia cardiaca congestiva.

  • 2. Cirrosis hepática.

  • 3. Síndrome nefrótico.

  • Isquemia renal.

  • Síndrome de Bartter.

  • Tumores secretores de renina.

  • Diuréticos.

  • mitos.

Mayormente depende de un adenoma secretor de aldosterona (síndrome de Conn), pero a veces se asocia con hiperplasia suprarrenal o con glándulas suprarrenales morfológicamente normales (hiperaldosteronismo idiopático).

El hiperaldosteronismo primario se considera la causa más común de HTA de origen endocrino y la segunda forma más frecuente de HTA curable. La frecuencia de hiperaldosteronismo primario en población hipertensa oscila entre 0,05 y 0,2%. Representa posiblemente una causa más común de HTA de lo que se ha creído hasta ahora.

La secreción excesiva de aldosterona conduce inicialmente a retención renal de sodio, expansión de volumen e hipertensión dependiente del sodio y del volumen, con inhibición de la ARP. El intercambio aumentado de Na+/K+ en el túbulo distal conduce a una pérdida de potasio e hidrogeniones, con aparición de hipopotasemia y alcalosis metabólica. El aumento de sodio total intercambiable pone en marcha un mecanismo compensador, denominado "escape de sodio", que facilita la natriuresis y justificaría la ausencia de edemas. La aldosterona podría tener una acción central que, tal vez, coadyuva a la aparición de la HTA.

Se describen varios tipos de hiperaldosteronismo primario. La forma clásica y más frecuente es la que obedece a un adenoma cortical productor de aldosterona. Este cuadro, que se conoce también como síndrome de Conn, comprende entre el 65 y el 88% de los casos, predomina en las mujeres en una proporción 3:1 y aparece entre la tercera y la quinta décadas de la vida. Una segunda variedad de adenoma presenta la característica de que la secreción de aldosterona es capaz de responder a la estimulación por el sistema renina-angiotensina y aun presentar hiperrespuestas a la perfusión de angiotensina II. En algunas series, este tipo de tumor llega a representar al menos un tercio de todos los adenomas. El carcinoma es una causa muy rara de hiperaldosteronismo y sería responsable del 1-4% de los casos. En las etapas avanzadas de su evolución suelen presentar además secreción aumentada de glucocorticoides y andrógenos suprarrenales.

El hiperaldosteronismo idiopático, también denominado aldosteronismo primario, se caracteriza por la existencia de hiperplasia bilateral (en raras ocasiones unilateral) micronodular y macronodular. Comprende el 25% de los casos de hiperaldosteronismo primario y constituye un grupo heterogéneo. En estos casos la suprarrenalectomía total bilateral es casi siempre ineficaz y no corrige la hipertensión.

En 1966 se describió una variedad familiar de aldosteronismo primario por hiperplasia, en la que la producción de aldosterona puede ser inhibida mediante la administración de glucocorticoides, a la que se denominó hiperaldosteronismo familiar sensible a los glucocorticoides o tipo I; tiene herencia dominante y su presentación es rara. En este subtipo se ha comprobado una mutación de los genes CYP11B1 y CYP11B2 que codifican las enzimas que catalizan la producción de cortisol en la zona fascicular (11-b-OHasa) y la de aldosterona en la zona glomerular (aldosterona sintasa), resultando un gen híbrido o quimérico que cataliza la síntesis de aldosterona, pero que es muy sensible a la ACTH, con lo cual concentraciones normales de ésta conducen a una producción excesiva de aldosterona. En estos casos, la secreción de aldosterona no responde a la angiotensina y, en cambio, hay una producción aumentada de 18-oxocortisol y 18-hidroxicortisol ("esteroides híbridos").

También se ha descrito una segunda forma familiar de aldosteronismo primario, el hiperaldosteronismo familiar de tipo II, en el que la alteración (debida a hiperplasia o adenomas) se hereda siguiendo un patrón autosómico dominante. Esta forma no se inhibe con glucocorticoides y parece ser más frecuente que el tipo I.

Finalmente, muy rara vez algunos carcinomas indiferenciados (ováricos) pueden cursar con producción ectópica de aldosterona. El tipo histológico descrito con mayor frecuencia es el tumor de células de Sertoli-Leydig (arrenoblastoma).

En cuanto al diagnóstico etiológico, la distinción fundamental debe hacerse entre un adenoma productor de aldosterona y las diferentes formas de hiperaldosteronismo idiopático. La determinación de la 18-hidroxicorticosterona en plasma puede ser útil, ya que en general los pacientes portadores de un adenoma productor de aldosterona presentan valores en decúbito superiores a 100 ng/dL (3.584 pmol/L); en cambio, los pacientes con hiperaldosteronismo idiopático tienen valores inferiores. Aun cuando la renina está inhibida, el ortostatismo puede provocar una ligera elevación de la renina que llega a ser suficiente para elevar las concentraciones de aldosterona en enfermos con hiperaldosteronismo idiopático; en cambio, en los pacientes portadores de adenoma, con este estímulo no solamente no aumenta, sino que puede producirse una disminución paradójica de la aldosterona.

Los pacientes portadores de adenoma muestran una eliminación urinaria elevada de "esteroides híbridos" (18-oxocortisol y 18-hidroxicortisol). Su presencia permite sospechar la existencia de una esteroidogénesis alterada en estos tumores. En el hiperaldosteronismo idiopático no familiar la eliminación urinaria de estos esteroides es normal. Las formas de hiperaldosteronismo familiar tipo I suelen cursar también, al igual que los adenomas, con una disminución ortostática de aldosterona y una eliminación urinaria elevada de "esteroides híbridos". En estos casos, la administración de 1 mg de dexametasona a medianoche y de 0,5 mg a las 6.00 h reduce los niveles matutinos de aldosterona a cifras inferiores a 5 ng/dL (138 pmol/L). Una relación de aldosterona en sangre de venas suprarrenales derecha e izquierda superior a 10:1 se considera diagnóstica de adenoma.

Otras formas de hiperfunción mineralcorticoide

Tumores productores de 11-DOCA. Son lesiones infrecuentes, que producen este esteroide que se sintetiza en las zonas glomerular y fascicular. Pueden ser adenomas o carcinomas y cursan con retención de sodio y agua, lo que conduce a una expansión del volumen extracelular, hipertensión e hipopotasemia. La actividad renina plasmática y la aldosterona están disminuidas, los niveles de cortisol son normales o bajos, pero hay grandes elevaciones de la concentración de DOCA y corticosterona. Estos tumores suelen tener un tamaño mayor que los adenomas productores de aldosterona. Su tratamiento es quirúrgico y se recomienda terapéutica preoperatoria con espironolactona.

Hiperplasia suprarrenal congénita. Se comprueban elevaciones de la 11-DOCA en formas de hiperplasia suprarrenal congénita por déficit de 17-?-hidroxilasa y de 11-?-OHasa, con afección de la síntesis de cortisol. Bajo la estimulación de ACTH aumenta la síntesis de otros esteroides como la DOCA, que pueden causar HTA e hipopotasemia.

Exceso aparente de mineralcorticoides. Esta alteración familiar cursa con una actividad disminuida de la 11-߭hidroxiesteroide deshidrogenasa, enzima localizada en los tejidos diana de la aldosterona (principalmente túbulos renales), donde convierte el cortisol en cortisona, y de este modo impide que actúe sobre el receptor de mineralcorticoides. En estos pacientes existe un exceso de actividad mineralcorticoide (alcalosis hipopotasémica e HTA) en presencia de niveles suprimidos de aldosterona y renina. Esta alteración es similar a la inducida por el ácido glicirrínico (componente del regaliz) y por la carbenoxolona, que inhiben de forma competitiva esta enzima.

HIPERALDOSTERONISMO SECUNDARIO

Es inducido por estimulación directa o indirecta de la corteza suprarrenal a través del sistema renina-angiotensina-aldosterona.

En el síndrome de Bartter existiría un hiperaldosteronismo secundario por estimulación directa. Este cuadro suele manifestarse en la infancia y se caracteriza por una hiperplasia de las células yuxtaglomerulares con elevación de las concentraciones de renina y aldosterona (hiperaldosteronismo hiperreninémico). Cursa con hipopotasemia, alcalosis metabólica y presión arterial normal. Como consecuencia de una disfunción en la rama descendente del asa de Henle se produciría una reducción inicial del volumen extracelular que actuaría como estímulo sobre el aparato yuxtaglomerular. Una descarga aumentada de cloruro sódico en los túbulos colectores estimularía la eliminación de potasio, sumándose a la acción de la aldosterona estimulada por la renina. El resultado final sería la aparición de hipopotasemia por pérdida de potasio y alcalosis metabólica por eliminación aumentada de hidrogeniones. En este síndrome hereditario, con herencia autosómica recesiva y mayor penetrancia en el sexo masculino, existe una producción aumentada de cininas y prostaciclina, que sería responsable de la falta de respuesta presora vascular a la angiotensina. Estos pacientes presentaban un defecto de concentración resistente a la vasopresina, con poliuria, debilidad muscular y, en ocasiones, síntomas y signos de hipocalcemia por alcalosis metabólica. No hay edemas y la presión arterial es normal. Las concentraciones urinarias de potasio son superiores a 20 mEq/L (20 mmol/L). Su tratamiento consiste en la administración de suplementos de potasio y magnesio. El propranolol, la espironolactona, los inhibidores de las prostaglandinas y el captopril facilitan el control de las manifestaciones clínicas.

En los casos de tumores de células yuxtaglomerulares y otras neoplasias del riñón, del pulmón y hemangiopericitomas, secretores de cantidades elevadas de renina, se produce también una estimulación directa de la zona glomerular de la corteza suprarrenal.

Una estimulación indirecta del aparato yuxtaglomerular, que en ocasiones conduce a una hiperplasia de las células yuxtaglomerulares, puede ser inducida en determinadas situaciones fisiológicas, como ingesta excesiva de potasio, pérdidas de sodio o ingesta de dietas hiposódicas. Durante la gestación, la secreción de aldosterona también aumenta y alcanza un máximo en el tercer trimestre, probablemente debido a una disminución de la presión arterial.

La hipertensión vasculorrenal (por estenosis de la arteria renal y la isquemia renal consiguiente) induce un hiperaldosteronismo secundario con HTA.

La insuficiencia cardíaca congestiva puede cursar con un hiperaldosteronismo secundario, debido a una perfusión renal disminuida que estimularía el sistema renina-angiotensina. En la cirrosis hepática y en otras enfermedades asociadas con ascitis y/o anasarca, la disminución del volumen intravascular aumenta la renina y la aldosterona. Esta última puede alcanzar concentraciones muy altas por un aclaramiento disminuido asociado.

DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL

Hallazgo

clínico

Aldosteronismo

primario

Aldosteronismo

secundario

Adenoma

Hiperplasia

Hipertensión

Edemas

Presión Arterial

Muy aumentada

Aumentada

Enormemente aumentada

Normal o

aumentada

Edema

Ausente

Ausente

Ausente

Presente

Na sérico

Normal o

aumentado

Normal o

aumentado

Normal o

disminuido

Normal o

disminuido

K sérico

Disminuido

Normal o

disminuido

Disminuido

Normal o

disminuido

Actividad de la renina plasmática *

Muy disminuido

Muy disminuido

Muy aumentada

Aumentada

Aldosterona

Aumentada

Aumentada

Muy aumentada

Aumentada

* Cunado se corrige según la edad, en los pacientes ancianos, la actividad media de la renina es más baja.

En un paciente que consulta por HTA es obligado descartar, en primer lugar, la existencia de estenosis de la arteria renal, feocromocitoma, síndrome de Cushing e hiperaldosteronismo primario, para los cuales existen posibilidades terapéuticas de curación en la mayoría de los casos. La historia clínica, la exploración y los datos de laboratorio permitirán establecer el diagnóstico.

La comprobación de una actividad renina plasmática elevada en un enfermo hipertenso puede ser reflejo de la existencia de una hipertensión vasculorrenal, uso de diuréticos o de inhibidores de la ECA, seguimiento de una dieta pobre en sal o de un raro tumor secretor de renina. A la inversa, una actividad renina plasmática disminuida será un hallazgo constante en la hipertensión del síndrome de Cushing, en casos de administración exógena de fludrocortisona (pomadas, inhalación nasal), de 11-DOCA u otros mineralcorticoides.

Lo mismo ocurre con la ingestión de regaliz, el uso de tabaco para mascar y la administración de preparados como la carbenoxolona utilizados en pacientes con úlcera péptica, que contienen ácido glicirricínico y ácido glicirretínico (su producto de hidrólisis). Estos ácidos inhiben la enzima 11-b-deshidrogenasa hidroxiesteroide, encargada de convertir el cortisol con actividad mineralcorticoide en cortisona, que carece de ella. Debido a la analogía estructural entre el receptor glucocorticoide y el mineralcorticoide, en estas condiciones el cortisol se encuentra a concentraciones mucho más altas que la aldosterona, actúa sobre el riñón y, a través del receptor mineralcorticoide, produce un aumento del volumen extracelular con hipertensión, pérdida renal de potasio, hipopotasemia e inhibición del sistema renina-angiotensina-aldosterona. La interrupción de la administración de mineralcorticoides o de la ingestión de regaliz revierte el trastorno.

El síndrome de Liddle es de causa autosomica dominante, aparece HTA con hipopotasemia, como consecuencia de una tubulopatía distal con absorción de sodio excesiva y secreta potasio e hidrogeniones. La producción de aldosterona y de renina es mínima. Estos pacientes responden a la administración de triamtereno, pero no a la espironolactona.

Otras causas de hipokalemia en pacientes con hipertensión esencial. Por ejemplo, la hipokalemia que desarrollan muchos pacientes hipertensos que toman diuréticos ahorradores de potasio, o suplementos de potasio. El vaciamiento crónico del volumen intravascular estimula secreción de renina y el hiperaldosteronismo secundario. Así, es importante descontinuar diuréticos y asegurar hidration adecuada y eliminación de sodio al evaluar a un paciente con hiperaldosteronismo primario.

Los contraceptivos orales pueden aumentar secreción de aldosterone en algunos pacientes. La enfermedad vascular renal puede causar hipertensión severa con hipokalemia; la actividad de la renina plasmatica es alta, distinguiéndolo del hiperaldosteronism primario.

La secreción suprarrenal excesiva de otro corticosteroids (además de la aldosterona) también puede causar hipertensión con hipokalemia. Esto ocurre con el desorden de cierta enzima suprarrenal congénita como la deficiencia de P450c11 (aumentó desoxicorticosterona con virilization y el cortisol deficiente) o deficiencia de P450c17 (aumento de desoxicorticosterona, corticosterona, y progesterona pero estradiol y testosterona deficiente). La deficiencia de P450c17 es el resultado de un defecto en la enzima 17-hidroxilasa en ambas sendas esteroidogénicas suprarrenales y ováricas. Las señales presentes incluyen hipertensión y genitales ambiguos o amenorrea del primero. La secreción de la aldosterona urinaria está menos de 20 mcg/24 h y la renina del plasma es baja en ambas deficiencias P450c11 y P450c17. La resistencia del cortisol primaria puede causar hipertensión e hipokalemia; se suprimen renina y aldosterona, mientras el nivel plasmatico de cortisol, ACTH, y desoxicorticosterona son altos. Tiroidetoxicosis y la parálisis periódica familiar también pueden presentarse con hipokalemia. El hiperaldosteronismo raramente puede ser debido a un tumor ovárico maligno.

INSUFICIENCIA AGUDA CORTICOSUPRARRENAL:

SÍNDROME DE WATERHOUSE – FRIDERISCHSEN

Es un síndrome de evolución aguda o sobreaguda, determinado por un cese brusco, absoluto o relativo, del funcionamiento corticosuprarrenal.

Cuadro clínico: Depende de la causa productora del cuadro clínico, en los casos de sepsis deben agregarse los síntomas infecciosos comunes. La sintomatología es de iniciación brusca cuando se produce una rápida destrucción glandular e insidiosa en casos menos graves o con discretas reservas adrenales. Síntomas generales: Astenia y adinamia, que contrastan con inquietud e irritabilidad; petequias difusas y equimosis, en el síndrome de Waterhouse-Friderischsen. Síntomas cardiocirculatorios: Taquicardia, hipotensión y muerte por shock. Síntomas nerviosos: Cefaleas, inquietud, delirio, convulsiones, confusión, obnubilación y coma. Síntomas gastrointestinales: Dolores abdominales de diversa localización, que pueden confundirse con cuadros abdominales agudos quirúrgicos; náuseas, vómitos, diarreas. A veces el enfermo refiere un dolor repentino y brusco, acompañado de contractura muscular en el ángulo costovertebral (signo de Rogoff).

DIAGNOSTICO ETIOLÓGICO:

1. Crisis aguda que se instala en una insuficiencia suprarrenal crónica, generalmente latente.

2. Procesos infecciosos: difteria grave, estreptococo, neumococo. El llamado síndrome de Waterhouse-Friderischsen de etiología meningocócica, se observa con bacteriemia y hemocultivo positivo. Se conoce con el nombre de apoplejía suprarrenal.

3. Hemorragias: por tratamientos anticoagulantes, inflamación y necrosis.

4. Trombosis.

5. Resección quirúrgica.

6. Supresión brusca de glucocorticoides después de su administración intensa y prolongada, y exposición frente a un estrés.

DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL

Debe distinguirse de otras causas de shock (Ej: Séptico, hemorrágico, cardiogenico). La hiperkalemia también se ve en sangramientos gastrointestinales, rabdomiolisis, parálisis hiperkaliemica, y ciertas drogas (Ej: Inhibidores neuromusculares, espironolactona). La hiponatremia se ve en muchas otras condiciones (Ej: Hipotiroidismo, el uso de diurético, insuficiencia cardíaca, la cirrosis hepática, vomitos, diarrea, enfermedad severa, o cirugía mayor). Debe distinguirse insuficiencia suprarrenal aguda de un abdomen agudo en el que la neutrofilia es la regla, considerando que la insuficiencia suprarrenal se caracterizada por un limfocitosis relativa y eosinofilia.

Más de 90% de cortisol de suero proteico es limitado y el nivel bajo de proteínas en el suero produce engañosamente determinaciones de cortisol de suero bajas en la mayoría de los ensayos. Casi el 40% de los pacientes extremamente enfermos, con albuminaࠤel suero < 2.5 g/dL, tienen bajo el nivel de cortisol total pero normal el nivel de cortisol libre y la función suprarrenal normal.

INSUFICIENCIA CORTICOSUPRARRENAL CRÓNICA:

ENFERMEDAD DE ADDISON

Es un síndrome crónico, caracterizado por una disminución progresiva de la actividad suprarrenal debida a una destrucción bilateral y paulatina de las glándulas suprarrenales.

Cuadro clínico: Comprende cinco signos principales: Astenia de esfuerzo. Melanodermia. Trastornos gastrointestinales. Adelgazamiento e Hipotensión arterial. Además pueden existir otros síntomas: Manifestaciones de hipoglicemia. Trastornos genitales, sobre todo impotencia en el hombre, mientras que en la mujer la amenorrea y la esterilidad son raras. Trastornos psíquicos, con fases de depresión que alternan con una inestabilidad ansiosa. Artralgias o mialgias paroxísticas, agravadas por los mineralocorticoides y anuladas por la cortisona.

La hiperpigmentación es casi constante y puede ser la primera manifestación clínica. Se debe a hiperproducción de ACTH y MSH hipofisarias y consiste en un incremento de la pigmentación fisiológica, siendo más intensa en las zonas expuestas al sol, aréolas, genitales, codos, rodillas, áreas sometidas a presión o roce y cicatrices. Pueden aparecer también pigmentaciones mucosas, incremento de la pigmentación en los nevos y melanoniquia. Muchos enfermos muestran áreas de piel clara y hasta el 10% desarrolla vitíligo.

Una crisis suprarrenal se caracteriza por una astenia profunda, dolores intensos en el abdomen, la espalda o las piernas, colapso vascular periférico y, finalmente, claudicación renal con azoemia. La temperatura corporal puede ser inferior a la normal, aunque a menudo existe una intensa hipertermia debida a una infección. La crisis se desencadena la mayoría de las veces por una infección aguda (especialmente con septicemia), traumatismos, procedimientos quirúrgicos y pérdida de Na debida a sudación excesiva durante épocas de calor.

La Enfermedad de Addison, debe sospecharse en pacientes portadores de signos de hipovolemia, hipotensión y moderada insuficiencia renal-prerrenal, junto a hiponatremia, hiperpotasemia y sodio urinario superior a 20 mEq/L. El desarrollo de este cuadro implica una dificultad para eliminar agua libre por el riñón por dos mecanismos: a) el déficit de mineralcorticoides impide la reabsorción distal de sodio y agua; a su vez, al hallarse disminuido el intercambio sodio-potasio, disminuye la caliuresis, con la consiguiente hiperpotasemia, y b) la hipovolemia inducida por dicha pérdida hidrosalina estimula la secreción de ADH y favorece la hiponatremia.

DIAGNOSTICO ETIOLÓGICO:

I.- Independientes de ACTH. (Insuficiencia suprarrenal Primaria)

  • Adrenalitas atrófica autoimnunitariad (75 % de los casos).

  • Aislada.

  • Asociada con síndromes pluriglandulares de naturaleza autoinmune.

  • Infecciones:

  • Tuberculosis (20 % de los casos).

  • Micosis.

  • Histoplasmosis.

  • Sífilis.

  • Trastronso vasculares.

  • Hemorragia suprarrenal (Apoplejía suprarrenal).

  • Metástasis.

  • Cáncer de pulmón.

  • Cáncer de mama.

  • Melanoma.

  • Afecciones asociadas con el SIDA.

  • Infecciones por citomegalovirus, criptocococis.

  • Sarcoma de Kaposi.

  • Enfermedades metabólicas.

  • Adrenoleucodistrofia.

  • Amiloidosis.

  • Hemocromatosis.

  • Síndrome de Wolman (Xantomatosis hereditaria)

  • Otras causas:

  • Sarcoidosis.

  • Hipoplasia suprarrenal congénita.

  • Medicamentos que interfieren en la esteroidogénesis (Ketoconazol).

  • Abetaliporpoteinemia.

II.- Dependientes de ACTH. (Insuficiencia suprarrenal Secundaria)

A. Supresión del eje hipotalámo-hipofisario-suprarrenal.

1.- Exógenas: Glucocorticoides, ACTH.

2. Endógenas: Cura del síndrome de Cushing.

B. Lesiones hipotalámo-hipofisario.

  • 1. Neoplasias: Tumores hipofisarios primarios o metástasicos.

  • 2. Craneofaringioma.

  • 3. Infecciones: Tuberculosis, actinomicosis, nocardiosis.

  • 4. Síndrome carcinoide.

  • 5. Traumatismos encefálicos.

  • 6. Deficiencia asilada de ACTH.

En la enfermedad de Addison, o insuficiencia suprarrenal primaria, ambas glándulas son destruidas por procesos inflamatorios, metastásicos, vasculares o degenerativos. En la insuficiencia suprarrenal secundaria, la secreción inadecuada de ACTH hipofisaria o de CRH hipotalámica (en estos casos se ha hablado de insuficiencia suprarrenal terciaria) conducen a la atrofia glandular.

Las causas capaces de producir insuficiencia suprarrenal primaria son muy numerosas, y si bien puede tratarse de procesos locales, con mayor frecuencia constituyen un componente más de un proceso general. Las dos causas más frecuentes son la adrenalitis autoinmunitaria (75% de los casos) y la tuberculosis suprarrenal (20% de los casos).

La adrenalitis atrófica es un proceso autoinmunitario que conduce a la destrucción de la corteza glandular, con conservación de la médula. Produce manifestaciones clínicas cuando la destrucción alcanza el 90%. Está demostrada la predisposición genética, con una prevalencia aumentada en determinados alelos del grupo HLA (HLA-B8, HLA-D3 y HLA-D4). El 60-70% de los pacientes presentan anticuerpos que reaccionan con antígenos de membrana o microsomales de las tres capas de la corteza. Es excepcional su hallazgo en el suero de pacientes addisonianos de otra causa, pero pueden detectarse en individuos aparentemente sanos precediendo, a veces por muchos años, el desarrollo de la insuficiencia suprarrenal y en los que la primera alteración bioquímica puede ser una elevación de la actividad renina plasmática.

En individuos jóvenes la adrenalitis autoinmunitaria predomina en los varones, mientras que a partir de la tercera década lo hace en las mujeres. Este predominio también se observa cuando la adrenalitis forma parte de un síndrome pluriglandular autoinmunitario. Sólo en alrededor de un 40% de los casos, la adrenalitis atrófica es un proceso aislado; en el resto de los pacientes se presenta dentro del contexto de un síndrome poliendocrino autoinmunitario tipo 1 o tipo 2 (Ver los Síndromes pluriglandulares). En el tipo 1, muy infrecuente excepto en algunas áreas escandinavas, existe un patrón de herencia autosómica recesiva, y su aparición se relaciona con una mutación en un gen localizado en el cromosoma 21. Sus principales componentes son la candidiasis mucocutánea relacionada con anergia en este territorio, hipoparatiroidismo e insuficiencia suprarrenal; puede además presentar otras alteraciones endocrinas (hipogonadismo, diabetes mellitus, hipotiroidismo) y no endocrinas (anemia perniciosa, hepatitis crónica, etc.). Suele aparecer en la infancia, y se han descrito casos esporádicos. El tipo 2, o síndrome de Schmidt, es muy frecuente, sobre todo si se incluyen en él los casos de enfermedad de Addison aparentemente aislada, pero con presencia de marcadores inmunológicos de otras enfermedades que pueden no llegar a manifestarse de forma clínica. Lo más habitual es que la insuficiencia suprarrenal se asocie a diabetes mellitus tipo 1 y a enfermedad tiroidea autoinmunitaria. Sigue un patrón de herencia autosómica dominante con penetrancia incompleta y puede asociarse la afección autoinmunitaria de diversos órganos y tejidos (hipogonadismo, vitíligo, alopecia, gastritis atrófica con o sin anemia perniciosa, hipofisitis).

La tuberculosis de las suprarrenales se produce por diseminación hematógena y destruye también la médula. Las glándulas suprarrenales suelen estar aumentadas de tamaño (observación por TC), pero en los casos de larga evolución su tamaño es normal o reducido.

El 5% de los casos de insuficiencia suprarrenal primaria están causados por otros procesos de tipo infeccioso, vascular, neoplásico y metabólico. Merece especial mención la falta de respuesta a la ACTH por insensibilidad de su receptor, en cuyo caso el cuadro clínico está representado por una insuficiencia pura de función glucocorticoide, con preservación de la función mineralcorticoide.

Dentro del grupo de las insuficiencias suprarrenales de causa genética se han descrito tres entidades: la adrenoleucodistrofia, la hipoplasia suprarrenal congénita y la hiperplasia suprarrenal lipoidea.

La adrenoleucodistrofia es un proceso descrito con frecuencia creciente. Se trata de un cuadro hereditario que se caracteriza porque los ácidos grasos de muy larga cadena, no ramificados y saturados no pueden oxidarse por déficit de una proteína transportadora de la membrana de los peroxisomas. Estos ácidos grasos se acumulan, junto con ésteres del colesterol, en la corteza suprarrenal, sobre todo en las zonas fascicular y reticular, en el sistema nervioso, donde se produce desmielinización, y, a veces, en otros tejidos (testículos). Se conocen dos formas de la entidad: la más común presenta una herencia ligada al cromosoma X y aparece en la infancia o la adolescencia. Primero se manifiesta con insuficiencia suprarrenal y más tarde con manifestaciones neurológicas (cuadriparesia, demencia, ceguera). La segunda forma de la enfermedad presenta una herencia autosómica recesiva y aparece en el período neonatal con convulsiones, malformaciones, retraso psicomotor muy intenso e insuficiencia suprarrenal.

La hipoplasia suprarrenal congénita se debe a un trastorno de desarrollo de estas glándulas; se transmite ligada al cromosoma X, y su locus está próximo al de la distrofia muscular de Duchenne, con la que se puede asociar.

Por último, la hipoplasia suprarrenal lipoidea congénita es una rara causa de fallo suprarrenal neonatal grave, asociado a feminización de fetos masculinos por déficit de testosterona. Se trata de un déficit de una proteína reguladora de la movilización de los depósitos de colesterol que se transmite por herencia autosómica recesiva.

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