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Agentes antibacterianos (página 3)




Partes: 1, 2, 3, 4, 5

Infecciones por Rickettsias que no puedan utilizar las tetraciclinas: En personas sensibilizadas ellas, con disminución de la función renal, en embarazadas, niños menores de 8 años y en algunos pacientes que necesitan terapéutica parenteral por la gravedad de su enfermedad.

En la brucelosis, cuando están contraindicadas las tetraciclinas.

En infecciones urinarias causadas por P.vulgaris, E.Coli, K. Pneumoniae, H. Influenzae. Infecciones intraoculares.

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Fosfomicina

Historia y Fuente.

La fosfomicina es un antimicrobiano natural descubierto inicialmente en cultivos de varias especies de Streptomyces, por primera vez en 1966 de una cepa de Streptomyces fradiae obtenida de una muestra de suelo de la provincia de Alicante. Posteriormente también se ha aislado de cepas de Streptomyces viridochromogenes y de Strepomyces wedmorensis. En la actualidad se obtiene por síntesis.

Clasificación

Oral: Fosfomicina, fosmidomicina.

Parenteral: Fosfomicina, fosmidomicina

Estructura química.

Es un antibiótico no relacionado químicamente con ningún otro de los conocidos. Se trata de un derivado del ácido propiónico cuya fórmula responde a la de un epóxido. Es una pequeña molécula (ácido cis-1,2-epoxipropilfosfónico, caracterizada por la unión entre un C y un grupo fosfórico y la presencia de un anillo epóxido. La molécula presenta una peculiaridad química no observada habitualmente con los compuestos fosforados orgánicos que es la unión directa entre el carbono y el fósforo sin puente de oxígeno.

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La sal disódica es la utilizada para la administración por vía intravenosa, mientras que la sal cálcica trometamol (trometamina [tri-hidroximetil-aminometano]) se utilizan para la administración oral.

Mecanismo de acción.

Su acción es bactericida frente a las bacterias que se encuentran en fase de crecimiento, pero es inactiva frente a las bacterias en fase de reposo y actúa bloqueando el primer paso de la síntesis de la pared bacteriana. Presenta analogía estructural con el fosfoenolpiruvato (PEP), elemento que debe asociarse a la enzima N-acetilglucosamina para formar la UDP-N-acetilglucosamina piruvato y, posteriormente, UDP-N-acetilmurámico. La fosfomicina compite con el PEP e inhibe a la transferasa responsable de la asociación del PEP con la N-acetilglucosamina. Para poder actuar, la fosfomicina ha de ser transportada al interior de las bacterias por sistemas que requieren a-glicerofosfato y glucosa-fosfato.

Espectro.

El espectro antibacteriano es moderadamente amplio, si bien dentro de él existen cepas muy resistentes, pudiéndose originar la resistencia en el curso del tratamiento. De acuerdo con sus CMI in vitro, muestra buena actividad frente a E. coli, Salmonella, Shigella, Neisseria y S. aureus; su actividad es moderada o inconstante (por la frecuencia de resistencias) frente a Klebsiella, Enterobacter, Proteus, Pseudomonas, Serratia marcescens y S. pneumoniae. No presenta resistencia cruzada con otros antibióticos.

Resistencias bacterianas.

El tipo de resistencia bacteriana más frecuente es la natural o cromosómica. Es debida a la incapacidad de penetración del antibiótico en el interior de la bacteria Otro tipo de resistencia de localización cromosómica es la adquirida. La resistencia mediada por plásmidos es de localización extracromosómica y actúa induciendo la conjugación de fosfomicina con ácido glucurónico dando lugar a un compuesto inactivo. Fosfomicina no posee resistencia cruzada con ningún otro antibiótico.

Farmacocinética.

La fosfomicina es de fácil y rápida absorción, alcanzando niveles activos entre 30 y 60 minutos de su administración. La vida media plasmática varía desde 1,5 a 2 horas. Presenta falta de fijación a las proteínas plasmáticas y en consecuencia gran difusibilidad a todos los órganos y tejidos de forma activa, incluso al pus, tejido óseo y el líquido cefalorraquídeo; atraviesa la placenta. Pequeñas cantidades han sido encontradas en la leche materna y en la bilis. Tiene una rápida y masiva eliminación renal, alcanzando en orina concentraciones muy elevadas. Cuando se administra por vía oral la fosfomicina carece de acción de barrido sobre la flora intestinal bacteriana y tiene una biodisponibilidad del 33 %.

Reacciones adversa:

Puede producir diarrea y aumento pasajero de las transaminasas y de la fosfatasa alcalina. La administración de fosfomicina intravenosa produce un dolor más o menos intenso en las zonas inyectadas. Raramente se ha observado exantema, vómitos, inapetencia, disnea y cefalea. En pacientes hipersensibles puede aparecer un rash cutáneo, que suele desaparecer con antihistamínicos sin interrupción del tratamiento.

Contraindicaciones:

Reacción de hipersensibilidad a la fosfomicina.

Precauciones.

Embarazo/lactancia: Los estudios realizados en animales no han evidenciado efectos teratógenos, pero no se conoce su posible efecto en la mujer embarazada. Una pequeña cantidad de fosfomicina se elimina por la leche materna. Cada gramo de fosfomicina contiene 14,5 mEq de sodio; por lo que, en los pacientes que requieran restricción de sodio (cardiopatía, hipertensión, edema agudo de pulmón, etc.), cuando se administran dosis altas y prolongadas de fosfomicina, se debe reducir la ingesta de cloruro de sodio y controlar periódicamente la concentración en sangre de los iones de sodio, potasio y cloro. La dosis debe ser reducida en caso de insuficiencia renal.

Advertencia: Las cápsulas se tomarán con un poco de agua, antes o después de las comidas.

Interacciones medicamentosas.

La solución IM es incompatible con estreptomicina, kanamicina, ampicillina, cefaloridina, cefalotina, oxitetraciclina, y rifampicina. La solución EV es incompatible con ampicillina, cefaloridina, cefalotina, eritromicina, gentamicina, metampicillina, oxitetraciclina, y rifampicina. Las asociaciones con penicilinas, cefalosporinas, aminoglucósidos, colistina y vancomicina son sinérgicas. Metoclopramida: disminuye la absorción.

Indicaciones.

La fosfomicina se indica en infecciones complicadas o urinarias graves, dermatológicas, ginecológicas, respiratorias, del aparato locomotor, quirúrgicas, septicemias, endocarditis y meningitis producidas por gérmenes sensibles a este antibiótico.

En los casos de infecciones hospitalarias graves (septicemias, endocarditis, meningitis), es indispensable utilizar la fosfomicina en asociación con otro antibiótico, para evitar al máximo la selección de mutantes resistentes (resistencia adquirida de carácter cromosómico). La fosfomicina puede ser utilizada en la meningitis estafilocócica meticilino-resistente en asociación con otros antibióticos.

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Fusidanos: ácido fusídico

Fuente y propiedades químicas:

Es producido por el hongo Fusidium coccineum; tiene estructura esteroidea relacionada con la cefalosporina P.

Mecanismo de acción:

A diferencia de las cefalosporinas, actúa inhibiendo la síntesis proteica de la bacteria, por interferir el factor G implicado en los procesos de traslocación.

Espectro.

Es activo frente a un número limitado de microorganismos en particular gram-positivos. La aplicación tópica de ácido fusídico es eficaz frente a las cepas de Staphylococcus aureus, incluyendo las cepas resistentes a la penicilinasa, los estreptococos, Corynebacterium, Neisseria y algunos Clostridia.

Por vía oral, el ácido fusídico se concentra en el hueso, por lo que se utiliza en el tratamiento de la osteomielitis ocasionada por gérmenes gram-positivos. También puede utilizarse para el tratamiento de las infecciones estafilocócicas, tanto locales como generalizadas, y sobre todo cuando se trata de las cepas productoras de penicilinasa y las resistentes a la meticilina o cuando los pacientes son alérgicos a otros antibióticos

Farmacocinética:

Se absorbe bien por vía oral, se une a proteínas plasmáticas en el 97 % y se distribuye con facilidad a los tejidos y líquidos orgánicos, incluidas las colecciones purulentas; pasa con dificultad la barrera hematoencefálica. Es metabolizado parcialmente, pero se elimina sobre todo por bilis y heces y en muy escaso grado por la orina.

Efectos adversos.

Su toxicidad es escasa; puede producir algunas alteraciones gastrointestinales, como náuseas (4%), indigestión/dispepsia (2%), diarreas/deposiciones diarréicas (6%) y dolor estomacal/abdominal (4%). También se ha descrito ictericia

Contraindicaciones y precauciones

El ácido fusídico está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad al fármaco. Las infecciones por gérmenes Gram-negativos en particular las producidas por Pseudomomas aeruginosa no responden al ácido fusídico. No debe emplearse en pacientes con gastroenteritis (excepto si el agente causal es el estafilococo) ni durante el embarazo.

Como el ácido fusídico se metaboliza en el hígado y se excreta mayoritariamente por la bilis, deben realizarse controles periódicos de la función hepática si se utiliza durante períodos largos de tiempo o a dosis altas, o en pacientes con alteraciones hepáticas y anomalías en las vías biliares.

La administración de ácido fusídico en dosis altas durante períodos prolongados puede ocasionar hepatitis. Se recomienda realizar pruebas sobre la función hepática

Interacciones

Cuande el acido fusídico se administra tópicamente, no experimenta interacciones con otros fármacos dada la pequeña cantidad de fármaco que se absorbe a través de la pìel.

Después de la administración oral el ácido fusídico se metaboliza en el hígado mediante el sistema enzimático del citocromo P3A4. Los fármacos que son metabolizados por el mismo sistema pueden mostrar niveles en sangre y AUC mayores de lo normal si se administran con el ácido fusìfico. Se ha descrito un caso de rabdomiólisis en un paciente tratado con ácido fusidico y simvastatina, pero es posible que otras estatinas muestren el mismo tipo de interacción

Usos clínicos.

El ácido fusídico se utiliza por vía tópica en infecciones de piel y tejidos blandos, el fusidato de sodio se puede administrar por V.O.

El ácido fusídico es una alternativa en el tratamiento de infecciones estafilocócicas resistentes a otros antibióticos, si bien es preferible no emplearlo solo para evitar la aparición de resistencias a él.

Tratamiento de la osteomielitis: Administración oral:

  • Adultos: 500 mg tres o cuatro veces al día

  • Niños: 250 mg tres o cuatro veces al día

Tratamientos de infecciones dermatológicas: el ácido fusídico es considerado como el tratamiento de elección en el impétigo, eczemas, psicosis de la barba, acné, foliculitis, otitis externa y en general infecciones de la piel debidas a gérmenes sensibles

  • Administración oral: La posología en infecciones de la piel y de los tejidos blandos, en adultos y niños mayores de 12 años, es de 250 mg dos veces al día. En casos graves puede doblarse la dosis.

  • Administración tópica: una dosis de crema tres veces al día sobre el área afectada

Conjuntivitis producidas por gérmenes sensibles: Administración tópica: dos gotas en cada ojo dos veces diarias del gel oftálmico al 1%

Presentación y dosis.

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Lincosamidas

Historia.

En 1962, Masson y col, aíslan de tierras de Lincons en Nebraska, Streptomyces lincolnensis, el cual era capaz de producir en caldos de fermentación una sustancia antibiótica que presentaba similar espectro y mecanismo de acción que los mácrolidos, siendo totalmente distinta desde el punto de vista químico. Esta fue nombrada Lincomicina, fue el primero de los componentes de esta familia.

Más tarde, en 1966, Magerlie y col, modifican esta sustancia y obtienen un derivado semisintético denominado Clindamicina, el cual ha sustituido al primero en su uso clínico por sus mejores características farmacológicas. Se encuentra en estudio otro derivado semisintético de la lincomicina, la pirlimicina.

Estructura química.

La clindamicina es un derivado del ácido trans-L-4-n-propilhigrínico, un aminoácido que está unido a un derivado de una octosa que contiene azufre. Es un derivado 7-desoxi, 7-cloro de la lincomicina.

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Mecanismo de acción.

Inhibe la síntesis proteica en los ribosomas, al unirse exclusivamente a la subunidad 50S. Aunque la clindamicina, eritromicina y cloranfenicol no guardan semejanza estructural, todos actúan en el mismo sitio y la fijación de uno al ribosoma puede inhibir la interacción de los demás, razón por la cual no deben usarse al mismo tiempo.

Espectro de acción.

Son agentes activos frente a la mayoría de los microrganismos anaerobios, para los cuales pueden considerarse de primera elección, y también frente a cocos grampositivos (con excepción del enterococo). La clindamicina tiene mayor actividad que su predecesora. Anaerobios: B. Fragilis, B. Melaninogenicus, Fusobacterium, Peptostreptococus, Peptococcus, Cl. Perfringens, Actinomyces israeli y Nocardia asteroides. Cocos gram (+): Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Streptococcus viridans y muchas cepas de Staphylococcus aureus, pero casi nunca contra las cepas resistentes a meticilina. Las cepas resistentes a clindamicina también lo son a los macrólidos y viceversa. Otros: Pneumocystis carini, Toxoplasma gondi, algunas cepas de Plasmodium falciparum y P. vivax sensibles y resistentes a la cloroquina.

Resistencia bacteriana.

Se ha detectado resistencia a la clindamicina mediada por plásmidos, posiblemente se deba a metilación del RNA bacteriano en la subunidad 50S ribosómica. Otra variante, esta vez natural, es la presentada por las bacterias gram (-), debido a la impermeabilidad de sus membranas.

Farmacocinética.

La clindamicina presenta una mejor biodisponibilidad oral (90 %) que la lincomicina (20-30%). Penetra prácticamente en todos los tejidos, incluyendo el hueso, donde alcanza concentraciones adecuadas, pero no es así en el LCR, incluso con meninges inflamadas. Atraviesa fácilmente la barrera placentaria. Se une a proteínas plasmáticas en más del 90%. Una propiedad especial de este fármaco es su transporte activo hacia el interior de los macrófagos, leucocitos polimorfonucleares y abscesos. Semidesintegración corta (2,9 horas).

Su excreción es principalmente biliar (90 %), el resto es en forma activa por la orina (10%), por tal razón no se necesita modificar la dosis en presencia de insuficiencia renal. La clindamicina es inactivada por metabolismo hasta la formación de N-dimetilclindamicina y sulfóxido de clindamicina que se excreta por orina, bilis y heces fecales; la actividad antibacteriana persiste en las heces fecales hasta 5 días después de suspendido el tratamiento, y el crecimiento de microorganismos sensibles se suprime hasta 2 semanas en el contenido colónico. La acumulación del antimicrobiano se observa en individuos con insuficiencia hepática grave y, en estos casos, se requiere ajustar las dosis.

Algunos parámetros farmacocinéticas de Lincosamidas

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Efectos adversos:

La lincomicina por via oral puede provocar trastornos digestivos: náusea, vómitos, diarreas (20-50 %), meteorismos, esofagitis e incluso colitis pseudomembranosa. La clindamicina algo menos tóxica, llega a provocar diarreas en un 2 - 20 % de los pacientes. Se debe vigilar la aparición de diarreas con sangre, fiebre y cólicos abdominales (colitis pseudomembranosa) que suelen aparecer después del quinto día de tratamiento, provocados por la proliferación de Clostridium difficile, lo cual debe ser contrarrestado con la suspensión del tratamiento y la administración de metronidazol o vancomicina oral.

Otros efectos menos frecuentes son erupciones, elevación de transaminasas hepáticas, granulopenia y trombocitopenia.

No se han descrito efectos teratogénicos, pero no está aprobado su uso durante el embarazo y la lactancia.

Han sido descritas alteraciones electrocardiográficas con hipotensión brusca, incluso paro cardíaco en el curso de su administración intravenosa, por tal razón se debe administrar diluida en 250 mL de solución salina, en no menos de 30 minutos.

Interacciones medicamentosas.

Son compatibles con: amikacina, aztreonam, cefotaxima, gentamicina, tobramicina netilmicina, ceftazidima y piperacilina. No debe mezclarse con: ampicillina, fenitoina, barbitúricos, aminofilina, gluconato de calcio y sulfato de magnesio. Existe resistencia cruzada con la licomicina y antagonismo con los macrólidos.

Contraindicaciones.

En individuos con antecedentes de hipersensibilidad a la clindamicina o lincomicina. No deberá utilizarse junto con la eritromicina.

Indicaciones.

De forma general sus principales aplicaciones clínicas son dos: En la sepsis por gérmenes anaerobios como alternativa de la penicilina en pacientes alérgicos a estas.

I.- Infecciones por microorganismos anaerobios, en particular B. Fragilis como infecciones pulmonares, intraabdominales, pélvicas, genitales, septicemia e infecciones de heridas.

II.- Alternativa a la penicilina en pacientes con alergia mayor en casos de infecciones estafilocócica (osteomielitis, artritis y endocarditis) y en infecciones estreptocócicas y neumocócicas (faringeas y cutáneas, neumonias, otitis media, meningitis y endocarditis). Neumonia por Pneumocystis carinni en pacientes con SIDA, asociada a primaquina. Toxoplasmosis del SNC en pacientes que no toleren el tratamiento clásico (sulfadiazina y pirimetamina). Infecciones mixtas por microorganismos aerobios combinado con otro antimicrobiano, por lo general un aminoglucósido. Acné vulgaris. Pie diabético. Gangrena gaseosa.

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Macrólidos

Historia.

A partir del descubrimiento de la eritromicina del líquido de cultivo de una cepa de actinomiceto Streptomyces erythreus por Mc Guire y colaboradores en 1952, se da inicio verdadero a esta familia de antibióticos.

Posteriormente, a partir de diferentes Streptomyces fueron apareceindo otros componentes como: Oleandomicina, Espiramicina, Kitamicina, Leucomicina, Josamicina, Midecamicina, Carbomicina, así como algunos derivados semisintéticos: Roxitromicina, Azitromicina, Claritromicina, Miocamicina, Fluritromicina.

La espiramicina fue aislada en 1951 y descrita formalmente por Pinnert-Sindico en 1954, como un agente efectivo contra organismos gram positivos. Se describió al organismo productor como Streptomyces ambofaciens, una bacteria aislada de una muestra de suelo en el Norte de Francia. En 1958 se probó su eficacia contra el Toxoplasma gondii, mediante experimentos en ratones infectados experimentalmente. En 1968 se sugirió el uso de la espiramicina para el tratamiento de la toxoplasmosis congénita en mujeres embarazadas.

Hasta la actualidad se han descrito más de 100 moléculas diferentes Algunas de estas sustancias se han usado en la medicina humana y en la veterinaria. El interés creciente en este grupo surgió por el desarrollo de nuevas sustancias, que debían solucionar los problemas de los viejos preparados de eritromicina. Las propiedades de los nuevos macrólidos no están relacionadas con su espectro antibacteriano, sino que se refieren a sus propiedades farmacocinéticas.

Clasificación. Según el número de carbonos en el anillo de lactona en:

12 Carbonos: Metimicina.

14 Carbonos Eritromicina, Olendomicina, Claritromicina, Fluritromicina, Diritromicina, Roxitromicina.

15 Carbonos: Azitromicina.

16 Carbonos: Espiramicina, Josamicina, Midecamicina, Miocamicina, Leucomicina, Rokitamicina, Rosaramicina, Kitamicina, Carbomicina

17 Carbonos: Laokacidina.

Fuentes.

Eritromicina: Streptomyces erytrheus.

Olendomicina: Streptomyces antibioticus.

Espiramicina: Streptomyces ambofaciens.

Química.

Los macrólidos (makro = grande, olid = lactónicos) son moléculas lipofílicas con un anillo lactónico de 14, 15 ó 16 ciclos, al que se les unen uno o más desoxiazúcares. La diferencia entre los compuestos de esta familia precisamente va a estar dada por la cantidad de átomos que componen la molécula. La Claritromicina sólo difiere de la eritromicina por la metilación del hidroxilo agrúpado en la posición 6, y la azitromicina difiere por la suma de un átomo de nitrógeno metilo-sustituido en el anillo lactona. Estas modificaciones estructurales mejoran la estabilidad ácida y la penetración a los tejidos y aumentan el espectro de su actividad. Las fórmulas estructurales de los principales macrolidos son como sigue:

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Entre otras propiedades químicas presentan poca solubilidad en agua y tienen aspecto cristalino blanco; son bases débiles que se inactivan en medio ácido, de ahí que se presenten en forma de sales o ésteres más resistentes a los ácidos y que en sus presentaciones orales tengan una cubierta entérica para protegerlos de la acción de los ácidos a nivel del estómago.

Mecanismo de acción.

Ejercen su actividad antimicrobiana al obstaculizar la síntesis de proteínas en la bacteria a nivel ribosómico, se fijan a la sudunidad 50 S del mismo e impiden la reacción de translocación en el RNA mensajero; en la cual la cadena de péptido en crecimiento se desplaza del sitio receptor al donador, por esta particularidad se proscribe su combinación con otras drogas que compiten con un sitio similar de fijación en el ribosoma, como serían la clindamicina y el cloranfenicol. Su efecto bactericida o bacteriostático depende de su concentración, del microorganismo, del inóculo, la sensibilidad y de la fase de proliferación en que se encuentren. Las bacterias gram (+) captan 100 veces más la eritromicina que los microorganismos gram (-) y la forma ionizada de la droga penetra más fácilmente al interior de la bacteria, lo que probablemente explique el aumento de su actividad antimicrobiana en medio alcalino.

Espectro antimicrobiano.

Resultan eficaces contra los cocos grampositivos aerobios y anaerobios, a excepción de los enterococos, y contra los bacilos anaerobios gramnegativos. Chlamydia, legionella pneumophila y otras especies de Legionella, Corynebacterium diphtheriae, Campylobacter, Treponema pallidum y Borrelia burgdorferi son sensibles. Muchas cepas de Staphylococcus aureus se muestran ahora resistentes y no se debe emplear en las infecciones graves por este microorganismo.

La eritromicina ha sido considerada sustituto de elección para las infecciones por estreptococos del grupo A y neumococos cuando no se puede usar la penicilina. Sin embargo, los neumococos resistentes a la penicilina lo suelen ser también a la eritromicina, no se debe emplear para tratar la meningitis. La eritromicina se considera fármaco de elección para las infecciones por Mycoplasma pneumoniae y Legionella pneumophila, en los portadores de Corynebacterium diphtheriae y para las infecciones por Bordetella pertussis. Aunque es eficaz contra los bacilos gramnegativos anaerobios, su actividad resulta mucho menor que la clindamicina.

La claritromicina y la azitromicina tienen un espectro de actividad antibacteriana similar a la eritromicina. Pero se diferencian de los restantes macrólidos en que poseen actividad aumentada contra Haemophilus influenzae y Moraxella catarrhalis y patógenos intracelulares Chlamydia y Legionella pneumophila. Se muestran eficaces para tratar infecciones por Mycobacterium avium en pacientes con SIDA. Se emplean en las faringitis

estreptocócica, en las exacerbaciones de neumopatía obstructiva crónica, en las uretritis o cervicitis, en las enfermedades venéreas y en las infecciones cutáneas.

La azitromicina se utiliza en una sola dosis para la cervicitis y la uretritis por C. trachomatis. Para la preparación intestinal antes de la cirugía se ha usado la eritromicina por v.o. en combinación con un aminoglucósido v.o. Debido a la intolerancia gastrointestinal a la eritromicina, la claritromicina y la azitromicina se usan muchas veces como sustitutos aunque son mucho más caras.

Resistencia microbiana.

La resistencia de los gérmenes frente a los macrólidos se produce por diferentes mecanismos:

– Por impermeabilidad de su pared, el medicamento no penetra en los sitios receptores: Enterobacterias, S. Epidermidis.

– Por producción de metilasa (no modifica al macrólido sino al ribosoma bacteriano). Desmetilación de adenina en los ribosomas 23 RNA de los microorganismos (presencia de RNA metilasa): S. Aureus, S. Pneumoniae, Estreptococos, B. Fragilis.

– Pueden generarse también enzimas que inactivan a los macrólidos al hidrolizarlos [esterasas, fosfotransferasas]: E. Coli, K. Pneumoniae, S. Aureus.

– Expulsión activa

El principal mecanismo de resistencia de las bacterias grampositivas es la alteración de la subunidad 50s del ribosoma a través de una modificación enzimática del sitio de ataque (ARN ribosomal). Esta modificación puede ser codificada por genes cromosómicos o extracromosómicos (plásmidos), esta última siendo inducible y cruzada entre macrólidos.

Existen dos tipos de resistencia, una constitutiva y otra inducible. La primera es predominante (70-100 %). Las bacterias resistentes a la eritromicina lo son a todos los macrólidos (de 14, 15, 16 átomos), en el segundo caso es disociada, se presenta sólo en presencia de la eritromicina, siendo cruzada con los 14 y 15 macrólidos, conservando la sensibilidad a los 16 macrólidos.

Existe resistencia cruzada dentro del grupo de los macrólidos incluyendo a: Azitromicina, Eritromicina, Claritromicina y Diritromicina. Inclusive se han reportado casos de resistencia cruzada entre los Macrólidos y otros grupos como las Lincosamidas y estreptograminas (resistencia tipo MLE). Recientemente se han aislado cepas que presentan resistencia frente a macrólidos y lincosamidas pero no a estreptograminas.

El mecanismo de expulsión activa cada día cobra más importancia como mecanismo de resistencia a distintos antimicrobianos. Los macrólidos no quedan excentos de esto, asociados a las lincosamidas y las estreptograminas (MLE).

Farmacocinética

Algunos parámetros farmacocinéticas de Macrólidos

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Todos los macrólidos se absorben por vía oral. La eritromicina y la azitromicina se pueden administrar también por vía parenteral. La biodisponibilidad de la claritromicina se incrementa con los alimentos, pero la azitromicina debe ingerirse con el estómago vacío. Presentan buena difusión a órganos y líquidos, alcanzando concentraciones terapéuticas en amígdalas, glándulas salivares, senos paranasales, oído medio, pulmón, secreciones bronquiales, liquido pleural, humor vítreo, hígado, riñón, órganos ginecológicos, músculo y piel. Excepto el LCR, por lo que su difusión al SNC es escasa.

La claritromicina y la azitromicina alcanzan concentraciones adecuadas en macrófagos y polimorfonucleares. La claritromicina tiene una semivida en suero de 3 veces mayor que la eritromicina y la semivida de la azitromicina es mucho más larga, lo que permite su administración una vez al día. La claritromicina se metaboliza en el hígado y se excreta principalmente por la bilis y no requieren ajuste de la dosis en presencia de insuficiencia renal, la azitromicina no se metaboliza y requiere ajuste de la dosis.

Características de los nuevos macrólidos.

Cuentan con un espectro más amplio, mejoran los parámetros farmacocinéticos y, además, son menos frecuentes los efectos adversos y la interacción con otras drogas. Más estables frente a la acción de los ácidos, tienen mayor vida media plasmática y alcanzan mayores concentraciones intracelulares. Como otros macrólidos, se metabolizan en el hígado y se excretan por la bilis; su absorción intestinal se reduce en el 50% cuando se administra con alimentos. Los nuevos macrólidos constituyen las drogas de elección en el tratamiento de las neumonías extrahospitalarias por las características anteriores; además, su magnífica penetración al tejido y secreciones pulmonares y la sensibilidad de los gérmenes que con mayor frecuencia originan estos procesos.

Azitromicina. Aprobada por la Food Drugs Alimentation (FDA) en noviembre de 1990. Tiene 15 átomos en su estructura y se clasifica como un azalides. Alcanza la mayor concentración intracelular de todos los macrólidos. En comparación con eritromicina, azitromicina tiene las ventajas de una mejor penetración a los tejidos, menos efectos adversos gastrointestinales, mayor actividad contra infecciones causadas por gérmenes gram negativos, y esquemas de tratamiento más cortos y simples, lo que facilita el cumplimiento. Es más activa contra el H. influenzae, M. catharralis y Mycoplasma hominis. Muy eficaz en las enfermedades de trasmisión sexual provocada por N. gonorrhoeae, H. ducrey, Chlamydia trachomatis y Ureaplasma urealyticum. Tiene buena actividad contra Bacteroides spp. y anaerobios grampositivos spp., las mycobacterias atípicas son muy sensibles, no así Mycobacterium tuberculosis. Es utilizada en la prevención de la criptosporidiasis del inmunodeprimido. La menor probabilidad de interacciones medicamentosas es otra ventaja potencial sobre otros macrólidos.

Claritromicina. Aprobado por la FDA en octubre de 1990. Es la más activa contra Chlamydia pneumoniae y Legionella, así como el Campylobacter spp y Helycobacter pylori. Al igual que la azitromicina, es muy efectiva en las enfermedades de trasmisión sexual y contra micobacterias atípicas. Tiene actividad contra Mycobacterium leprae, la cual aumenta al asociarse con rifampicina, y frente a Mycobacterium avium, por lo que se utiliza en la sepsis por este germen en pacientes con SIDA. Asociada con la pirimetamina tiene magníficos resultados en la toxoplasmosis del sistema nervioso central y si se combina con ampicillín es muy útil en el tratamiento de nocardia.

Roxitromicina. Es uno de los primeros nuevos macrólidos sintéticos. Ha sido utilizado sobre todo en Europa desde hace varios años. Tiene un espectro muy similar al de la eritromicina, pero con una actividad mucho mayor contra esos gérmenes. Tiene menor efecto deletéreo sobre la flora intestinal; su vida media alcanza hasta las 13 horas y logra niveles elevados en los líquidos intersticiales e intracelulares.

Otros macrólidos: Rosamicina, que a diferencia de los anteriores se obtiene de Micronospora spp; Espiramicina, que es efectiva en el tratamiento de toxoplasmosis y criptosporidiosis; Josamicina, Kitasamicina y Midecamicina, que se usan más en Europa y Japón; y Diritromicina y Fluritromicina, que son de reciente introducción en el mercado.

Reacciones adversa.

Trastornos Gastrointestinales (diarreas, vómitos, náuseas, dispepsia, dolor abdominal, Hepatitis Colestásica).

Fenómenos de suprainfecciones por gérmenes gram (-) y por Candida; además de Colitis pseudomembranosa.

Alergias (rash, fiebre, eosinofilia, eritemas prolongados e incluso edema angioneurótico).

Dolor articular. Flebitis por el uso endovenoso.

Arritmias ventriculares, QT largo y torsades de pointes cuando se asocian con antihestamínicos (terfenadina y aztemizol).

Trastornos auditivos transitorios cuando hay función renal anormal (ototoxicidad si Azoados > 600mg/d).

Interacciones medicamentosas.

Los preparados para uso endovenoso son incompatibles químicamente con ácido ascórbico, cefalotina, fenitoina, heparina, tetraciclina, colimixina, cloranfenicol, complejo vitamínico B, aminofilina, pentobarbital y tiopental sódico. No deben asociarse con antimicrobianos que actúan en la subunidad ribosomal 50S como el cloranfenicol y las lincomicinas pues compiten por el sitio de acción. Puede asociarse a la fosfomicina, pues tienen un efecto aditivo sobre el Staphylococcus aureus. Disminuye la dosis de mantenimiento de glucocorticoides en el tratamiento de los pacientes con asma severa. La Warfarina aumenta su efecto anticoagulante por mecanismo desconocido. La Carbamazepina aumenta sus niveles séricos. La Ciclosporina aumenta sus niveles séricos, nefrotoxicosis. La Digoxina aumenta sus niveles séricos, toxicosis. La Teofilina: disminuye la depuración, por lo que deben utilizarse dosis inferiores. La Terfenadina, astemizol, loratadina aumentan concentración de antihistamínicos y producen arritmias.

Indicaciones terapéuticas.

Infecciones respiratorias altas y bajas. (Neumonía adquirida en la comunidad en adolescentes y en adultos menores de 60 años sin criterio de ingreso, bronquitis, sinositis y otitis) (Mycoplasma, Legionella, Klepsiella, Hemophilus). Difteria. Tosferina. Infecciones genitales (Chamydia, gonorrea). Infecciones del tracto GI (Campilobacter jejuni). Infecciones de la piel y tejidos blandos.

Sustituto de la penicilina en infecciones estreptocócicas, estafilocócicas, leptospirosis, antrax, listeria, tétanos, actinomicosis.

Indicaciones profilácticas.

Sustituto de la penicilina en la profilaxis de la Endocarditis Infecciosa y Fiebre Reumatica. Uso profiláctico en Cirugía Colorrectal en combinación con la neomicina oral.

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Mupirocin

Fuente y Química.

El Mupirocin (BACTROBAN). Se deriva de un producto de fermentación de Pseudomonas fluorescens. Sólo es para uso tópico. Su fórmula estructural es:

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Actividad antibacteriana.

Mupirocin es bactericida en concentraciones logradas con la aplicación tópica contra muchos gram-positivo incluyendo el S. aureus meticillin-sensible y meticillin-resistente y la mayoría de los estreptococos (pero no el enterococco) y algunas bacterias gram-negativas. Tiene actividad buena con MICs 1 mg/ml contra los Estreptococo pyogenes y S. aureus meticillin-susceptibles y meticillin-resistentes.

Mecanismo de Acción y Resistencia.

Mupirocin inhibe la síntesis de la proteína bacteriana por la inhibición reversible de la síntesis de isoleucina del ARN-transferasa. No hay resistencia cruzada con otras clases de antibióticos. La resistencia de bajo nivel, no es clínicamente significante es debida a las mutaciones del gen del organizador que pone en código de la síntesis de la isoleucina del ARN-transferasa o una copia cromosomática extra de un gen que pone el código modificado. La resistencia de alto nivel (MIC >1 mg/ml) es mediada por un plasmide o la copia cromosomática que pone el código una "desviación" de la sintetasa que liga al mupirocin pobremente. Sin embargo, la colonización recurrente ocurre (50% al final del año), y cuando el mupirocin se usa a largo plazo durante meses, los organismos resistentes pueden surgir.

Farmacocinética

Presenta absorción sistémica a través de la piel intacta o son mínimas de las lesiones superficiales. Cualquier mupirocin absobido se metaboliza rápidamente al ácido monico inactivo.

Efectos indeseables.

Mupirocin puede causar irritación y sensibilización al sitio de aplicación. Debe evitarse contacto con los ojos porque el mupirocin causa rasgando, quemazón e irritación que puede tomar varios días para resolverse. Las reacciones sistémicas al mupirocin raramente ocurren. Los glicoles del polietileno presentan en el ungüento puede absorberse por la piel dañada. La aplicación del ungüento en áreas de superficie grandes debe evitarse en los pacientes con daño moderado o severo de función renal, para evitar la acumulación de glicol del polietileno.

Usos terapéuticos.

Mupirocin está disponible como una crema 2% y un ungüento 2% para uso dermatológico y como un ungüento 2% para uso intranasal. Las preparaciones dermatológicas se indican secundariamente para el tratamiento de lesiones superficiales traumáticas e impétigo infectado con S. aureus o S. pyogenes.

El ungüento nasal es aceptado para el eliminar S. aureus nasal. Mupirocin es muy eficaz erradicando S. aureus. Porque la colonización del S. aureus precede a menudo la infección, la elimación por la aplicación intranasal de mupirocin podría reducir el riesgo de infección más tarde. Sin embargo, dos ensayos clínicos no demostraron el uso profiláctico del mupirocin en reducir las infecciones nosocomial por S. aureus.

Nitrofuranos

Historia

El reconocimiento y la utilización de los nitrofuranos como agentes terapéuticos datan de los trabajos realizados por Scott y Clampit en el año 1943. Poco después, Dodd y Stilman observaron que cuando a un anillo de furano se le acoplaba un grupo nitrogenado en su posición 5, el compuesto resultante adquiría un alto grado de poder antimicrobiano.

Los grupos que producen los nitrofuranos son varios: Nitrofurazona, furazolidona, Furaltadona, nitrofurantoína, Nifuraldezona, Nifupirazina. De ellos los más usados en el hombre son la Nitrofurantoína (tratamiento de infecciones urinarias no complicadas), la furazolidina (tratamiento de infecciones intestinales) y la nitrofurazona (aplicación tópica).

Los más usados en la medicina veterinaria son furazolidona, furaltodona, nirofurazona y un tanto menos la nitrofurantoína. En algunos países se ha utilizado el nifuresterinato sódico y, como promotor del crecimiento, la nitrovina.

Química

Los nitrofuranos, son drogas sintéticas derivados del furano, núcleo químico fundamental al que el agregado de un grupo nitro en la posición 5 del anillo heterocíclico, le confiere propiedades antibacterianas. Los nitrofuranos utilizados en clínica derivan de acuerdo a las cadenas laterales introducidas en posición 2 y hasta la fecha se han sintetizados mas de 3 500 de ellos. En general son polvos cristalinos de color amarillo, poco solubles en agua, pero solubles en dimetil-formamida y alcohol. Tienen pH de 4.5 – 7. Son termoestables pero foto sensibles por lo que deben almacenarse en recipientes herméticos y protegidos de la luz solar. La mayor de estas sustancias son desinfectantes tópicos. La nitrofurantoína es el principal antiséptico urinario entre los nitrofuranos.

Clasificacion

Nitrofurantoína (Tabletas, suspensión y bulbos)

Nitrofurazona - (tópico, pomadas, gasas furacinadas)

Nifuroxima - (óvulos).

Nifurzida - (Cápsulas y suspensión)

Furazolidona - (tópico, pomadas y óvulos)

Mecanismos de acción

Los nitrofuranos son bacteriostáticos y en dosis altas actúan como bactericidas. Presentan dos mecanismos de acción sobre las bacterias:

1. Inhibición del metabolismo de los carbohidratos, lo cual se logra evitando la formación de acetil-CoA a partir de piruvato, con lo que se alteran las vías para la obtención de energía.

2. Participación de los metabolitos intermedios, que se forman a partir de la reducción enzimática de los nitrofuranos. Los metabolitos intermedios originan la rotura de la cadena del DNA bacteriano. Adicionalmente se menciona que alteran tanto la respiración bacteriana como la función ribosomal.

Espectro

Actúan principalmente contra bacterias gramnegativas, como: E. coli, Salmonella gallinarum, Salmonella pullorum, Salmonella typhimurium, Salmonella cholerasuis, Arizona hinshawii, Vibrio coli, Shigella sp., Haemophilus sp., Klebsiella sp., Enterococcus sp., Citrobacter sp., y Corynebacterium sp. También actúan contra algunas bacterias grampositivas, como: Streptococcus sp., Staphylococcus sp., Bacilus anthracis y Clostridium sp. Algunos protozoarios susceptibles a la acción de los nitrofuranos son: Eimeria sp., Histomonas meleagridis y Giarda sp. Además los nitrofuranos tienen buena actividad contra algunos hongos. No tienen buena actividad contra: Proteus sp., Serratia sp., Acinetobacter sp. y Pseudomonas sp., (Algunos autores mencionan que esta última es resistente).

Resistencia

La resistencia es rara y se genera con lentitud. Existe resistencia cruzada entre nitrofuranos, pero no con otros antibacterianos. Al igual que otro antibacterianos que atacan el DNA, la resistencia suele inducirse por vía cromosómica y se manifiesta por la ausencia de las enzimas y el aumento de la permeabilidad.

Farmacocinética

Varía de acuerdo a los derivados del nitrofurano, arriba mencionados.

  • Furazolidona: Se abs orbe escasamente en el tracto digestivo, por lo que se la utiliza únicamente en infecciones gastrointestinales.

  • Nifuroxima: No se absorbe bien en el tracto digestivo, utilizándose en el tratamiento de infecciones por Cándida albicans, de localización vaginal.

  • Furaltadona: No se absorbe bien cuando se administra por vía oral, pero se elimina con menor rapidez que la nitrofurantoína, por ello produce concentraciones sanguíneas suficientes para el tratamiento de infecciones generales por gérmenes sensibles.

Toxicidad

Se realizaron ensayos toxicológicos desde 1993, tanto en seres vivos como en vitro demostrando los resultados que estas sustancias y sus metabolitos tienen:

  • Potencial mutagénico (tienen capacidad de alterar al ADN de las células),

  • Carcinogénico (tienen capacidad de provocar transformaciones tumorales en células sanas)

  • Teratogénico (tienen capacidad de provocar alteraciones en el desarrollo embrionario).

La toxicidad está asociadas al grupo 5-nitro presente en los nitrofuranos. Se formuló un índice llamado: ingesta diaria admisible en función de los resultados obtenidos, como los residuos tienen gran persistencia no se pudo establecer un Límite máximo de residuos. Por lo tanto se estableció tolerancia cero a estos residuos, no debiendo aparecer los mismos en los alimentos. La Unión Europea y la Organización Mundial de la Salud, establecieron la tolerancia cero

Prohibición

Su utilización está prohibida en especie animales cuyos productos o carne son utilizados en alimentación humana, debido a que los mismos y sus metabolitos permanecen en el alimento enlazados a proteínas.

Nitrofurantoína

Pertenece a la familia de compuestos nitrofuranos sintéticos. Su fórmula estructural es:

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Mecanismo de acción

Aunque no es bien conocido, se sabe que actúa inhibiendo diversos sistemas enzimáticos bacterianos. En el interior de la bacteria, la nitrofurantoína se transforma en metabolitos inestables con capacidad de romper el ADN bacteriano. En las células humanas puede alterar diversas enzimas. La nitrofurantoína es bacteriostática a bajas concentraciones (5-10 &µg/ml) y bactericida a concentraciones más altas y pH ácido.

Actividad antibacteriana

Se consideran sensibles las bacterias que responden a concentraciones de 32 &µg/ml o inferiores de nitrofurantoína. Son muy sensibles E. coli (96 %) y otras bacterias coliformes; menos sensibles Klebsiella sp y Enterobacter (92 %), y moderadamente resistentes Proteus y Serratia. El Proteus, al hidrolizar la urea, alcaliniza la orina e inactiva la nitrofurantoína. Las Pseudomonas son resistentes. Este fármaco es activo también frente a cocos grampositivos (Enterococcus faecalis, S. aureus, Staphylococcus saprophyticus). Entre las bacterias sensibles se incluyen Shigella, Salmonella, Corynebacterium sp, Neisseria sp, S. pyogenes y S. pneumoniae, aunque esta susceptibilidad carezca de tras- cendencia.

Resistencia

La nitrofurantoína provoca resistencias con gran dificultad. Hay cepas de E. coli que se hacen resistentes al perder la reductasa que metaboliza la nitrofurantoína. No presenta resistencia cruzada con otros grupos de antimicrobianos.

Características farmacocinéticas

Se absorbe bien por vía oral, con una biodisponibilidad del 90 %; lo hace más rápidamente cuando se administra en forma de microcristales. La forma macrocristalina se introdujo para retardar la absorción y disminuir así el pico de concentración sérica máxima y, secundariamente, la incidencia e intensidad de náuseas y vómitos. Si hay alimentos o agentes que retrasan el vaciado gástrico, puede aumentar la biodisponibilidad por conseguir una mayor disolución en ácido gástrico. Se une a proteínas plasmáticas en el 60 %. La distribución tisular es muy amplia, alcanzando concentraciones séricas bajas y fugaces (2 &µg/ml en plasma). Atraviesa las barreras hematoencefálica y placentaria. Dos tercios del fármaco son rápidamente metabolizados en tejidos, sobre todo en el hígado. El resto (30 %) es eliminado por orina mediante filtración glomerular y secreción tubular. La reabsorción es importante cuando la orina es ácida, circunstancia que favorece la efectividad del fármaco. Se alcanzan concentraciones en orina entre 50 y 250 &µg/ml, dependiendo del aclaramiento de creatinina; por debajo de los 40 ml/min, las con- centraciones urinarias no alcanzan valores terapéuticos. La semivida plasmática es de 20 min si la función renal es normal.

Reacciones adversas e interacciones

Son relativamente frecuentes (10 % o más). Las más comunes son las digestivas, que pueden mejorar si se administra con alimentos, se reduce la dosis o se usa la presentación en macrocristales. En ocasiones provoca hepatitis o ictericia colestásica.

Puede originar reacciones de hipersensibilidad de localización variada: piel, pulmón, sangre e hígado. Se han descrito síndrome de tipo lupus, angioedema, urticaria, rash, prurito, erupciones maculopapulares, eritematosas o eccematosas, anafilaxia, artralgias, mialgias, pancreatitis, fiebre y escalofríos. Más raramente provoca dermatitis exfoliativa y eritema multiforme (incluyendo síndrome de Stevens- Johnson), así como alopecia transitoria.

Puede originar episodios de crisis asmáticas o neumonitis agudas reversibles, con eosinofilia y fiebre que responden a corticoides. En otras ocasiones produce neumonitis subagudas de aparición insidiosa y resolución lenta o neumonitis crónicas, más raras, por lo general en tratamientos prolongados. A veces se produce una alteración permanente de la función pulmonar (fibrosis pulmonar), aun después de cesar el tratamiento, que puede ser mortal. Las reacciones hematológicas incluyen leucopenia, trombocitopenia, eosinofilia, anemia megaloblástica y anemia hemolítica en pacientes con déficit de G-6-PD. Puede producir alteraciones neurológicas, como cefalea, mareos, somnolencia, nistagmo o polineuropatía periférica. La administración de nitrofurantoína debe suspenderse ante los primeros signos de neuritis, como parestesias, ya que puede ocasionar una parálisis irreversible. En niños se ha observado coloración amarillenta de los dientes.

La nitrofurantoína posee un potencial mutagénico y cancerígeno, habiéndose observado un aumento de la tasa de malformaciones en la descendencia de animales que recibieron el medicamento durante la gestación. A dosis elevadas afecta a la espermatogénesis. Sin embargo, hasta la fecha no se han observado indicios de efectos teratogénicos o de alteración de la fertilidad en el ser humano.

Contrindicaciones

La nitrofurantoína está contraindicada en los siguientes casos: - hipersensibilidad al principio activo - insuficiencia renal (incluso en los casos leves) - polineuropatías - durante el último trimestre del embarazo (en los primeros seis meses, únicamente en caso de clara indicación) - déficit de la glucosa-6-fosfatodeshidrogenasa (riesgo de anemia hemolítica)

Es necesario tener precauciones especiales en pacientes de edad avanzada -pues siempre cabe sospechar en una cierta limitación de la función renal- y también en pacientes con enfermedades que pueden presentarse como efectos adversos de la nitrofurantoína (por ejemplo, fibrosis pulmonar, hepatitis crónica o colestasis).

Furazolidona

Es el nitrofurano con la mayor actividad antibacteriana, seguida de nitrofurazona y nitrofurantoína.

Su nombre químico es: 3-[[(5-nitro-2-furanil) metilen] amino]-2-oxazolidona, 3-(5-nitrofur-furilidenamino)-2-oxazolidona. Su fórmula condensada es C8H7N3O5' y tiene peso molecular de 225.16 Da. Es un polvo cristalino amarillo pálido a amarillo intenso, inodoro con sabor suave, poco soluble en agua (40 mg/L) pero soluble en dimetil-formamida (1 mg/ml). Se recomienda no poner al calor ni a la luz del sol.

Mecanismo de acción

El mecanismo por el cual la furazolidona ataca a protozoarios aún no es claro.

Espectro

Es activa contra: Giardia sp., Vibrio cholerae, Trichomonas sp., Coccidia sp., Campylobacter sp., Salmonella sp., y Shigella sp.

Tiene cierta actividad contra Clostridium sp., Staphylococcus sp., Streptococcus sp., e Histomonas sp.

Farmacocinética

La furazolidona se absorbe de manera rápida pero incompleta por el tubo digestivo, y alcanza valores plasmáticos 15-30 min después de la administración. Se mezcla bien con el alimento y es ideal en la terapéutica de infecciones intestinales; también puede aplicarse por vía tópica y en aerosol. Solo 30 % por del fármaco se une a las proteínas plasmáticas. Una parte del fármaco se absorbe se biotransforma, convirtiéndose en varios metabolitos, entre los cuales se encuentra el principal que es la AOZ. Se elimina rápidamente por bilis y heces en una primera fase. La mayoría del fármaco se elimina por orina. La segunda fase requiere de 2 a 3 semanas.

Reacciones adversas:

TGI: náuseas, vómitos, diarreas;

Reacciones alérgicas: hipotensión, urticaria, infiltrado pulmonar, fiebre, exantema.

Otras: hipoglicemia, cefalea y raramente anemia hemolítica en pacientes con déficit de G6PD.

Interacciones

No se recomienda administrarla junto con buspirona, aminas, simpaticomimeticas como fenilpropanolamina o efedrina, ni con antidepresivos triciclos (amitriptilina, nortriptilina) o algunos tipos de alcohol. Comercialmente se encuentra disponible solo en combinación con metilescopolamina, sulfato de neomicina, caolín, homatropina, pectina, sulfametoxipiridazina, trimetropin, ampicilina y ácido nalidixidico con dichas conbinaciones se busca aumentar el espectro y una función antidearreica.

Indicaciones

Se le usa principalmente en la terapéutica de enfermedades Gastro Intestinales, más a menudo diarreas.

Aplicaciones terapéuticas de los nitrofuranos

La nitrofurantoína: Se utiliza para el tratamiento de las infecciones agudas no complicadas del tracto urinario causadas por E. Coli, enterococos, S. aureus, Klebsiella y Enterobacter sensibles al fármaco.

La nifuroxasida y nifurzida: Son antisépticos intestinales, que está indicadas en las diarreas sintomáticas de diferentes causas.

La furazolidina: Se utiliza, fundamentalmente, para tratar infecciones gastrointestinales, giardiasis y Trichomonas vaginalis.

La nitrofurazona: Se utiliza en el tratamiento adyundante de quemaduras de 2do. y 3er. grado, cuando la resistencia a otros antibacterianos es un problema. Prevención de infección por gérmenes grampositivo y gramnegativos en injertos de piel y/o sitios del donante previamente o a continuación de la cirugía.

La furazolidona: Se utiliza en la terapéutica de enfermedades GI (Gastro Intestinales), más a menudo diarreas por: Giardia, Salmonella y Shigella

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Nitroimidazoles

Historia.

El descubrimiento de la azomicina (2-nitroimidazol) en 1955 y la demostración de sus propiedades tricomonicidas por parte de Horie (1956) fueron los puntos de partida de la síntesis química y el estudio biológico de muchos nitroimidazoles. Se observó que un compuesto (metronidazol), poseía actividad particularmente grande in vitro e in vivo contra Trichomona Vaginalis y poco después se comprobó su efectividad frente a giardia lamblia y Entoamoeba Histolytica.

En el año 1962, de forma fortuita, fue comprobada su efectividad frente a las bacterias anaerobias. El Dr. Shinn, cirujano maxilofacial, reportó una paciente portadora de una angina de Vincent, que había mejorado obstensiblemente en el curso de un tratamiento con metronidazol, recibido por una Trichomoniasis vaginal. Posteriores estudios realizados por él, comprobaron su efectividad en la gingivitis ulcerosa aguda. Ahora se dispone de otros nitroimidazoles eficaces en seres humanos, cuya estructura y actividad es muy similar a la del metronidazol, ellos son: Tinidazol, Ornidazol y Secnidazol.

Clasificación

Oral: Metronidazol, Tinidazol, Secnidazol, Ornidazol, Niridazol, Nimorazol, Benzonidazol

Parenteral: Metronidazol, Ornidazol

Mecanismo de acción.

El metronidazol es una prodroga que necesita activación metabólica por microorganismos sensibles; una vez dentro de la célula, su grupo nitro acepta electrones de proteínas transportadoras de electrones con potenciales redox suficientemente bajos, como flavoproteínas y ferrodoxinas, y se reduce, o sea, se transforma en intermediario reducido que destruyen la célula. Los intermediarios reducidos pueden ser oxidados para producir aniones superóxidos que a su vez producen tóxicos del oxígeno (radicales hidroxilo). Se desconocen los mecanismos de la citotóxica, pero se supone que los productos tóxicos se ligan con el ADN y lo lesionan.

Estructura química.

Los nitroimidazoles constituyen un grupo de compuestos heterocíclicos sintéticos, relacionados con los nitrofuranos. El metronidazol es un derivado 5-nitroimidazólico, que corresponde al 1,2-((-hidroxietil)-2-metil-5nitroimidazol.

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Espectro.

Son activo contra diversos protozoos anaerobios: T. Vaginalis, G. Lamblia y B.coli. Poseen una fuerte acción bactericida sobre las bacterias anaerobias: Bacteroides, Clostridium, fusubactarium, Peptosptreptococcus, Eubacterium. También se ha demostrado efectividad frente a Gardnerella vaginalis, Campylobacter fetos y Helicobacter pylori.

Mecanismo de resitencia.

La resistencia que aparece en los microorganismos anaerobios parece corresponder con una disminución de su capacidad para producir el grupo nitro. La resitencia no ha podido ser transferida, por lo que por lo que debe ser cromosómica.

Farmacocinética.

Algunos parámetros farmacocinéticas de nitroimidazoles

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Se absorben bien por vía oral y su biodisponibilidad es hasta del 80%. Tiene buena penetración en tejidos y líquidos corporales: saliva, bilis, líquido seminal, leche materna, secreciones vaginales y LCR. Atraviesa la placenta y también la barrera hematoencefálica. Su unión a proteínas es baja. Metabolismo hepático; presenta dos metabolitos activos. Semidesintegración corta (8 horas), excreción renal y biliar.

Efectos adversos.

Frecuentes. TGI: anorexia, náuseas, vómitos, cólicos, epigastralgia, lengua saburral, desagradable sabor metálico y glositis.

Ocasionales: diarreas, estomatitis, insomnio, cefalea vértigo, parestesias, erupción cutánea, tinción oscura de la orina y sensación de quemazón uretral.

Raros: ataxia, neutropenia periférica, convulsiones y encefalopatia.

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad al metronidazol; presencia de discrasia sanguínea; hepatopatía grave; enfermedad orgánica del SNC; primer trimestre del embarazo y lactancia.

Interacciones medicamentosas.

No se recomienda el uso simultáneo de ellos con alcohol, ya que puede producir acumulación de acetaldehído por interferencia con la oxidación del alcohol, dando lugar a efectos semejantes al disulfiram, tales como calambres abdominales, náuseas, vómitos, dolor de cabeza o sofoco.

No debe administrarse concomitantemente con: Warfarina y anticoagulantes cumarínicos, pues puede potenciar su acción si se usan juntos, prolongando el tiempo de protrombina. La Cimetidina puede disminuir el metabolismo hepático del metronidazol. Con el Disulfiram produce confusión mental y reacciones psicóticas agudas. Los medicamentos neurotóxicos aumentan la neurotoxicidad.

Con el Fenobarbital induce a las enzimas microsomales hepáticas y aumentan el metabolismo del metronidazol. La Difenilhidantoína inhibe la depuración, lo que aumenta su concentración sérica.

El metronidazol puede aumentar los niveles plasmáticos de litio y presenta sinergismo con varios agentes anaeróbicos, como la clindamicina, eritromicina, rifampicina y el ácido nalidíxico.

Indicaciones clínicas

Sus principales indicaciones son la sepsis por gérmenes anaerobio, las cuales son generalmente polimicrobianas, por tal razón deben combinarse con betaláctamicos o aminoglúcosidos: Sepsis intrabdominal (peritonitis), Sepsis ginecoobstétrica (inflamación pélvia, endometritis, seosis puerperal, abscesos tuboováricos, etc.), Sepsis bucal (gingivitis, flemones, alveolitos, pulpitis, etc.), Abscesos a cualquier nivel (SNC, hepático, renal, pulmonar, etc.), Gangrena gaseosa, Empiemas, Infecciones oseas, Infecciones biliares, Angina de Vinent, otitis media y sinusitis, Pie diabético, Profilaxis en cirugía colónica.

Enfermedades causadas por protozoarios (Amebiasis, Giardiasis, Balantidiasis y Trichomoniasis), Gastritis o úlcera asociadas a Helicobacter pylori, Colitis pseudomembranosa causada por clostridium difficile, en dosis única de 2 g se ha utilizado en la Vaginosis bacteriana (Gardnerella vaginalis, T. vaginalis), Enfermedad de Crohn y el Benznidazol está indicado en el tratamiento de la enfermedad de Chagas.

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Oxazolidinonas

Historia.

Las oxazolidinonas es una clase de antimicrobianos completamente nueva. El progreso de esta familia comenzó en 1987; inicialmente, los laboratorios El Du Pont sintetizaron dos moléculas bicíclicas, pero por su toxicidad abandonaron su desarrollo. Posteriormente, los laboratorios Pharmacia-Upjohn sintetizaron dos nuevos compuestos con escasa toxicidad, que resultaron ser la linezolida y la eperezolida. Luego la linezolida fue aprobada en abril del 2000 por la FDA, por su utilidad en infecciones con bacterias gram (+) aerobias.

Inicialmente se detectó su actividad frente a patógenos de plantas y mediante manipulaciones se obtuvieron 2 agentes con actividad frente a patógenos humanos (estafilococos y estreptococos) comparable a la actividad de vancomicina y betalactámicos. Otros compuestos como la Ranbezolida se encuentran en estudio.

Estructura química.

Linezolida (ZYVOX) es un agente antimicrobiano sintético de la clase de las oxazolidinonas. Su estructura química es:

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Mecanismo de acción.

Las oxazolidinonas (Linezolida) inhibe la síntesis de la proteína ligando al sitio de P de los 50S subunidad del ribosoma y previniendo formación el complejo del ribosomal-RNAt más grande que comienza la síntesis de la proteína. Sin resitencia cruzada con los otros antimicrobianos que actúan a este nivel (cloranfenicol y la lincosamidas).

Espectro.

Bacterias gram (+) incluyendo estafilococos aureus resistentes a meticilina, estafilococos coagulasa negativos, enterococos resitentes a vancomicina, cepas de neumococos resistentes a vancomicina, y anaerobios, (Bacteroides fragilis, C. perfringes, flavobacterium, peptococcus, peptostreptococcus y prevotellas. También incluye al Mycobacterium tubeculoso rmultirresistente. La esporozolida es más activa frente a estafilococos y enterococos que la linezolida. Siendo moderada frente a H. influenzae, M. Catarrhalis y Legionella.

Resitencia.

Su efectividad frente a enterobacterias, pseudomonas, clamidias y micoplasmas es nula.

Han sido reportadas cepas de E. faecium, E. faecalis, S. epidermidis y Streptococcus oralis linezolid resistentes. . La resistencia al enterococci y el staphylococco es debido a las mutaciones del punto de los 23S rRNA. Desde que las copias múltiples de 23S genes del rRNA están presentes en las bacterias, la resistencia generalmente requiere las mutaciones en dos o más copias.

Farmacocinética.

La linezolida se absorbe rápidamente después de ser ingerida, con un pico sérico 1-2 horas. Su biodisponibilidad oral es de 100%. Se distribuye rápidamente a tejidos bien perfundidos. Presenta buena difusión en sudor, saliva, músculo, tejidos blandos y aparato respiratorio. Su difusión ósea es del 60 % y la del LCR es del 70 %. Su unión a las proteínas es del 31 %, con un volumen de distribución de 0,6 L/kg. Se metaboliza en el hígado con formación de 2 metabolitos. Ácido aminoetoxiacético e hidroxietilglicina. La semidesintegración es de 5,5 horas.

En estado estacionario se elimina el 30% por la orina sin cambios, y como metabolitos un 50%; el 10% se elimina por las heces fecales. La farmacocinética de la droga no se altera en el paciente anciano. No se necesita ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia renal, sin embargo debe valorarse su administración debido al riesgo potencial de la acumulación de sus 2 metabolitos. Se eliminan por diálisis la droga y sus metabolitos. No se necesita ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve o moderada.Tiene efecto postantibiótico de 3-4 horas, frente a estafilococos y estreptococos.

Interacciones y precauciones.

La linezolida es un inhibidor no selectivo reversible de la monoaminooxidasa por lo tanto los pacientes que la reciben deben eliminar de la dieta alimentos que contengan tiamina, así como medicamentos con pseudoefedrina, fenilpropanolamina o agentes serotosinérgicos, o si es hipertenso.

Los pacientes fenilcetonúricos no puden utilizar la fórmula de suspensión oral, ya que contienen 20 mg de fenilalanina cada 5ml. Se debe administrar por vía EV sin mezclar con otra droga.

Es incompatible con anfotericín B, clorpromacina, diazepam, pentamidina, eritromicina, fenitoína sódica y cotrimoxazol.

Efectos adversos.

Es bien tolerado. Su efecto adverso más importante es la mielosupresión (trombocitopenia y anemia), por lo que deben realizarse controles hematológicos semanales; este efecto desaparece con la suspensión del medicamento.

También han sido reportadas diarreas, vómitos, cefalea, rash y menos frecuentemente: colitis pseudomembranosa, hipertensión arterial, fibrilación auricular y neuropatía.

No se aconseja su utilización durante el embarazo y la lactancia.

Indicaciones.

Infecciones por Enterococcus faecium resistentes a vancomicina (14-28 días); infecciones por Estafilococos resistente a meticilina (10-14 días); infecciones complicadas o no de la piel y estructuras de la piel. (10-14 días); neumonías adquiridas en la comunidad. (10-14 días).

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Linezolida debe reservarse como un agente alternativo para el tratamiento de infecciones causado por múltiple-droga-resistentes. No debe usarse cuando es probable que otros agentes sean eficaces (por ejemplo, neumonía acquirida en la comunidad). El uso indiscriminado y las sobredois acelerarán la selección de resistencia y la pérdida eventual de este valioso nuevo agente.

Polipeptídos

Son polipéptidos cíclicos naturales, de estructura compleja. Pertenecen a éste grupo:

  • Ciclopéptidos: Bacitracina, Gramicidina

  • Polimixina: Sulfato de colistina, Sulfometate de colistina, Polimixín B.

  • Depsipéptido: Pritinamicina

  • Glicopéptidos: Vancomicina, Teicoplamina, Ramoplanina, Mideplanina, Paldimicina, Oritavancina, Dalbavancina, Telavancina, Daptomicina.

Bacitracina

Origen y estructura química:

Las bacitracinas constituyen un grupo de polipéptidos producidos por unas cepas de Bacillus subtilis; está compuesto por tres componentes, denominados bacitracina A (el más importante), B, y C. Ver su fórmula estructural:

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Mecanismo de acción:

Dependiendo de su concentración, la bacitracina es bacteriostática o bactericida. Actúa inhibiendo la incorporación de aminoácidos y nucleótidos en la pared celular, pero también es capaz de dañar las membranas ya formados produciendo la lisis y la muerte de la bacteria. Interfiriendo en la síntesis del peptidoglucano al impedir la regeneración del lípido transportador.

Espectro antibacteriano:

Se consideran normalmente susceptibles los siguientes microorganismos: Actinomyces israelii; Clostridium difficile; Corynebacterium sp.; Fusobacterium sp.; Neisseria gonorrhoeae; Neisseria meningitidis; Staphylococcus aureus (MSSA); Streptococcus sp.; Treponema pallidum; Treponema vincenti; enterococcos vancomicina-resistentes.

Son resistentes las gramnegativas: Enterobacteriaceae, Pseudomonas, Candida spp., y Nocardia.

Propiedades farmacocinéticas:

La bacitracina se administra casi siempre tópicamente, aunque también se puede administrar por vía intramuscular. La absorción oral es casi nula, al igual que a través de la piel. Sin embargo, en la piel dañada (quemaduras, eczema, etc), la bacitracina se absorbe con cierta facilidad.

Después de una inyección i.m, las concentraciones máximas del antibiótico se obtienen a la 1-2 horas con un valor de 0.2 a 2 &µg/mL. y mantiene niveles bactericidas durante 4-6 horas.La bacitracina se distribuye ampliamente después de una inyección i.m, apareciendo en la mayor parte de tejidos y fluídos, incluyendo los líquidos ascíticos y pleurales, pero no atraviesa la barrera hematoencefálica a menos de que las meninges se encuentren inflamadas.

La bacitracina se excreta lentamente por filtración glomerular, aunque si se administra por vía oral, se elimina íntegramente en las heces. Entre el 10 y el 40% de la dosis i.m. se excreta en la orina de 24 horas. Se desconoce si el resto del antibiótico es destruído y metabolizado.

Efectos indeseables:

La reacción adversa más importante de la bacitracina es su nefrotoxicidad que puede manifestarse tanto después de la administración sistémica como tópica, en particular si se aplica sobre grandes áreas o sobre piel dañada. Los niños parecen ser menos susceptibles a estos efectos tóxicos. Durante un tratamiento con bacitracina, se deberá monitorizar la función renal, asegurando una ingesta adecuada de líquidos. Si apareciera cualquier signo o síntoma de nefrotoxicidad (proteinuria, azotemia, oliguria, etc), se deberá discontinuar inmediatamente el tratamiento con bacitracina.

En raras ocasiones se han descrito urticaria, fiebre, toxicidad hematológica, eosinofilia, prurito y reacciones anafilácticas con la bacitracina,

Duante el tratamiento con bacitracina sistémica se han descrito anorexia, naúsea/vómitos, diarrea, prurito anogenital y rash. En algunos casos, la inyección intramuscular puede ser dolorosa.

El bloqueo neuromuscular producido por la bacitracina puede ocasionar miastenia y posible parálisis respiratoria, especialmente si la bacitracina se asocia a un antibiótico aminoglucósido. En algún caso se ha producido una severa depresión respiratoria que no respondió al calcio o a la neostigmina en pacientes tratados con bacitracina y neomicina instilados intrapleuralemente.

Como ocurre con muchos antibióticos, un tratamiento de larga duración con bacitracina puede hacer que se desarrollen superinfecciones, sobre todo por hongos.

La bacitracina por vía oftálmica puede ocasionar visión borrosa de escasa duración.

Contraindicaciones

La bacitracina no debe ser utilizada en pacientes con sensibilidad conocida al antibiótico. Los pacientes sensibles a la neomicina pueden ser también sensibles a la bacitracina.

La bacitracina no se debe usar para grandes quemaduras, heridas profundas o picaduras de animales sin consultar a un médico. La bacitracina se debe usar con precaución o no usar en absoluto en pacientes con insuficiencia renal, debido a la alta incidencia de nefrotoxicidad que este antibiótico produce. Los niños pequeños son mucho menos susceptibles que los adolescentes o adultos a los efectos nefrotóxicos de la bacitracina.

En cualquier caso, si se tratan pacientes con bacitracina intramuscular, se deberá monitorizar la función renal con análisis microscópicos de orina antes y durante el tratamiento. Durante el mismo, se asegurará una adecuada ingesta de fluídos debiéndose mantener la orina a un pH de 6, administrándose bicarbonato o álcalis si fuera necesario para reducir la irritación. Si se desarrolla oliguria manteniéndose la ingesta de líquidos o se observa una azotemia progresiva, se deberá discontinuar inmediatamente el tratamiento con bacitracina.

La bacitracina está clasificada dentro de la categoría C de riesgo para el embarazo. No se han realizado estudios adecuados para determinar el riesgo en las mujeres gestantes. Tampoco se sabe si el fármaco se excreta en la leche materna, y por lo tanto se evitará su uso durante la lactancia.

La bacitracina puede ocasionar un bloqueo neuromuscular y parálisis respiratoria, por lo que se evitará su administración concomitante con bloqueantes neuromusculares y su uso en pacientes con enfermedades pulmonares, miastenia grave o otros desórdenes neuromusculares.

El ungüento oftálmico no debe ser nunca introducido en la cámara anterior del ojo. Durante el uso prolongado del ungüento oftámico pueden desarrollarse infecciones secundarias, sobre todo por hongos, por lo que se recomienda que la duración de un tratamiento con bacitracina no exceda los 10 días. Los pacientes deberán abstenerse de usar lentillas durante un tratamiento con bacitracina ungüento oftálmico.

Interacciones

Puede producirse una nefrotoxicidad aditiva cuando se administra la bacitracina con otros agentes potencialmente nefrotóxicos. Debe evitarse por consiguiente, el uso de la bacitracina conjuntamente con antibióticos aminoglucósidos, amfotericina B, cisplatino, ciclosporina, foscarnet, diuréticos de asa, pentamidina, polimixina B, colistina, tacrolimus, y vancomicina. Tampoco se administrará la bacitracina ungüento sobre amplias áreas en pacientes tratados con otros fármacos potencialmente nefrotóxicos, puesto que la bacitracina se absorbe algo a través de la piel y puede ocasionar efectos nefrotóxicos aditivos.

Los anestésicos generales, y los bloqueantes neuromusculares o esqueléticos se deberán utilizar con precaución en los pacientes tratados con bacitracina i.m. La bacitracina inhibe la liberación pre-sináptica de acetilcolina y bloquea la actividad post-sináptica de este neurotransmisor, pudiendo actúar sinérgicamente con otros fármacos neurobloqueantes. Si se utiliza la bacitracina durantre la cirugía puede aumentar la profundidad del bloqueo neuromuscular.

Indicaciones y posologia

La bacitracina rara vez se utiliza por vía parenteral debido al riesgo de nefrotoxicidad, habiendo sido sustituída por penicilinas resistentes a penicilinasas, cefalosporinas de amplio espectro o vancomina. La bacitracina se utiliza sobre todo tópicamente para el tratamiento de infecciones oftálmicas o de la piel, aunque ocasionalmente se ha empleado por vía oral para el tratamiento de la colitis seudomembranosa producida por el Clostridium difficile dado que no se absorbe por esta vía.

Tratamiento de infecciones de la piel: aplicar una película fina 2 o 3 veces al día. No usar más de 7 días consecutivos

Tratamiento de infecciones oftálmicas (ungüento oftálmico): aplicar una capa fina la conjuntiva cada 3-4 horas durante 7 a 10 días.

Tratamiento de infecciones respiratorias en niños: 800-1200 UI/kg al día por vía intramuscular cada 6 horas. No administrar más de 12 días

Tratamiento oral de colitis seudomembranosa causada por Clostridium difficile: Adultos: la dosis recomendada es de 20-25.000 U cada 6 horas durante 7 a días. Dado que la respuesta a la bacitracina es bastante pobre en comparación con los resultados obtenidos con la vancomicina o el metronidazol, la bacitracina sólo será utilizada en casos de que los antibióticos anteriores no puedan ser administrados.

Dosis máximas por vía intramuscular:

  • Adultos: 100.000 unidades/día no más de 12 días sin exceder 25.000 unidades/dosis i.m.

  • Niños: 1200 unidades/kg/día i.m. no más de 12 días

  • Bebés de > 2.5 kg: 1000 unidades/kg/día i.m no más de 12 días

  • Bebés de < 2.5 kg: 900 unidades/kg/día no más de 12 días

Presentaciones

  • Pomada.

  • Ungüento oftálmico.

  • Comprimidos.

  • Apósitos.

La bacitracina no se recomienda a los pacientes con insuficiencia renal debido a sus severos efectos nefrotóxicos

Polimixina B

Origen y estructura química:

Las polimixinas, descubiertas en 1947, elaborados por diversas cepas de Bacillus polymyxa; un bacilo aerobio esporulado que se encuentra en el suelo, son detergentes catiónicos y polipéptidos básicos relativamente simples que forman fácilmente sales hidrosolubles con ácidos minerales, con masas moleculares de cerca de 1000 dalton. Aunque se han aislado varios, sólo se utilizan la polimixina B y la polimixina E o colistina, porque su índice terapéutico es algo más favorable. Una unidad de polimixina B sulfato equivale a 0,1 &µg de polimixina base. De la colistina (la E) se usa la sal metanosulfonato sódico o colistimetato.

La fórmula estructural para la polimixina B que es una mezcla de polimixinas B1 y B2 es:

Monografias.com

La Colistina (polimixin E) tiene una estructura similar; está disponible como el sulfato de colistina para uso oral y como el colistimetato de sodio para la administración parenteral (no recomendadó).

Mecanismo de acción:

Las polimixinas son bactericidas incluso en fase de reposo. Se comportan como detergentes catiónicos o surfactantes, debido a su capacidad de interactuar con los fosfolípidos de la membrana bacteriana (principalmente fosfatidiletanolamina). Al romper la integridad de la membrana, se facilita la pérdida de los componentes intracelulares (proteínas y ácidos nucleicos), provocando la lisis; los efectos sobre otras funciones celulares, como la respiración y los niveles de ATP, al parecer son secundarios a las alteraciones de la membrana. Estos antibióticos son potencialmente tóxicos para las células de los mamíferos, probablemente por un mecanismo similar. La acción de las polimixinas es inhibida por cationes y por exudados purulentos.

Espectro antibacteriano:

El sulfato de polimixina B es ligeramente más activo y tóxico que el sulfato de colistina y mucho más que el colistimetato. Las polimixinas actúan exclusivamente sobre bacterias gramnegativas, de las que hay que destacar la Pseudomonas aeruginosa; son también sensibles Salmonella, Shigella, Haemophilus, Bordetella, Pasteurella y Vibrio.

Suelen ser resistentes Proteus, Providencia y Serratia. Las polimixinas carecen de actividad frente a Neisseria, bacterias grampositivas, anaerobios y hongos.

Resistencia bacteriana:

Proteus, Neisseria y Brucella son muy resistentes a estos antibióticos por la impermeabilidad que presentan en la pared externa estos gérmenes. En las especies susceptibles son raras las mutaciones. No se conoce resistencia con mediación plasmídica para estos antibióticos. El calcio reduce la actividad antibacteriana in vitro porque interfiere en la fijación del antibiótico a la membrana. La resistencia de las bacterias a las polimixinas se debe a mecanismos que reducen la accesibilidad del antibiótico a los sitios de unión en la membrana. Esta resistencia es cruzada entre las polimixinas, pero no lo es respecto a otros antibióticos.

Propiedades farmacocinéticas:

Ni la polimixina B ni la colistina se absorben cuando se administran por vía oral, permanecen en la luz intestinal por lo que ocasionalmente se suelen utilizar para tratar diarreas bacterianas o para suprimir gérmenes gram (-) en la "profilaxis" intestinal en inmunosuprimidos. La vía parenteral se utiliza muy poco por los efectos tóxicos de estos antibióticos. Su administración en infecciones sistémicas requiere la vía parenteral, y la intratecal en caso de meningitis (No se concentran adecuadamente en LCR, ya que no atraviesan la barrera hematoencefálica); no se recomienda la vía IM por ser muy dolorosa. La vía más utilizada es la vía tópica (piel, mucosas, etc). Las semividas son 2-4,5 horas para la colistina y de 6-7 horas para la polimixina B, pero en enfermos anúricos aumentan a 48-72 horas, por lo que deben reducirse las dosis en caso de insuficiencia renal. No se absorben en el tracto gastrointestinal del adulto, aunque lo hacen en el del prematuro y del recién nacido no pasan con facilidad a los líquidos pleurales o sinoviales; atraviesan, en cambio, la barrera placentaria.

Efectos indeseables:

La nefrotoxicidad es la más frecuente y grave; es dosis-dependiente y se debe a una acción directa sobre las células de los túbulos contorneados; este efecto es potenciado por otros agentes nefrotóxicos, como los aminoglucósidos y algunas cefalosporinas. Aun a dosis terapéuticas aparecen signos nefrotóxicos en el 20 % de los pacientes (sedimento urinario anormal, aumento de urea en sangre, aumento de creatinina y excreción aumentada de proteínas); la necrosis tubular aparece en el 1-2 %, especialmente si las dosis son excesivas en sí mismas o en función de la insuficiencia renal.

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