- Resumen
- Validación de proceso en la industria
farmacéutica. Antecedentes - Prioridades de la validación de
procesos - Tipos
de validación de proceso - Etapas
de la validación - Documentación de la
Validación - Validación ventajas y
desventajas - Bibliografía
Dentro de las Buenas Prácticas de
Fabricación (BPF) la validación constituye uno de
los principales requisitos de calidad a cumplir para garantizar
la satisfacción del consumidor. La validación del
proceso es el establecimiento de evidencias documentadas que
proveen, un alto grado de seguridad de que un proceso
específico producirá consistentemente un producto
cumpliendo las especificaciones y características de
calidad predeterminadas (16). El objetivo de la validación
de un proceso es demostrar la capacidad de proporcionar, de forma
continuada y reproducible, productos homogéneos de acuerdo
a unas especificaciones de calidad. La validación de
proceso se clasifica atendiendo al momento en que se realiza la
validación en relación con la producción,
puede ser prospectiva, concurrente, retrospectiva o reiterada
(revalidación). (16). En está monografía se
hace referencia a cada una las calificaciones anteriores. La
validación transita por cuatro etapas o fases que son: la
calificación de diseño (CDi), calificación
de la instalación (CI), calificación de la
operación (CO), y calificación del desempeño
(CD). La documentación de la validación es una
parte fundamental, ya que la validación es elaborar una
evidencia documentada de la calidad de los productos fabricados
(21). Los elementos claves del programa de validación
serán claramente definidos documentados en un Plan Maestro
de Validación. (17) El documento clave de la
validación es el protocolo de validación en base al
cual se preara un informe técnico (21). El protocolo de
validación es un plan escrito que establece como debe de
realizarse el estudio de validación. (17)
Palabras claves: validación, validación de
proceso, Plan Maestro de Validación, protocolo de
validación.
Validación de proceso en la
industria farmacéutica. Antecedentes
La vocación de la industria farmacéutica
desde siempre ha sido producir medicamentos de calidad y con
total garantía de seguridad. Con los años, se han
ido desarrollando recomendaciones e incorporando requerimientos
que han evolucionado hasta una reglamentación estricta. La
industria farmacéutica disfruta de una imagen de calidad
excelente. Al elaborar sus productos destinados a curar la
enfermedad, salvar vidas o mejorar la calidad de vida, no puede
haber el mínimo margen para el error. Sin embargo, a pesar
de los esfuerzos de control y fabricación, se exige una
mejora continua y máximas garantías de la calidad.
Y es en el avance para conseguir un total dominio de la calidad,
cuando surge el concepto de validación.
Hoy en día, todos los técnicos de la
industria farmacéutica, incluidos los de
distribución, marketing, desarrollo, garantía de
calidad, producción, registros, están de acuerdo
con el axioma de que "la calidad no se controla en un
producto, la calidad se construye durante su
fabricación" (1).
La calidad del medicamento se consigue en todos y cada
uno de los pasos de su proceso de producción, desde su
investigación hasta el último análisis sobre
el producto final (2). La garantía de la calidad de un
producto (farmacéutico o no) deriva de una cuidadosa (y
sistemática) atención a todos aquellos factores que
pueden influir en su calidad: selección de sus componentes
y materiales, diseño (de producto y proceso) adecuado y
control (estadístico) del proceso.
Alcanzar este nivel de calidad de los medicamentos
requiere garantizar que cada una de las etapas de la
producción se realiza de forma adecuada y cumpliendo
aquellos parámetros de calidad que se han establecido
previamente. Y este máximo grado de seguridad tan
sólo lo proporcionan los procesos de validación. No
hay que olvidar que para obtener medicamentos seguros y eficaces
de forma continuada, es necesario que su calidad sea constante.
Este objetivo sólo se alcanza cuando las especificaciones
que se aplican están basadas en procedimientos validados y
por lo tanto, permiten comparar resultados de lotes de reciente
fabricación con aquellos que fueron utilizados para
ensayos farmacológicos y toxicológicos
(2-3).
El concepto de validación, en concordancia con la
fabricación de medicamentos, surgió hace 20
años (4-5). Fue cuando la FDA (Food and Drug
Administration) revisó las normas relativas al control de
la fabricación de los productos farmacéuticos.
Estas normas son conocidas como las GMP (Good Manufacturing
Practices) o cGMP (current Good Manufacturing Practices). En
1978, la palabra validación apareció por vez
primera en algunas secciones de las GMP. Sin embargo, en el
capítulo de definiciones, el término no
aparecía. Más tarde en un documento interno de la
FDA se definía validación de forma sencilla: un
proceso de fabricación validado es uno que ha sido
comprobado que hace lo se proponía o intentaba hacer.
En este momento destacan las aportaciones que hizo Loftus, como
inspector de la FDA, a su entendimiento y difusión. Ni que
decir tiene, que la definición ha sido revisada,
corregida, completada y actualizada,…; en los 20 años
posteriores y hasta hoy se han añadido ideas que pudieron
parecer subliminales o incluso novedosas pero de las cuales se
deben destacar tres aspectos principales:
Necesidad de documentar el proceso de
validación, es decir disponer de todo por
escrito.Necesidad de que provea un alto grado de seguridad
de proceso, es decir la certeza de que el sistema
trabajará correctamente.Necesidad de que el proceso producirá
repetidamente productos aptos, es decir que cumplan las
especificaciones. (6)
La idea de cualificación o validación no
es básicamente una idea nueva (7,8), sin embargo, siempre
ha estado rodeada de confusión (9). Todos los expertos
coinciden (10) en que la validación no es un
descubrimiento innovador (11, 12), quizás lo único
innovador sea la exigencia de formalizar y documentar todo lo que
se venía haciendo hasta ahora, de una forma más
sistematizada. El cumplimiento de la capacidad de calidad de los
aparatos o de su funcionamiento adecuado también fue
comprobado en el pasado. Sin embargo, hoy, no sólo es
comprobar o calibrar, también se deben aplicar pruebas de
optimización, monitorización y verificación
tanto a los equipos como a los procedimientos de
producción y de control. Estas actividades estaban menos
organizadas entonces y se hacían sin referirse a
protocolos establecidos o prácticamente sin
documentación. Éste es el elemento relativamente
nuevo que trae la validación: la documentación.
Debe quedar claro que el término validación como el
de cualificación se refiere al proceso formal y
sistemático de establecer que el equipo es operativo y el
procedimiento es adecuado para el proceso previsto.
(6)
Las nuevas exigencias de la industria
farmacéutica exigen una respuesta eficiente de los
productores que permita evidenciar la consistencia de los
productos por ella fabricado. Dentro de las Buenas
Prácticas de Fabricación (BPF) la validación
constituye uno de los principales requisitos de calidad a cumplir
para garantizar la satisfacción del consumidor.
Un sistema validado es un sistema estable capaz y
robusto (13). Con la validación se logra el aseguramiento
de la calidad, reducción de costo, aumento de
productividad, cumplimiento de regulaciones y normas y
optimización de proceso.(14)
La OMS defiende a la validación como: el acto
documentado de probar que cualquier procedimiento, proceso,
equipo, material, actividad o sistema conduce realmente a los
resultados esperados (15). En la Regulación 5 del CECMED
aparece definida como: acción de comprobar que cualquier
procedimiento, proceso, equipo, material, actividad o sistema
responde realmente a los resultados esperados (16). La
Regulación 16 del CECMED la define como: acción
documentada que demuestra, de acuerdo con los principios de las
BPF, que cualquier procedimiento, proceso, equipo, material,
actividad o sistema realmente brinda los resultados esperados
(17).
Según la regulación 5 del CECMED la
validación de proceso es el establecimiento de evidencias
documentadas que proveen, un alto grado de seguridad de que un
proceso específico producirá consistentemente un
producto cumpliendo las especificaciones y características
de calidad predeterminadas (16).
Validar representa la voluntad de invertir en el
conocimiento del proceso, en la comprensión de las
relaciones entre los diferentes parámetros y en la
comprensión de las relaciones entre proceso y su entorno
para al final establecer las óptimas y repetirlo
(18).
En caso de modificaciones o que se pretenda mejorar
deberá procederse a un proceso de revalidación u
otra validación nueva.(6)
Sin embargo, la cualificación y la
validación son vocablos que también se
confundían hace algún tiempo. Definitivamente, la
cualificación se refiere esencialmente al funcionamiento
de la maquinaria, equipos y aparatos de laboratorio, de los
cuales se ha de demostrar experimental y documentalmente que
funcionan de acuerdo con el uso previsto. La validación se
refiere a procesos, sistemas y métodos y supone establecer
una evidencia documentada de que un proceso se realiza y produce
un producto que está dentro de las especificaciones
predeterminadas (19)
Otro concepto íntimamente relacionado con los
estudios de validación es aplicar la filosofía del
peor caso (20).
El objetivo de la validación de un proceso es
demostrar la capacidad de proporcionar, de forma continuada y
reproducible, productos homogéneos de acuerdo a unas
especificaciones de calidad. Para ello es imprescindible el
conocimiento profundo del proceso, a fin de realizar un
análisis de riesgos y detectar los puntos críticos
que puedan incidir en la calidad del producto.
Desde un punto de vista industrial (y realmente
práctico) los esfuerzos de validación
deberían ir hacia los productos comercialmente más
importantes (21). Desde un punto de vista de seguridad
farmacéutica deben incluirse, además, los productos
con dosis muy bajas, los inestables químicamente y los de
baja solubilidad o baja absorción. He aquí el
trabajo del profesional al aunar sus conocimientos y experiencia
para cumplir sus objetivos de seguridad farmacéutica a la
vez que provee un beneficio económico para su
Compañía. Está claro que la
validación sólo puede convencer a los economistas
con rentabilidad y sus influencias positivas en la cuenta de
resultados y por supuesto, no existe (como siempre) una
única visión o planteamiento para llevar a cabo una
validación, sino que a cada caso particular habrá
que aplicar unos principios generales extraídos de las
guías(22).
Las principales prioridades a tener en cuenta para la
selección de que procesos deben ser validados aparecen a
continuación:
1. Nuevos procesos de producción. Todo nuevo
proceso debe ser validado antes de ser aprobado para su
producción en serie.
2. Procesos de producción existentes.
2.1 Procesos diseñados para obtener productos
estériles. Todos los procesos que afecten la esterilidad y
el ambiente de trabajo deben ser validados. La mayor prioridad la
tiene la etapa de esterilización.
2.2 Producción no estéril. En la
producción de cápsulas y tabletas de
pequeñas dosis la máxima prioridad la tienen las
operaciones de mezclado y granulación con el objetivo de
obtener uniformidad. Para otras tabletas y cápsulas la
prioridad la debe tener las operaciones de compresión y
llenado de las cápsulas con el objetivo de obtener
uniformidad de la masa. (16)
La validación debe estar desarrollada por
personal calificado y capacitado. El equipo o comisión de
Validación debe estar formado por un equipo
multidisciplinario que abarque esfera como: la producción,
desarrollo, investigación, ingeniería y
calidad.
La validación de proceso se clasifica atendiendo
al momento en que se realiza la validación en
relación con la producción, puede ser prospectiva,
concurrente, retrospectiva o reiterada (revalidación).
(16)
La validación prospectiva se aplica sobre un
producto nuevo involucra una fase experimental, se realiza en
conjunto con el desarrollo de nuevos productos y procesos. Se
hace antes de una fabricación convencional. (14) Se lleva
a cabo durante la etapa de desarrollo y es el resultado de un
análisis de riesgo en el proceso productivo.
También puede realizarse cuando se prevé efectuar
cambios en el proceso de fabricación que pueden afectar
las características del producto. (16)
La validación concurrente es la forma de
validación que se lleva a cabo durante la
producción normal. (16) Es establecimiento documentado de
que un proceso especifico cumple con su propósito (14).
Para que este método sea efectivo es necesario que los
aspectos críticos hayan sido evaluados en la etapa de
desarrollo (validación prospectiva). Los tres primeros
lotes de producción deben ser seguidos y controlados. La
evaluación de los resultados es empleada para establecer
la naturaleza y las especificaciones subsecuentes de los
controles del proceso y del producto final. La validación
concurrente, combinada con otros análisis, incluyendo la
estabilidad, debe efectuarse durante toda la vida en
producción del medicamento. (16)
La validación retrospectiva consiste en
establecer una evidencia documentada de la idoneidad de un
producto o proceso basándose en la evaluaciones de los
datos históricos acumulados existentes (23). Es la forma
de validación que mira atrás a las experiencias
obtenidas durante la producción; se sustenta en la
condición de que la composición, los procedimientos
y el equipamiento permanezcan sin cambios, y que la experiencia
con la instalación y los resultados del control de
procesos y del producto final sean evaluados. Se compilan los
resultados de los análisis y se determina si el proceso se
encuentra dentro de los límites permisibles
(16).
La revalidación es necesaria para asegurar que
cualquier cambio introducido intencionalmente o no, no
varíe la consistencia del proceso de producción, lo
que permitirá que no existan variaciones en la calidad del
producto. La revalidación puede ser clasificada en dos
grandes categorías: revalidación en casos de
cambios y revalidación periódica. La
revalidación en casos de cambios debe ser realizada
después de cualquier cambio que afecte las
características establecidas del producto. Estos cambios
pueden incluir las materias primas, los materiales de envase, los
procesos de producción, el equipamiento, los controles del
proceso, las áreas de producción, o los sistemas de
apoyo (agua, vapor, etc.). La revalidación
periódica es necesaria incluso si no se han introducido
cambios intencionales porque se pueden producir cambios en los
procesos aun en los casos en que operadores experimentados
trabajen correctamente de acuerdo a los métodos
establecidos, el equipamiento durante su uso puede producir
cambios graduales. (16)
Cualquiera de ellas es aceptada y válida para dar
evidencia documentada y demostrar que un proceso hace lo que debe
hacer. Sin embargo, cada aproximación tiene sus
características y limitaciones y por lo tanto, antes de
desarrollar una validación deberá evaluarse
qué tipo de validación puede dar la mayor
información sobre la seguridad y la estabilidad del
proceso. (24)
Para productos nuevos se practica una validación
prospectiva, mientras que para productos existentes se suele
aplicar la validación retrospectiva (24). Sin embargo, la
validación concurrente proporciona más
información y ayuda a seguir estudiando el proceso
previamente validado prospectivamente. (6)
En la práctica, además deben realizarse
revalidaciones (25), que son "repeticiones" parciales de la
validación completa, en función de los cambios que
se hayan practicado en el proceso. Cambios o hechos habituales
que obligan a revalidar son:
cambios en componentes críticos (calidad
materias primas, proveedores),cambios o sustituciones de piezas del equipo o de
materiales de acondicionado,cambios en la planta o instalaciones
(localización o tamaño),aumento o disminución del tamaño del
lote,si varios lotes secuenciales no cumplen los
límites.
Aunque no hayan cambios significativos, es útil
revalidar el proceso periódicamente para evaluar que se
siguen cumpliendo los parámetros preestablecidos y no ha
habido variaciones importantes en el proceso que influyan en su
capacidad de calidad. (6)
La validación transita por cuatro etapas o fases
que son: la calificación de diseño (CDi),
calificación de la instalación (CI),
calificación de la operación (CO), y
calificación del desempeño (CD.
La calificación de diseño (CDi) es
evidencia documentada de que las instalaciones, sistemas de
apoyo, equipos y procesos hayan sido diseñadas en
correspondencia con los requerimientos de las BP. (17)
La calificación de la instalación, (CI) es
la evidencia documentada de que las instalaciones, sistemas de
apoyo, equipos y procesos hayan sido construidas e instaladas en
correspondencia con sus especificaciones de diseño. (17)
Estas especificaciones pueden ser: descripción de equipo y
su capacidad de trabajo, información de fabricante,
información de mantenimiento, lista de procedimiento de
operación, lubricantes, especificaciones del sistema de
apoyo crítico, características de los sistemas de
control y monitoreo, planos de la instalación y
diseño entre otras. (14)
La calificación de la operación (CO) es la
evidencia documentada de que las instalaciones, sistemas de
apoyo, equipos y procesos operen en correspondencia con sus
especificaciones de diseño. (17) Demuestra que el sistema,
maquinaria y/o equipo involucrado opera correctamente una vez que
se ha concluido la calificación de la instalación.
(14)
La calificación del desempeño (CD) es la
evidencia documentada de que un proceso específico
produzca consistentemente un producto que reúna sus
especificaciones y atributos de calidad predeterminados. (17)
Demuestra la efectividad y reproductibilidad del proceso bajo
condiciones límites de operación. (14)
La documentación de la validación es una
parte fundamental, ya que la validación es elaborar una
evidencia documentada de la calidad de los productos fabricados
(23).
Los elementos claves del programa de validación
serán claramente definidos documentados en un Plan Maestro
de Validación. (17) El Plan Maestro de Validación
es un pre-requisito importante para un programa de
validación, ya que provee un resumen de la
filosofía, política, intenciones y enfoque para la
validación que tiene la empresa.
El Plan maestro de validación debe contener como
mínimo la información siguiente: la política
de validación / revalidación, la estructura
organizativa de las actividades de validación el resumen
de instalaciones, sistemas, equipos y procesos que se deben
validar o calificar, según corresponda, el formato de la
documentación: el formato que se emplea para los
protocolos e informes, la planificación y calendario el
control de cambios y referencia a documentos anteriores.
(17)
El documento clave de la validación es el
protocolo de validación en base al cual se preara un
informe técnico (23). El protocolo de validación es
un plan escrito que establece como debe de realizarse el estudio
de validación. Las partes que comprende este documento son
(17):
El objetivo del estudio. Es el propósito
general del estudio para productos o procesos.Una descripción completa de los
procedimientos a seguir. Se describe el proceso a validar y
el diagrama de flujo del mismo, identificando claramente la
fase a validar. Debe especificarse también el equipo
que interviene en esta fase.Los parámetros que se medirán. Se
identifican los parámetros que van a ser medidos y
porque equipos van a ser registrados. Se documenta la
calificación previa del equipo a calificar.Cómo se analizarán los resultados. Se
define el tratamiento y análisis que se le
darán que se le dará a los resultados ya sea un
tratamiento estadístico, realización de
gráficos de control u otro.Los criterios de aceptación determinados con
anterioridad para extraer las conclusiones. Deben quedar
claramente establecidos de forma que garanticen la
efectividad de la validación y permitan llegar a
conclusiones precisas a partir de los resultados.
(17)
Los resultados del protocolo de validación deben
de prepararse y conservase como evidencia un informe escrito,
debidamente firmado y fechado por las personas designadas, que
resuma los resultados y las conclusiones obtenidos durante la
validación. Los resultados serán evaluados,
analizados y comparados contra los criterios de aceptación
definidos en el protocolo; dichos criterios serán
cumplidos para considerar aprobado el estudio realizado.
(17)
Los principales beneficios de la validación son:
prevenir las desviaciones del proceso productivo, optimizar el
uso de equipos y personal en procesos críticos, facilitar
el planeamiento y control de la producción y verificar la
capacidad del proceso. (23)
La validación es considerada como una actividad
basada en la prevención, si se coloca más esfuerzo
en el desarrollo y en la validación al comienzo, luego
habrá menos posibilidad de errar durante la vida del
producto. En la validación el fabricante está
tratando de medir la reproducibilidad y establecer que la
variabilidad cae dentro de límites de confianza
preestablecidos.
La validación es costosa, una industria en
crecimiento y en peligro de volverse insoportable para muchos
fabricantes farmacéuticos, particularmente en las naciones
en vías de desarrollo. Sin embargo, la evaluación
basada en el riesgo y la determinación de los pasos
críticos deberían usarse para identificar lo
qué necesita validarse, y lo qué puede ser
simplemente verificado, mediante ensayos si se
necesita.
La validación es una operación costosa,
pero desde un punto de vista de productividad económica
puede optimizarse en sí mismo, si se aplican con ciertos
criterios "ahorradores" de recursos, es decir:
Comenzar el ejercicio lo antes posible, al poner en
marcha un procedimiento de fabricación tras el
desarrollo y asignando los parámetros de control de la
misma manera.Definir claramente las funciones de
validación y operaciones críticas y documentar
sólo éstas en la validación frente al
resto de no críticas.Subcontratar algunas validaciones o las más
complicadas a proveedores (climatización, equipos
acondicionamiento).Disponer de documentos y Protocolos que se adapten a
las futuras validaciones.Practicar reagrupamientos de validación,
práctica muy útil en las validaciones de
limpieza, validando sólo el producto más
problemático y extrapolando las conclusiones al resto
de productos.Validar el caso más desfavorable (por tipo de
máquina o tipo de producto).Utilizar herramientas estadísticas
(diseño factorial, capacidad, planes de
experiencias).Racionalizar la validación en sí misma
(iniciarlo para los productos nuevos, o los más
interesantes económicamente, etc.).(26)
Muchas han sido las razones que se han publicado para
justificar la validación (1); entre las habituales se
encuentran la reducción de costes (derivados del ahorro en
el número de muestras a controlar, el propio costo del
control, la disminución de anomalías en los
productos y por ende de rechazos, retratamientos y recontroles),
pero la más importante es la garantía que
proporciona al fabricante ya que un proceso validado "es un
proceso sin problemas para producir calidad". Otra
razón importante es la mejora de la logística
interna del flujo de fabricación (se pueden adecuar los
tiempos de suministro y espera al flujo real) y la inestimable
ventaja de detectar a tiempo los errores (detectar una
anomalía en la misma fase donde se produce gracias a los
indicadores de control del proceso); por supuesto la
última razón viene impuesta por las exigencias de
las autoridades sanitarias. (6)
El principal objetivo de cualquier empresa,
farmacéutica o no, es producir productos de calidad al
mínimo coste posible. Para lograr este objetivo la
filosofía de la validación es esencial. En la
industria farmacéutica utiliza materiales caros,
instalaciones y equipos sofisticados y personal altamente
cualificado, todo lo cual hace imprescindible el uso eficiente de
estos recursos para la supervivencia de la
compañía. El coste de los fallos de producto
(rechazos, reprocesos, retiradas, reclamaciones) es una parte
significativa del coste directo de producción. Y
éste es uno de los únicos puntos de que se dispone
para mejorar la productividad (27) y la competitividad en la
industria del futuro. La industria farmacéutica y su
ámbito está movilizada para definir y realizar una
mejor validación con un mínimo coste
(28).
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Breve currículo del autor.
CENSA.
Dirección de Calidad. Grupo de Aseguramiento de la
Calidad
Apartado 10, San José de las Lajas, La Habana,
Cuba.
Teléfono: (53 47) 86 30 14
Fax: (53 47) 863206
1. Adileidys Ruiz Barcenas.
2. Fecha y Lugar de nacimiento: 13 de noviembre
de 1983,Güines, Mayabeque, Cuba.
3. Ciudadanía:
Cubana.
Título: Ing. Química del
ISPJAE, 2008Profesión: Especialista.
Experiencia Profesional
Aseguramiento de la Calidad, 2008-
Auditoría interna de calidad, 2010-
Sistema de Gestión de la Calidad, 2008
Cursos recibidos e impartidos
Ha recibido más de 10 cursos de postgrados en
materia de calidad, como auditoria y sobre diseño e
implementación de sistemas de calidad orientados a la
producción y control de medicamentos, vacunas, entre
otros.
8. Actividades desarrolladas:
Responsable de la actividad de validación del
centroInspectora de calidad, verificando el cumplimiento
de las Buenas Prácticas de Producción (BPP) y
de Laboratorio (BPL).Realiza controles de procesos a las diferentes
producciones (medicamentos para uso humano y
veterinario)Colabora en la creación y mejora del sistema
de calidad.Colabora en la liberación de lotes
producidos, lo que requiere de un amplio dominio de
regulaciones nacionales e internacionales y del proceso
productivo de todos los productos. Esta responsabilidad la ha
conllevado a enfrentar numerosas auditorias internas y
externas.Desde el año 2010 pasó a ser
responsable de la actividad de auditoría del
centro.Ha participado en la elaboración de
documentos de diferentes áreas, de especificaciones de
calidad de materias primas.Colabora en la actividad de muestreo y
conservación de muestras testigos.Sustituta de la Jefa del Grupo de Aseguramiento de
la Calidad de la Dirección de Calidad,
CENSAAsesoría en implantación de SGC a
industrias de medicamentos y alimentos, así como a
centros de investigación.
9. Eventos y Publicaciones
científicos:
Ha participado en un alto número de eventos
destacándose 2 eventos internacionales, es autora de
más de 3 artículos científicos, la
mayoría relacionados con temas de calidad.
11. Idiomas: Español e
Inglés.
Autor:
Ing. Adileidys Ruiz Barcenas.
Lic. Nery de la Noval Estévez
Sunia Roman Moreira
CENTRO NACIONAL DE SANIDAD AGROPECUARIA.
DIRECCIÓN DE CALIDAD. LA HABANA. CUBA