Epigenética de la diabetes perinatal

Introducción

Hace casi ya 20 años el epidemiólogo
clínico inglés, David J.P. Barker1 de la
universidad de Southampton formulaba una hipótesis
sorprendente: algunas enfermedades del adulto podrían
originarse por alteraciones en el "Programming"
(programación) en la vida fetal. Como Inglaterra es un
país territorialmente pequeño y con alta densidad
poblacional, con muy bajo índice de migraciones internas,
le fue fácil obtener registros de nacimiento de ciertas
localidades. Los pacientes estudiados en la edad adulta, con
obesidad, hipertensión arterial, diabetes tipo 2 y
accidentes cerebro vasculares (ACV) habían pesado menos al
nacer, que los grupos controles que no demostraban esas
enfermedades. Barker infirió que las adaptaciones fetales
a la deficitaria nutrición intrauterina originaban
mecanismos que, tendientes a ayudar al feto a sobrellevar una
inexistencia intrauterina despojada de los nutrientes necesarios,
iniciaba una mala programación fetal:
necesaria y suficiente para adaptarse al
peligro actual; pero luego del nacimiento, estos hechos
podían devenir en situaciones complejas que desembocan
finalmente en la génesis de las enfermedades
mencionadas.

Originalmente concebida como una idea
epidemiológica (especialidad en que los ingleses se
destacan) causó revuelo inicial por lo atractivo y
novedoso del hallazgo. Los detractores necesitaban evidencias
más precisas, que inicialmente no abundaban fuera del
recinto epidemiológico donde la desde entonces llamada
"hipótesis" de Barker había permanecido. El tiempo
le daría la razón y los avances de la
biología molecular y de la moderna epigenética
vendrían mas tarde en su ayuda para brindar la tan
necesitada evidencia confirmatoria.

Aunque inicialmente no se preocupaba de los hijos de
madre diabética, los estudios de Pettitt sobre los indios
Pima de Nuevo México le proporcionaron más
observaciones apropiadas.

El mecanismo subyacente a la hipótesis
observacional es simple: así como las consecuencias
postnatales de la desnutrición energética en
niños pueden ser devastadoras y cambian el perfil
metabólico de esos pacientes en forma más o menos
permanente (incluyendo el Cociente Intelectual (CI), la
subnutrición in utero obliga al feto a tomar
precauciones para permitir que los escasos nutrientes disponibles
alcancen para las necesidades de su cerebro en desarrollo. Para
ello, echa mano a una redistribución de flujo similar a la
de los mamíferos acuáticos, con lo que la
mayoría del flujo sanguíneo placentario se vuelca a
las coronarias, cerebro y suprarrenales. Este reflejo,
también llamado de la "foca o de la zambullida", fue
descubierto por el fisiólogo perinatal inglés Sir
Geoffrey Dawes en elegantes estudios experimentales realizados en
la década del 60.

En la actualidad el mismo es demostrable en
ecografías tri y tetra dimensionales en fetos humanos.
Instalado el reflejo, las calorías disponibles se distraen
del metabolismo hepático produciendo menor cantidad de
grasa visceral y menor desarrollo de la masa muscular, limitando
la capacidad absortiva del intestino. Los riñones, que
reciben ahora menos flujo, limitan su producción urinaria
y reducen su tamaño. El páncreas fetal, que desde
la semana 17 produce activamente insulina, lo hace menos ya que
la oferta placentaria de glucosa está disminuida. Luego,
ante una menor necesidad, el islote no puede alcanzar su
máximo desarrollo sino que reduce su capacidad
operativa.

Siendo la insulina una de las más importantes
hormonas rectoras del crecimiento fetal humano, el crecimiento
somático del feto se verá ostensiblemente reducido.
Este neonato recibe el nombre de pequeño para la edad
gestacional (PEG) una vez que nace y es clasificado por los
neonatólogos. Dentro del útero materno, el mismo
paciente será clasificado como Retraso del Crecimiento
Intra Uterino (RCIU). Estos pacientes nacen con atributos
físicos similares a los del desnutrido pediátrico
de tipo marasmático: facies de "viejo", arrugado, sin
grasa corporal, con bajo peso y escasa talla. De ahí las
antiguas denominaciones de "desnutrido fetal" o síndrome
de Clifford. Luego de nacer, estos pacientes desarrollan
hipoglucemia severa ya que no cuentan con los mecanismos propios
de la glucogénesis. El subdesarrollo el sistema inmune los
condiciona fuertemente para contraer infecciones graves. Los
riñones permanecen pequeños e incapaces de eliminar
grandes cargas proteicas; el intestino hipoperfundido no acepta
gran cantidad de nutrientes. Su peso al nacer es inadecuadamente
bajo (<2,5Kg.) y la masa grasa está casi
ausente.

Al nacer a término (38-42 semanas gestacionales
cumplidas), los bebés sanos pesan entre 3 y 4 Kg, y de ese
total, 12% corresponde al tejido graso para un índice
ponderal (IP) (Peso/Talla3) de 2,5. En casos de neonatos
afectados con RCIU, la masa grasa representa aproximadamente 5%
del peso corporal total y el IP es siempre menor de 2,4. En el
desarrollo ulterior si el ambiente social y el entorno de sub
alimentación permanecen, el paciente está ya
adaptado a esta deprivación por lo que permanecerá
siempre en el mismo estado. En cambio, si accede a una dieta
normal o hipercalórica, desarrollará una
dislipidemia, acompañada de obesidad e hipertensión
arterial (por el sub funcionamiento renal) que, en conjunto
desembocan en diabetes tipo 2, enfermedad coronaria y
síndrome metabólico.

Por el contrario, la oferta nutricional excesiva in
utero, clásica de las gestaciones diabéticas
(insulinodependiente o gestacional) pobremente controladas,
resulta en una oferta excesiva de glucosa en sentido madre-feto;
la respuesta insulínica fetal no se hace esperar. La
activación insulínica provoca un excesivo
crecimiento somático que no se acompaña de la
correspondiente maduración de órganos, ya que la
insulina inhibe la maduración subcelular. Al nacer, estos
neonatos exhiben un aumento significativo de la masa grasa
corporal (a predominio subcutáneo), con un peso al nacer
en exceso de 4,5 Kg., y una masa grasa que representa el 15% del
peso total, para un IP = 2,8. Suficientes estudios
epidemiológicos y clínicos demuestran que este
dislate metabólico intrauterino, no se modifica hasta los
dos años de edad postnatal. Más aun, estos cambios
permanecen en el tiempo, por lo que estos niños
desarrollan tempranamente cambios metabólicos que
predisponen a la obesidad y a la diabetes tipo 2 (antes
inexistente en pediatría) y síndromes
metabólicos acompañados de hipertensión
arterial (antes infrecuente en la edad infantil). La progenie
femenina, al embarazarse desarrolla diabetes gestacional
ocasionando otra vez idénticos problemas en esta segunda
generación. A su vez, sus hijas, (tercera
generación) recorren el mismo camino durante su propio
embarazo. Este ciclo parece inmutable, y de hecho contribuye al
aumento actual de frecuencia de diabetes, ya que antes de los
años 70, la mayoría de gestaciones
diabéticas eran inviables y esos neonatos fallecían
a poco de nacer.

Conceptos
generales

En el recientemente publicado texto de medicina de
Barton Childs2, se pueden encontrar dos mensajes
clave:

La medicina del siglo 21 versa sobre tratamiento
de personas y no de enfermedades.

La salud será definida como la homeostasis
genes-ambiente.

La teoría de la evolución puede
descomponerse en dos grandes características: la
primera es que nuestro genoma evolucionó de tal
manera que nos asegura suficiente variabilidad en el
código genético y en el control de la
expresión genética como para que la especie se
adapte exitosamente a los cambios ambientales. En realidad,
nuestra especie es exitosa, porque se ha podido adaptar a los
cambios dramáticos de su entorno.

La segunda es que esta gran variedad de
adaptaciones realizadas durante el tiempo evolutivo se centra en
dos necesidades absolutas. Una, es que la especie debe producir
individuos sanos que se adapten al ambiente intrauterino primero,
y al extrauterino inmediato después de nacer
(reproducción exitosa). La otra es que estos
individuos deben existir el tiempo suficiente como para producir
su progenie y cuidar de ella (propagación de la
especie).

Por lo tanto podría especularse con que el tiempo
necesario para asegurar ambas condiciones es de 40 años.
Luego, el genoma evolutivo ha hecho suficientes programaciones
para asegurar la supervivencia hasta los 40 años, por lo
menos, a fin de permitir la reproducción. Dicho de otro
modo, nuestros genes permanecen "ciegos" hacia el futuro alejado
ya que sus cambios adaptativos y de programación se hacen
para sostener la salud reproductiva. Como la mayoría de
enfermedades del adulto generalmente comienzan a partir de los 40
años en adelante, podríamos presuponer que las
mismas son la consecuencia de la prolongación de la edad
pero también el resultado de cómo los genes se
activaron e inactivaron para optimizar la sobrevida fetal y
neonatal, infantil y de la vida adulta temprana.

La genómica moderna nos enseña que la
variación genética entre individuos va más
allá de la simple variación del código
genético en sí mismo. Estas variaciones pueden ir
desde la simple varianza de un único par de bases hasta
grandes deleciones o inserciones mayores de dos megabases. Estas
aparecen resumidas en la tabla 1.

Estos datos recientes de Redon3 señalan que hasta
12% de nuestro genoma (1500 regiones) exhibe estas variaciones.
Esta flexibilidad en la expresión génica explica la
conocida heterogeneidad en la expresión de genes en
gemelos idénticos aun cuando se crían en el mismo
ambiente.

El origen de
enfermedades del adulto

Está claro que la más importante
contribución del siglo XX a nuestra comprensión de
estas cuestiones es la de Barker.1 En su análisis de
100,000 habitantes de Herfordshire nacidos entre 1911-1930,
demostró la correlación inversa entre peso al nacer
y muerte coronaria. Esa relación ha sido documentada en
todos los continentes (excepto África) por diferentes
investigadores. Tabla 2. Se acepta hoy que el peso al nacer no
depende de variaciones genéticas sino del ambiente
intrauterino.4 Asimismo, el peso al nacer y las tasas de
crecimiento postnatal de los tres primeros años de vida
(no determinadas genéticamente sino por el ambiente
externo) se han asociado fuertemente con hipertensión
arterial y diabetes tipo 2.5

Parece entonces que las adaptaciones necesarias a
ambientes hostiles pre y postnatales establecen patrones de
interacción entre diferentes genes que controlan una gran
variedad de funciones orgánicas; en conjunto facilitan la
supervivencia en esas condiciones adversas, pero a posteriori
generan consecuencias desfavorables tardías. Los cambios
adaptativos in utero en respuesta a ambientes prenatales
hostiles colocan al feto frente a la posibilidad de un mayor
riesgo de desarrollar enfermedades complejas del adulto si el
ambiente postnatal subsiguiente se vuelve muy diferente del
ambiente prenatal.6

Tal vez, y sin mala intención, los
neonatólogos modernos hayamos cometido cierta iatrogenia
al intentar corregir carencias intrauterinas con métodos
alimentarios postnatales basados en dietas calóricas. El
estudio del grupo del prestigioso experto en nutrición
pediátrica Alan Lucas (Inglaterra) demostró que los
niños de bajo peso alimentados 4 semanas con estas dietas
y luego liberados a comer regímenes nutricionales de alto
valor calórico-proteico, desarrollaban niveles de pre
insulina compatibles con diabetes tipo 2 a la edad de 21
años. Aunque nuestras ideas sobre alimentación y
valores nutricionales para esta clase de neonatos se han
modificado con el tiempo, ese estudio es el único hasta la
fecha que cuenta con un seguimiento tan prolongado.13

Si estas observaciones se reproducen a futuro, la
enseñanza será que breves intervenciones
nutricionales en la infancia temprana pueden tener consecuencias
desfavorables a largo plazo. De hecho, la presente "epidemia" de
obesidad pediátrica, epifenómeno que no registra
antecedentes inmediatos, y la presencia de síndrome
metabólico en pacientes preadolescentes y adultos
jóvenes tal vez ejemplifique mejor la consecuencias de la
intervención nutricional de décadas anteriores
cuando el uso de la alimentación artificial en base a
fórmulas lácteas modificadas con alto valor
energético comenzó a reemplazar a la lactancia
materna.

Por otra parte, Brooks ha sugerido que el bajo peso al
nacer favorece el riesgo de asma antes de los 3 años de
vida.14 a su vez, Gruhn y colaboradores establecieron un posible
origen prenatal para la leucemia linfoblástica aguda con
hiperdiploidía.15

Epigenética

El estudio de la epigenética aporta un
visión diferente al proceso de salud-enfermedad y permite
corroborar, sobre bases solidas de la biología molecular,
no solamente la hipótesis de Barker sino sus derivaciones
y otras asociaciones entre la experiencia prenatal y el
desarrollo de enfermedades del adulto, así como su
"transmisión" a las sucesivas generaciones
(epigenética transgeneracional).

Sin embargo, a pesar que su aplicación es
contemporánea por los rapidísimos avances de la
biología celular y molecular y de la
secuenciación del genoma humano y de otras especies,
debe recordarse que (como ocurre habitualmente) ya hace mucho
tiempo, investigadores clínicos desprovistos de los
conocimientos actuales, intuyeron que "algo" pasaba que
requería de explicaciones más profundas hasta
entonces desconocidas. Por ejemplo, Waddington16 denominó,
ya en 1939, epigenética al "estudio de todo evento que
lleva al desenvolvimiento del programa genético del
desarrollo".

El paradigma imperante antes del siglo XX hablaba del
"determinismo genético". Surge después la idea que
desarrollo y fenotipo eran determinados exclusivamente por los
genes. Al iniciarse el siglo XX, se consideraba a la
genética como una ciencia de los problemas hereditarios,
distinta de la embriología, o ciencia del desarrollo.
Waddington fue el primero en tratar de unificar ambos conceptos,
aunque con poco éxito en su época. Hoy, sin embargo
se aceptan bajo una nueva perspectiva: reconociendo el papel
fundamental que juegan los ambientes extra nuclear,
extracelular y social en la modulación de toda
actividad genética. El modelo aditivo simple: fenotipo
= genes + ambiente ya se extingue porque no alcanza a dar
respuesta a la realidad. Se propone hoy que los sistemas
genéticos son sistemas, pero dinámicos o
cibernéticos.17

Se ha demostrado que el nivel socioeconómico
modifica la herencia del coeficiente intelectual (CI) de manera
no lineal. En familias pobres, 60% de la variación del CI
depende de factores ambientales; al contrario en familias de
mayor nivel socioeconómico, 60% de esa variación se
explica por el potencial genético.18

Al descubrirse las bases moleculares epigenéticas
que controlan la activación- inactivación de los
genes, Holliday pudo proponer por primera vez un papel definido
de la epigenética en la transmisión hereditaria de
las enfermedades.19

Para este autor, las funciones de los genes se cumplen
en dos niveles: transmisión de material genético en
generaciones sucesivas (área de la genética), y
funcionamiento de los mismos desde la fertilización hasta
la vida adulta (área de la epigenética). En base a
esto, se define actualmente a la epigenética "como el
estudio de los cambios en la función de los genes que son
heredables por mitosis/meiosis, que no importan una
modificación en la secuencia del ADN y que pueden ser
reversibles".

Aquí debe tenerse en cuenta la imprevisible
oportunidad que se nos presenta como médicos
prácticos y que no puede pasar desapercibida. La herencia
de las modificaciones epigenéticas opera en dos niveles
diferentes: el primero es la transmisión de estos cambios
durante la mitosis propia de la
diferenciación celular. Pero el segundo incluye los
cambios epigenéticos ya instalados en el genoma que pueden
transmitirse, a través de la meiosis, de
una generación a la siguiente. Esta inquietante
posibilidad que los cambios adquiridos epigenéticamente se
transmitan a la descendencia adquiere una importancia elemental y
tiene consecuencias imposibles de prever todavía, tanto en
la comprensión de la herencia de la enfermedad, como de
los patrones de comportamiento, y asimismo de la evolución
lisa y llana. Es más, de esta forma nos acercamos a una
cosmovisión integradora de transmisión de patrones
de salud, no solo de enfermedad. Lo que antes
considerábamos una "resistencia natural" a enfermar, a
contraer infecciones, etc., podría no ser otra cosa que
una larga transmisión epigenética de cambios
adaptativos exitosos logrados durante muchas generaciones.
¿Por qué la alarmante importancia de este nuevo
concepto? Porque impacta de lleno en el proceso de
salud-enfermedad tal como lo conocemos hoy. Y porque en el equipo
de atención primaria de la salud (APS) se contará
desde ahora con un menú selecto de opciones de
intervención basado en estos nuevos conocimientos. La
prevención adquiere ya un valor diferente.
Llamamos "mutación" a la modificación de la
secuencia de un gen. "Epimutación" traslada ese concepto a
las modificaciones epigenéticas. La
programación epigenética define el estado
de expresión de los genes ("estado
epigenético"). Dicho estado puede alterarse por
diferentes estímulos ambientales capaces de influir en el
fenotipo de la persona y en su comportamiento. Luego, si las
epimutaciones son influidas por el ambiente, y a su vez pueden
ser reversibles, el campo de la prevención y tratamiento
primario (APS) se dibuja, desde hora y para siempre en un
contexto muy diferente al actual.

Un ejemplo en el tema que nos ocupa hoy: el
diagnostico precoz y la detección anticipada de la
intolerancia la glucosa en la gestante garantiza que el embarazo
sea lo más normal posible y que la paciente no desarrolle
después un estado diabético permanente
(prevención primaria). Además, evitaría los
cambios metabólicos fetales y las consecuencias que ellos
tienen en la vida postnatal (prevención secundaria). Pero
también, si ese feto es femenino se garantizaría
así que su futuro embarazo no se complique con otra
diabetes gestacional (prevención terciaria) que
podría, a su vez, generar idénticos efectos sobre
su descendencia (prevención cuaternaria).

Las modificaciones epigenéticas se cumplen a
través de tres mecanismos básicos. La
metilación de la citosina en los pares de
nucleótidos citosina-guanina del ADN. La metilación
5" de la citosina en residuos CpG de los dinucleótidos de
ADN ocurre en la mitosis como parte de la diferenciación
celular. Un ejemplo en mamíferos femeninos es el caso del
cromosoma X. Uno de los dos se inactiva apenas iniciado el
desarrollo, mientras que el otro continúa activo. Este
fenómeno responde a un proceso de
metilación-demetilación. Se sabe hoy que la
metilación se cumple en etapas posteriores a la mitosis
también. De esa manera, se afirma que un cambio
epigenético por metilación, puede ocurrir en
células que no se están dividiendo, peo
también en aquellas que no se dividen
(neuronas). 16

La acetilación de las histonas
(proteínas que "empaquetan" la cromatina) genera una
modificación sobre la cromatina, la cual puede cambiar su
densidad y permitir, mediante este proceso, el acceso a los genes
y su expresión. Metilación y acetilación son
mecanismos que se suceden coordinadamente como sucede durante la
descondensación de la cromatina y la demetilación
del pronúcleo masculino en el cigoto
fecundado.16

El tercer mecanismo tiene lugar a través de los
recientemente descubiertos micro ARNs que son
pequeños fragmentos de ARN no codificadores pero de mucha
importancia en la activación y desactivación de los
genes y en la organización de la cromatina. Este mecanismo
también parece ser sinérgico con los dos
anteriores.17 En conjunto, estos procedimientos
epigenéticos permiten al organismo en desarrollo producir
fenotipos celulares diferentes y
estables a partir del mismo
genotipo.

Actualmente sabemos que los cambios epigenéticos
participan en diferentes procesos como por ejemplo:

Memoria inmunológica de
linfocitos T, bases neurobiológicas de la memoria y
aprendizaje, y en respuestas al estrés mediadas por el eje
hipotálamo-hipófisis-adrenal.

También se los ha vinculado con esquizofrenia y
depresión.19 En algunas enfermedades neurológicas y
oncológicas se están profundizando los estudios
sobre posibles mecanismos epigeneticos. Aunque estos cambios se
producen a lo largo de la vida útil de las personas, la
labilidad del estado epigenéticos especialmente en la
etapa prenatal o postnatl inmediata, favorece el desarrollo de
enfermedades en la vida adulta. Veamos algunos
ejemplos:

1. La nutrición inadecuada en la
gestación puede favorecer la presencia de RCIU. En
estos casos se han descubierto ya cambios de metilación y
acetilación en el genoma fetal capaces de explicar la
propensión de estos niños a desarrollar
hipertensión, obesidad y diabetes tipo 2 en su vida
adulta.

2. El estrés materno (de cualquier
origen) es una causa adicional de RCIU. Se ha demostrado
clínica, y molecularmente que estos niños mantienen
una respuesta autonómica alterada de por vida frente al
estrés debida a fallas en la regulación del eje
hipotálamo-hipófisis-adrenal, vinculadas a la
metilación del gen NR3C1 (receptor de glucocorticoides)
que es sensible al estado anímico materno.

3. Las técnicas de fertilización in
vitro (FIV) tanto en animales como en humanos han permitido
la detección de cambios epigeneticos de metilación
del ADN. En humanos estos hallazgos explican el riesgo aumentado
(3-5 veces) de desarrollar síndromes de Beckwith-Wiedemann
(macrosomía y onfalocele) y de Angelman (retraso mental)
en concepciones mediante técnicas de FIV.17

4. Durante la etapa postnatal inmediata y hasta
los primeros tres años de vida, los cambios afectivos, en
especial del vínculo materno, generan cambios
epigenéticos en las respuestas autonómicas y
endocrinas de la adultez como también en la respuesta a
estímulos amenazantes, cuyo resultado final es el
desarrollo de enfermedades como la obesidad visceral, la
hipertensión arterial, intolerancia a los hidratos de
carbono, ansiedad, adicciones, y enfermedad coronaria.17, 18,
19

En la extensa revisión realizada por Peter
Gluckmann20, desatacado investigador en perinatología, y
sucesor de Liggins en Nueva Zelanda, se analiza el hecho que las
alteraciones nutricionales en el útero, pueden ser
insuficientes para impactar siempre sobre el peso al
nacer, pero sí lo suficientemente complejas como para
elevar el riesgo de enfermedades del adulto como los accidentes
coronarios. Basándose en data de la "hambruna holandesa de
invierno (1944-1945)" impuesta por el embargo alimenticio
nazi sobre ese país, se observa que los nacidos
entonces, con pesos en el rango normal desarrollaron alteraciones
metabólicas en su vida adulta, y también accidentes
coronarios. Estudios experimentales recientes permiten encontrar
el porqué de esa situación ya que se conoce hoy que
las alteraciones metabólicas intrauterinas, la
adiposidad neonatal, las concentraciones de leptina en sangre de
cordón umbilical y la nutrición materna, son
mejores correlatos para el futuro adulto de ese neonato que el
peso de nacimiento aislado. De esta forma se justifican
los datos disponibles sobre progenies de madres diabéticas
y obesas y el riesgo subsiguiente de desarrollar diabetes tipo 2,
y obesidad.

Para este autor, genoma-desarrollo-ambiente son
tres variables de máximo interés. Estudios sobre el
genoma entero han demostrado algunos locus que influyen sobre la
variabilidad interindividual en la susceptibilidad a contraer
estados patológicos. Sin embargo, el efecto de la
mayoría de alelos es pequeño. Grupos étnicos
diferentes que viven en una misma área geográfica
compartiendo riesgos ambientales idénticos desarrollan
perfiles diferentes de enfermedad y prevalencias que invitan a
considerar influencias genéticas. Lamentablemente, y
aunque hay algunas pocas excepciones, no se han podido
identificar alelos ancestrales específicos que
expliquen ciertas enfermedades. Por ende, se deben considerar
otras explicaciones alternativas. Es notable el hecho que las
mayores incidencias de alteraciones metabólicas del adulto
ocurran en etnias donde se registran a su vez, altas incidencias
de bajo peso al nacer, o en las que las tasas de diabetes
gestacional o de obesidad materna son particularmente
elevadas.20

Claro que separar los efectos de los genes de los del
ambiente no es siempre sencillo. Los organismos poseen
capacidades evolutivas para ajustarse a señales externas,
acomodando su fenotipo durante el desarrollo para equilibrarse
con su ambiente. A este efecto se lo denomina ahora
"plasticidad del desarrollo"20 pero, si los cambios
ambientales anticipados no se cumplen según las
predicciones, se producirá un desequilibrio
(mismatch) entre cambios y ambiente que servirán
como disparadores no ya de adaptación, sino de enfermedad.
Importante es el hecho que la nutrición fetal no es ya
igual a nutrición materna, sino a: metabolismo
materno, función cardiovascular, y sobre todo,
función placentaria.

Los cambios epigenéticos parecen haber surgido,
originariamente, para silenciar la invasión retroviral del
genoma; luego fueron cooptados para regular la
diferenciación celular a medida que se desarrollaban los
metazoos. La plasticidad del desarrollo (demostrable en
diferentes clases de metazoos) y el fenómeno de
impronta, evolutivamente mucho mas nuevo y restringido
solamente a los mamíferos y plantas de floración,
representarían extensiones más lejanas del proceso
original. Como estos cambios regulatorios tienen filogenias
diferentes, con efectores epigenéticos comunes, se debe
tener cuidado al pretender extrapolar resultados de un conjunto
de fenómenos a otros.

El periodo postconcepcional inmediato es una ventana
crítica para establecer patrones de metilación. En
mamíferos, el perfil de metilación del genoma es
reprogramado en dos periodos:

Gametogénesis;

Embriogénesis temprana.

Después de la fertilización,
ocurrirá una rápida demetilación del
genoma paterno entero, excepto en genes paternos con
impronta, y en la heterocromatina que rodea los
centrómeros. De las tres metiltransferasas de ADN (Dnmts),
la Dnmt 1, mantiene patrones de metilación, mientras que
las Dnmt 3a y 3b, se requieren para la metilación de
novo. En contraste, el genoma materno transita una
muy lenta demetilación, siendo casi ínfima en el
estadio de mórula, antes que comience la metilación
linaje-especifica en el estadio de blastocisto. La
metilación es más pronunciada en el macizo
celular interno (origen de los tejidos somáticos) que
en el trofoectodermo (origen de la futura placenta).20

En la gametogénesis las células germinales
primordiales pierden la metilación del ADN, antes
de su migración hacia la cresta genital, después se
establecerán nuevos patrones de metilación: antes
del nacimiento en la línea germinal masculina, y postnatal
en la femenina. Esta diferencia en los tiempos de
remetilación durante la gametogénesis
tendría implicancias para el estudio de la
transmisión transgeneracional de caracteres
epigenéticos en lo que hace a periodos críticos del
desarrollo durante los cuales los gametos de la progenie en
desarrollo (F1) son vulnerables a influencias nutricionales
o de otro tipo que fueron impuestas sobre la
generación materna (F2). 20 (figura
1).

Figura1. Ejemplo de los cambios
generacionales.

Figura 2. Cambios epigenéticos en el genoma
humano.

La manipulación nutricional particularmente
relativa a la oferta de sustratos mono carbonados (donantes de
grupos metilo) produces amplios cambios epigenéticos: en
ovejas preñadas carentes de folato, vitamina B12 y
metionina en sus dietas, las crías nacen con
idénticos pesos a los el grupo control, pero la progenie
desarrollará insulinorresistencia e hipertensión
arterial en la vida adulta.21 (figura 2).
Epidemiológicamente, en humanos se ha observado que los
niveles maternos de folato en el embarazo se correlacionan con la
adiposidad e insulinorresistencia a los 6 años de vida
postnatal, mientras que buenos niveles de B12 previenen ambos
efectos (figura 3). De hecho, los niños más
adiposos e insulinorresistentes provienen de gestaciones repletas
de folato pero deficitarias en B12. 22

Heijmans23 en la Universidad de Leiden encuentra que los
niños holandeses concebidos durante la hambruna, nacieron
con pesos similares a los de sus hermanos concebidos antes o
después, pero los hermanos afectados demostraron una
curiosa persistencia de reducción de la metilación
del gen que codifica para el IGF2, o factor de crecimiento
símil insulina 2. Demostró también el
hallazgo de 6 genes adicionales implicados en el control de
crecimiento, adiposidad y de fenotipos metabólicos y
cardiovasculares que persistían en su estado de
metilación alterada en asociación a la
exposición a la sub nutrición materna durante la
hambruna. La conclusión es que ciertas condiciones
adversas in utero, son capaces de inducir trastornos
epigenéticos que pueden persistir durante toda la vida del
niño-adulto gestado en esas condiciones de
adversidad.

Durante la gestación normal, la madre desarrolla
un cierto grado de insulinorresistencia a fin de poder enviar
nutrientes vitales hacia el feto. El peso materno humano excesivo
previo a la gesta, o el aumento excesivo durante la
gestación, exagera este mecanismo normal causando mayor
insulinorresistencia, y afectando, quizás, otras hormonas
maternas que regulan el trasporte placentario. Como sea, el
resultado neto es más hiperinsulinismo fetal, sobre
crecimiento y adiposidad. Estos datos, que provienen del extenso
estudio epidemiológico de Ludwig, publicado en The Lancet
en 201025 sugieren una vez más que la epigénesis de
la diabetes mellitus del niño/adulto, reconoce cada vez
con mayor frecuencia un claro origen prenatal.

Figura 3. Alteraciones epigenéticas posibles en
células germinales.

La hipótesis de disrupción
endocrina sugiere que durante la vida prenatal y en la
postnatal inmediata, los agentes químicos exógenos
son capaces de inducir adiposidad aumentada a interferir con los
mecanismos homeostáticos de control del peso corporal.
Entre ellos esta los que causan polución ambiental,
ciertos componentes nutricionales, y hasta fármacos
capaces de ejercer acciones "obesogénicas". Tal el caso de
ftalatos, tributilina y bis fenol. Dice el coautor Bruce Blumbeg,
uno de los creadores del término obesogéno:
todavía desconocemos muchas de estas acciones a nivel
molecular. Sí sabemos ahora que las mismas existen y que
la exposición prenatal a ellas pueden determinar que el
individuo adulto así expuesto desarrolle obesidad en su
vida adolescente o adulta. Este autor sugiere que su
investigación en Irvine, California, señala que
muchos productos son y otros podrían ser
obesogénos. Aun falta dilucidar todos lo que
potencialmente podrían poner en marcha estas disrupciones:
en esencia, el mecanismo de acción prenatal es la
reprogramación de ciertos tipos de células stem
favoreciendo el desarrollo de adipocitos en vez de otros tipos
celulares (como el hueso, por ejemplo). Con el tiempo, este feto
desarrollará obesidad.

El estado emocional materno impacta profundamente en el
psiquismo fetal. En los últimos 50 años, se ha
investigado mucho en esta área, no solo en el laboratorio,
sino también en humanos. El estrés prenatal se
cobra resultados de lago alcance en el comportamiento y
cognitividad, como demuestran los estudios de seguimiento a largo
plazo de recién nacidos con RCIU. Las madres estresadas o
excesivamente ansiosas durante el embarazo, tienen más
varones con síndrome pilórico, por ejemplo. Pero
también incitan la aparición de desórdenes
de hiperactividad-déficit de atención, ansiedad y
hasta depresión en su progenie.26 Existe evidencia para
confirmar estos hallazgos. Mucha de ella surge de los trabajos de
Glover y colaboradores.26 Para la autora, el desarrollo cognitivo
es inferior cuando el feto se expone a altos niveles de cortisol
materno in utero.27

Glover señala que la placenta humana es un vector
clave en la génesis del control de programación. En
madres estresadas esta función placentaria se pierde o se
hace menos efectiva, permitiendo mayor pasaje de cortisol materno
hacia el lado fetal. Glover sugiere que el efecto no termina
in utero, sino que prosigue después: se exacerba
en niños inseguros cuando la madre es incapaz de
desarrollar un apego correcto, y se reduce en el caso opuesto.
Está claro entonces el impacto en la salud pública
perinatal y general de la importancia de reducir la alteraciones
emocionales maternas para proteger el desarrollo cognitivo de la
generaciones futuras.

El desarrollo prenatal debe ser visto y entendido como
la compleja interacción entre factores tan disimiles como
la nutrición materna, el metabolismo madre-placenta, la
composición corporal materna y la edad de la madre. Esta
visión no debe restringirse solamente a la descendencia de
madres diabéticas o de las obesas (ejemplo extremo de
alteraciones metabólicas) y que llevan a consecuencias
inmediatas a veces borrando el límite entre
fisiología y fisiopatología, sino a la luz de
conocer los mecanismos normales que subyacen a la plasticidad
del desarrollo.

La Diabetes
Mellitus

Andreas Plagemann, (Profesor de Obstetricia en
Berlín) enseña que fue Günther Dörner el
primero en señalar la idea de evolución perinatal y
programación epigenética con posibles consecuencias
adversas durante la vida adulta, ya en 1974. En aquellos tiempos,
sus conceptos sobre Teratogenia funcional, referida a acciones
hormonales anormales que inducían cambios
metabólicos sutiles en la unidad feto-placenta con
posibles efectos a largo plazo, no fue totalmente atendida; sin
embargo fue el complemento al concepto de Teratogenia en lo que
se entiende como producción de malformaciones externas.
(figura 4).

Figura 4. Esquema básico de la génesis de
los sistemas regulatorios homeostáticos.
(Plagemann)

Norbert Freinkel y Boyd Metzger, autoridades (si las
hay) en diabetes perinatal, acuñaron en 1979 el concepto
de teratogenia inducida por combustibles. En ese
entonces los más iniciados nos entusiasmábamos con
una posible teoría unificadora de las malformaciones
asociadas a la diabetes y embarazo. Sin embargo, los autores,
entre líneas, sugerían un proceso de acabada
complejidad ("ayuno acelerado y anabolismo
facilitado") capaz de inducir cambios no malformativos
en el sentido clásico, pero de orden metabólico,
capaces de transformar bruscamente la epigenética del feto
en desarrollo. En un descanso, conviene meditar sobre estos
hallazgos y denominaciones, recordando que esa época, es
carente de ecografía y otros adelantos para estudiar
minuciosamente el bienestar fetal, y de técnicas
elementales de genética molecular. Aun así estos
brillantes clínicos proveyeron las bases para la
investigación actual. Algunos de estos nombres y los hitos
determinantes se reflejan en la página
siguiente.

Lo anterior va sin menoscabo de la gigantesca
contribución de J?rgen Pedersen en su tradicional
experiencia sobre 55,000 gestantes diabéticas asistidas en
el curso de muchos años en el Rigshospitalet de
Copenhague. Sin la ayuda de técnicas relevantes de
mediciones hormonales como sucede hoy, su visión
clínica le permitió formular la
hipótesis del hiperinsulinismo para
explicar los cambios en el tamaño fetal. Si bien no era
verificable entonces, hoy su hipótesis
(comprobada más de una vez) debería ser "tesis" o
"teoría" suficientemente aceptada sobre todo por la
experiencia clínica y en especial por el paso del tiempo,
además de mediciones hormonales actuales.

En un pequeño apartado de su clásica
monografía: "La gestante diabética y su
recién nacido" (Salvat, 1967, reedición en 1981:
página 233) Pedersen se preguntaba si estos cambios
adquiridos in utero tendrían alguna importancia
ulterior. Por entonces la sobrevida de estos niños era
escasa o inexistente y esta sesuda pregunta que se formulaba
carecía de toda importancia clínica en ese tiempo.
Entre los neonatos sobrevivientes, Pedersen señala 1% de
diabetes, incidencia 25 veces superior a la de la
población danesa normal de entonces.

Sería bueno recordar, a manera de instructivo,
que los trabajos de Freinkel, las reclasificaciones maternas a
partir de Priscilla White y los elegantes estudios de Cornblath y
Schwartz sobre metabolismo hidrocarbonado en neonatos son los
hitos que permiten a la neonatología moderna iniciar un
periodo de manejo neonatal adecuado, asegurándose su
supervivencia recién desde 1976. Cuando los obstetras
Coustan y Depp (1978) sugieren el uso de dieta estricta
acompañada o no de insulina exógena en la
diabética gestacional, se produce otra revolución
en el manejo de estas pacientes y de sus hijos.

En la actualidad la sobrevida de los HMD es la misma que
para cualquier otro neonato de riesgo. La acabada
comprensión de la fisiopatología en estos neonatos
nos permite mantener conductas que favorecen su evolución
clínica. Ahora sí, es el momento de tratar de
entender su futuro.

Veamos entonces que dice la evidencia científica
disponible hasta el momento sobre le epigénesis de la
diabetes mellitus en los hijos de madres
diabéticas.

La neonatología contemporánea atribuye a
Joseph W. Farquhar (Edimburgo), la primera descripción
clásica del HMD.28 La misma se ha mantenido en el tiempo,
como si la aguda visión clínica del autor fuese
suficiente para anticipar eventos que la moderna
fisiopatología del HMD resolvería mucho tiempo
después. En ese artículo, Farquhar
escribe:

"Pero la posibilidad existe que estemos
salvando una población que en el futuro desarrolle y
propague la diabetes mellitus."

Esta asombrosa predicción, poco importante en la
década del 50 cuando la sobrevida neonatal en general, y
del HMD en particular, no eran de las mejores, sostiene un aserto
que 50 años más tarde tiende a confirmarse con
escaso margen de error.

Retomando a Plagemann, se puede decir que en sus
conocidos experimentos en ratas convertidas en diabéticas
en el momento de la concepción administrándoles
estreptozocina, se observa que sus fetos desarrollan
hiperinsulinemia. Más importante todavía es el
hallazgo de altos niveles de insulina en el hipotálamo
fetal. Aunque la barrera hemato-encefálica es impermeable
a la insulina mediante un sistema de trasporte fácilmente
saturable, este sistema no opera correctamente en la vida fetal
por ser inmaduro. La progenie de ratas (F1) llega a la adultez
demostrando hiperfagia, obesidad y tolerancia anormal a la
glucosa, con hiperinsulinemia persistente (figura 5).

Figura 5. Ejemplo de mal programación neuro
endocrina fetal.

Se deduce que la exposición hipotalámica
fetal a la hiperinsulinemia condiciona un estado
diabetogénico permanente. Al preñarse esta
generación F1 ocurre la misma situación: ellas se
vuelven diabéticas gestacionales y la hiperinsulinemia
fetal se reconoce en el hipotálamo. Cuando estas
crías (F2) llegan a la vida adulta demuestran un escenario
diabetogénico. Al preñarse, el epifenómeno
se mantiene, y una idéntica situación se ve en sus
crías (F3). Claramente, se observa un fenómeno
epigenético no hereditario, debido a un efecto de mal
programación que persiste por generaciones.29