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Diagnóstico diferencial de los síndromes del sistema hemolinfopoyetico 7 (página 3)




Enviado por Julio Alberto



Partes: 1, 2, 3, 4

  • 1. Neutropenia cíclica. Es una
    enfermedad hereditaria con carácter dominante de
    expresión variable, que suele iniciarse en la
    infancia, aunque en ocasiones se diagnostica en el adulto,
    caracterizada por la ocurrencia de una neutropenia recurrente
    con intervalos regulares (cíclica) de 20-22
    días (14-45). Se considera que es consecuencia de un
    defecto en la regulación de la célula
    hematopoyética primitiva (stem cell).
    Clínicamente suele manifestarse por una historia de
    cuadros recurrentes de fiebre, úlceras bucales
    (aftas), odinofagia, adenopatías cervicales y
    estomatitis. Además de la mucosa oral pueden afectarse
    otras mucosas, como la vaginal y la intestinal. Son raras las
    complicaciones infecciosas graves. Coincidiendo con este
    cuadro clínico, que habitualmente se supera en 2-10
    días, el estudio hematológico pone de
    manifiesto una neutropenia grave, por lo general inferior a
    0,1 ? 109/L. La médula ósea en estos momentos
    suele ser hipoplásica con detención madurativa
    en estadio de mielocito. Para el diagnóstico, que se
    basa en documentar la periodicidad de la neutropenia, deben
    realizarse recuentos al menos dos veces por semana durante
    6-8 semanas. La expresividad clínica de la enfermedad
    tiende a disminuir con el tiempo.

  • 2. Síndrome de Kostmann
    (Agranulocitosis infantil). Se trata de una enfermedad de
    herencia autosómica recesiva que se presenta en la
    infancia, a veces en los primeros días de vida, con
    neutropenia e infecciones graves. El recuento total de
    leucocitos puede ser normal por la existencia de
    linfomonocitosis y eosinofilia. En la médula
    ósea se observa una disminución de la serie
    mieloide detenida en el promielocito. En los cultivos de
    médula ósea se comprueba el crecimiento de
    colonias dependiente del aporte exógeno de factores de
    crecimiento. Esta enfermedad, en el pasado mortal,
    actualmente puede ser tratada con éxito con
    G-CSF.

  • 3. Neutropenia con
    disgammaglobulinemia.
    Ocurre en niños y cursa con
    infecciones graves, neutropenia variable, en ocasiones
    fluctuante, hipogammaglobulinemia o agammaglobulinemia,
    hepatosplenomegalia y trastornos del desarrollo. Con
    frecuencia existen antecedentes familiares.

  • 4. Síndrome de
    Chédiak-Higashi.
    Síndrome congénito
    raro caracterizado por neutropenia leve o moderada, debida a
    mielopoyesis ineficaz, que se asocia a albinismo
    oculocutáneo, nistagmo y presencia de
    granulación grosera en todas las células
    granuladas, incluyendo los neutrófilos. La
    consanguinidad observada en los progenitores de algunos casos
    sugiere una posible transmisión por herencia
    autosómica recesiva. Además de las
    complicaciones infecciosas, que suelen afectar la piel y las
    vías respiratorias, esta enfermedad puede finalmente
    evolucionar a una fase acelerada que remeda un linfoma
    (adenopatías, hepatosplenomegalia, pancitopenia e
    infiltración difusa de los tejidos por células
    de aspecto linfohistiocítico).

  • 5. Mielocatexis/leucopenia con leucocitos
    tetraploides.
    Se han descrito casos con infecciones
    recurrentes, neutropenia y rasgos dismielopoyéticos.
    Muchos de estos pacientes tienen trastornos funcionales de
    los neutrófilos que afectan la fagocitosis y la
    quimiotaxis. Algunos casos presentan mielocitos,
    metamielocitos, cayados y segmentados binucleados, mientras
    que los precursores son normales.

  • 6. Síndrome de
    Schwachman-Diamond-Osik.
    Síndrome
    congénito caracterizado por neutropenia habitualmente
    grave, displasia metafisaria e insuficiencia
    pancreática. Como consecuencia de estos trastornos,
    los niños que lo padecen suelen presentar infecciones
    y esteatorrea. El examen físico suele revelar estatura
    corta, estrabismo, paladar hendido, sindactilia y
    microcefalia. A menudo se observa también
    trombocitopenia (70%) y, en ocasiones, anemia
    megaloblástica respondedora a glucocorticoides (10%).
    El trastorno del quimiotactismo de los neutrófilos que
    se observa en los pacientes también puede manifestarse
    parcialmente en los padres, lo que sugiere una herencia
    recesiva. Se ha descrito una susceptibilidad aumentada al
    desarrollo de neoplasias.

  • 7. Disgenesia reticular. Este
    síndrome consiste en la asociación de
    agranulocitosis, hipoplasia linfoide y displasia
    tímica. Los pacientes suelen presentar valores bajos
    de IgM e IgA, así como una médula ósea
    hipoplásica con series mieloide y linfoide muy
    escasas. Tiene alta mortalidad.

  • 8. Neutropenia familiar benigna. La
    observación de recuentos moderadamente bajos de
    neutrófilos, sin ninguna propensión a padecer
    infecciones, que se observa en algunas familias y en
    determinados grupos étnicos (judíos yemenitas,
    negros americanos y africanos) es un rasgo de
    transmisión hereditaria dominante que no debe
    considerarse una enfermedad.

  • 9. Otras neutropenias
    congénitas.
    Una neutropenia puede ser el rasgo
    más expresivo de la presentación de diversas
    enfermedades con fallo medular global, tales como
    mielodisplasias, anemia aplásica de Fanconi y
    disqueratosis congénita. Normalmente presentan otras
    características adicionales a la
    neutropenia.

DIAGNOSTICO DIFERENCIAL

La neutropenia inducida por fármacos debe
distinguirse de la neutropenia grave que ocurre de forma
previsible tras dosis elevadas de fármacos
antineoplásicos citorreductores o radioterapia y de la
producida por infecciones víricas. La quimioterapia
citotóxica induce neutropenia como consecuencia de la alta
tasa proliferativa de los precursores neutrofílicos y del
rápido recambio de los neutrófilos
sanguíneos.

LINFOCITOPENIA: Recuento total de linfocitos inferior a
1.000/ml en adultos o a 3.000/ml en niños menores de 2
años.

Puede surgir en el contexto de pancitopenias
hiporregenerativas, como la anemia aplásica, o
después de la administración de citostáticos
o de radioterapia. También puede existir linfocitopenia en
las inmunodeficiencias hereditarias, en la enfermedad de Hodgkin,
durante la fase aguda de algunas neumonías, en la
tuberculosis y en el LES. En el sida la progresión de la
enfermedad está marcada por la linfocitopenia selectiva de
linfocitos CD4. Los tratamientos con glucocorticoides y con
globulinas antilinfocítica o antitimocítica
también producen linfocitopenia.

Síntomas, signos y
diagnóstico

La linfocitopenia, por sí misma, generalmente no
produce síntomas y suele detectarse durante el
diagnóstico de otras enfermedades, sobre todo de
infecciones víricas, fúngicas o parasitarias
recidivantes. Los recuentos de linfocitos confirman la presencia
de linfocitopenia. Las subpoblaciones de linfocitos pueden
determinarse mediante citometría de flujo con
multiparámetros, que utiliza el patrón de
expresión antigénica para clasificar y caracterizar
estas células.

Los pacientes linfocitopénicos padecen
infecciones recidivantes, muestran a menudo respuestas inusuales
frente a agentes infecciosos habitualmente benignos o desarrollan
infecciones por microorganismos infrecuentes. Las
neumonías por Pneumocystis carinii,
citomegalovirus, sarampión o varicela sugieren la
existencia de una posible inmunodeficiencia; no es raro que la
neumonitis producida por cualquiera de estas infecciones sea
mortal. Estos pacientes también presentan una mayor
incidencia de neoplasias y enfermedades autoinmunitarias y pueden
tener ausencia o disminución de las amígdalas o los
ganglios linfáticos, lo que indica inmunodeficiencia
celular; alteraciones cutáneas, como alopecia, eccema,
pioderma o telangiectasias; datos sugestivos de enfermedad
hematológica, como palidez, petequias, ictericia o
úlceras orales, así como adenopatías
generalizadas y esplenomegalia, lo que puede indicar enfermedad
por el VIH.

ETIOLOGÍA

La linfocitopenia hereditaria puede asociarse a
inmunodeficiencias hereditarias, que pueden presentar una
alteración cuantitativa o cualitativa en las
células progenitoras, la cual provoca una linfocitopoyesis
ineficaz. La linfocitopenia que se relaciona con otras causas,
como el síndrome de Wiskott-Aldrich, puede ser resultado
de una destrucción acelerada de células T. Un
mecanismo similar está presente en los pacientes con
deficiencia de adenosina deaminasa y de
purina-nucleósido-fosforilasa.

La linfocitopenia adquirida hace referencia a los
síndromes que se asocian a reducción de los
linfocitos sanguíneos sin ser secundarios a enfermedades
hereditarias. El SIDA es la enfermedad infecciosa que se asocia
con mayor frecuencia a linfocitopenia, la cual se origina por la
destrucción de las células T CD4+ infectadas con el
VIH. La linfocitopenia también puede reflejar un deterioro
en la síntesis y la proliferación de linfocitos
como consecuencia de la destrucción de la arquitectura
tímica o linfoide normal. Otras enfermedades bacterianas y
víricas pueden cursar con linfocitopenia. En algunas
situaciones de viremia aguda, los linfocitos pueden estar
sometidos a una destrucción acelerada por infección
activa con el virus, pueden estar atrapados en el bazo o los
ganglios linfáticos o pueden migrar al tracto
respiratorio.

La linfocitopenia yatrógena se debe a
quimioterapia citotóxica, radioterapia y
administración de globulina antilinfocítica. El
tratamiento prolongado de los pacientes psoriásicos con
psoraleno y radiación ultravioleta puede destruir las
células T. Los corticoides pueden provocar linfopenia al
inducir destrucción celular.

Las enfermedades sistémicas que se asocian a
autoinmunidad (p. ej., LES, AR, miastenia grave) pueden
desencadenar linfocitopenia. Trastornos como la
enteropatía pierdeproteínas también pueden
provocar un agotamiento de los linfocitos.

MONOCITOPENIA: Se define cuando en la fórmula
leucocitaria existen menos de 0,15 x 109/monocitos/L. Forma parte
de la pancitopenia en la anemia aplásica y puede
observarse en la tricoleucemia y durante el tratamiento con
glucocorticoides.

EOSINOFILOPENIA: Se observa de forma
característica en la fase aguda de enfermedades
infecciosas como la fiebre tifoidea y la brucelosis, hasta el
punto de que si existen eosinófilos en el hemograma debe
dudarse de estos diagnósticos. La desaparición de
los eosinófilos puede ocurrir durante el tratamiento con
glucocorticoides y después de la inyección de
adrenalina.

BASOFILOPENIA: Puede ocurrir en el síndrome de
Cushing y en el hipertiroidismo o después del tratamiento
con extractos tiroideos y en la anticoagulación prolongada
con heparina. Se ha descrito la ausencia hereditaria de
basófilos.

REACCIONES LEUCEMOIDES

El recuento leucocitario puede ser tan elevado que
sugiera la sospecha de una leucemia y a veces resulta
difícil dilucidar si se trata de una hemoblastosis maligna
o simplemente de una reacción leucemoide, fenómeno
reactivo o sintomático de muy diversas enfermedades, que
se traduce por una leucocitosis desproporcionada en
relación con la causa que la produce. Se denomina
reacción leucemoide a una leucocitosis que supera los 20 –
30 x 109/L.

Según el tipo celular responsable de la
leucocitosis cabe distinguir reacciones leucemoides de origen
neutrofílico (las más frecuentes),
eosiofílico y linfocítico; las de monocitos son muy
raras y las de basófilos excepcionales.

DIAGNOSTICO ETIOLOGICO (Principales causas)

Neutrofilicas

  • Infecciones bacterianas: neumonía, empiema,
    endocarditis, tuberculosis miliar, sepsis, leptospirosis,
    shigellosis, difteria.

  • Quemaduras extensas.

  • Posthemorragias o hemolisis aguda.

  • Intoxicaciones: mercurio, mostaza nitrogenadas,
    sufamidas, benceno en fase preaplásica,
    alcohol.

  • Eclampsia.

  • Cetoacidosis diabética.

  • Colagenosis: artritis reumatoidea,
    vasculitis.

  • Procesos inflamatorios graves.

  • Recuperación de agranulocitosis:
    Acetaminofeno (paracetamol) y otros.

  • Respuesta a vitamina B12/ Acido fólico en
    anemias megaloblasticas.

  • Exposición crónica a radiaciones
    ionizantes.

  • Metástasis óseas de carcinomas:
    gastrico, mamario, hipernefroma y otras neoplasias
    primitivas.

  • Enfermedad de Hodgkin.

  • Administración de G-CSP y/o
    GM—CSF.*

Eosinofilicas

  • Síndrome hipereosinofilico
    idiopático.

  • Crisis alergicas.

  • Parasitosis intensas.

  • Linfoma T.

  • Carcinomas mucosecretores.

Linfociticas

  • Infecciones virícas: mononucleosis
    infecciosa, citomegalovirus, sarampión, hepatitis,
    parotiditis, varicela, linfocitosis infecciosa,
    SIDA.

  • Infecciones bacterianas, tuberculosis,
    sífilis, tos ferina.

  • Listaria monocytogenes

  • Infecciones protozoarias: toxoplasmosis

  • Neoplasias: gástrica, mama

  • Hipersensibilidad a fármacos:
    hidantoína, PAS, fenilbutazona

Monociticas

  • Infecciones: tuberculosis

  • Administración de G-CSP y/o
    GM—CSF.*

(* G-CSF o GM-CSF. Factores de crecimiento
hematopoyético)

DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL.

Se basará en el estudio detenido de la sangre
periférica y la médula ósea, además
de las exploraciones y pruebas complementarias específicas
para cada enfermedad, pero siempre ocupará un lugar
inexcusable la valoración de los datos clínicos
propios de cada proceso patológico; finalmente, una
respuesta favorable al tratamiento, con desaparición de la
reacción leucemoide, confirmará el
diagnóstico.

Caracteristicas de la reaccion leucemoide que la
diferencian de la leucemia

  • Es un proceso reactivo.

  • Escasas células inmaduras.

  • Restantes líneas celulares
    normales.

  • No hay alteraciones de plaquetas y
    eritrocitos.

  • Desaparece cuando se elimina la causa.

En las reacciones leucemoides neutrofílicas, la
célula que predomina es el granulocito neutrófilo y
el diagnóstico diferencial debe establecerse con la
leucemia mieloide crónica. Esta última enfermedad
posee un marcador genuino, el cromosoma Filadelfia, que, sumado a
índice de FAG bajo y la frecuente esplenomegalia, pueden
facilitar su reconocimiento. Durante la fase de
recuperación de una agranulocitosis y en las respuestas
medulares frente a ciertos procesos como hemorragia aguda o
sepsis graves pueden observarse células más
inmaduras en la sangre periférica que plantean el
diagnóstico diferencial con una leucemia aguda
promielocítica; a su vez, una hepatopatía
alcohólica o una tuberculosis miliar pueden ocasionar una
reacción leucemoide que simule una leucemia aguda. No debe
olvidarse que también puede ocurrir que durante una
leucemia se reactiven infecciones como la tuberculosis y
coexistan ambos procesos en el mismo paciente.

En el adulto raras veces una neoplasia
metastásica, la tuberculosis o una respuesta medicamentosa
pueden originar una reacción leucemoide linfocítica
que obligue a establecer el diagnóstico diferencial con la
leucemia linfática crónica. La mayoría de
estas reacciones leucemoides linfocíticas son de origen
vírico y acontecen en individuos jóvenes, en
quienes la leucemia linfática crónica es
excepcional. Lo más útil para el diagnóstico
diferencial es un examen detenido de la extensión de
sangre, que en estas afecciones permite descubrir la existencia
de los denominados "virocitos", es decir, linfocitos estimulados
con citoplasma amplio, mayor basofilia y, con frecuencia, un
aspecto intermedio entre linfocito, monocito y la célula
plasmática. La demostración serológica de
los correspondientes anticuerpos contra EBV, CMV, HIV,
toxoplasmosis, Listeria monocytogenes, y otros, sobre
todo IgM, que revelan una infección reciente, contribuye a
resolver el problema diagnóstico.

ALTERACIONES CUALITATIVAS. Alteraciones del
funcionamiento

  • Fijación.

  • Diapédesis.

  • Quimiotaxis.

  • Opsonización.

  • Fagocitosis.

  • Desgranulación.

ALTERACIONES MORFOLOGICAS

Se han descrito diversas anomalías
morfológicas de los leucocitos de carácter
hereditario, que son detectables con el microscopio óptico
y suelen acompañarse de trastornos del funcionalismo
granulocitario. A veces la anomalía afecta otras
células sanguíneas e incluso otros tejidos no
hematopoyéticos.

  • 1. Anomalía de
    Chédiak-Higashi.

  • 2. Anomalía de Alder-Reilly.

  • 3. Anomalía de May-Hegglin.

  • 4. Anomalía de
    Pelger-Huët.

  • 5. Anomalía de
    Alius-Grignaschi.

Pese a su infrecuencia, el estudio de estas
anormalidades constitucionales leucocitarias tiene especial
interés para diferenciarlas de otras alteraciones
adquiridas. Los estudios ultraestructurales y funcionales de los
leucocitos también contribuyen al mejor conocimiento de
estas enfermedades.

  • 1. Anomalía de
    Chédiak-Higashi.
    Síndrome congénito
    raro caracterizado por neutropenia leve o moderada, debida a
    mielopoyesis ineficaz, que se asocia a albinismo
    oculocutáneo, nistagmo y presencia de
    granulación grosera en todas las células
    granuladas, incluyendo los neutrófilos. La
    consanguinidad observada en los progenitores de algunos casos
    sugiere una posible transmisión por herencia
    autosómica recesiva. Además de las
    complicaciones infecciosas, que suelen afectar la piel y las
    vías respiratorias, esta enfermedad puede finalmente
    evolucionar a una fase acelerada que remeda un linfoma
    (adenopatías, hepatosplenomegalia, pancitopenia e
    infiltración difusa de los tejidos por células
    de aspecto linfohistiocítico).

  • 2. Anomalía de Alder-Reilly. Se
    hereda por transmisión autosómica y se han
    descrito diversos grados de penetración
    genética. La forma más completa afecta las
    distintas variantes leucocitarias: granulocitos
    neutrófilos, eosinófilos y basófilos,
    linfocitos y monocitos, así como los mastocitos y las
    células plasmáticas. También pueden
    presentarla células que no están presentes en
    la sangre periférica, como los macrófagos y
    osteoblastos. Es frecuente la coexistencia de
    mucopolisacaridosis, que incidirá sobre el cuadro
    clínico acompañante. Los leucocitos presentan
    gránulos anómalos de color violáceo, que
    cuando se observan sólo en los neutrófilos
    pueden prestarse a confusión con las granulaciones
    tóxicas que aparecen en los procesos sépticos.
    A veces los más afectos son los eosinófilos,
    que presentan inclusiones muy llamativas.

  • 3. Anomalía de May-Hegglin.
    Puede cursar en forma asintomática o con alguna
    manifestación hemorrágica, ya que se asocia a
    trombocitopenia y presencia de plaquetas gigantes. Se hereda
    de forma autosómica dominante y se caracteriza por la
    observación en el citoplasma de los neutrófilos
    de una inclusión grande y basófila que
    también puede estar presente en los restantes
    granulocitos y en los monocitos. El estudio funcional
    demuestra alteración del quimiotactismo y de la
    movilidad de los neutrófilos afectos.
    DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL. La anomalía de
    May-Hegglin puede prestarse a confusión con los
    cuerpos de Döhle que aparecen en procesos con aumento de
    la macrofagia, infecciones, quemaduras y en el curso de
    algunas hemoblastosis. Pero, a diferencia de éstos, es
    una inclusión única y permanente que
    ultraestructuralmente no encierra los agregados de cisternas,
    característicos de los cuerpos de
    Döhle.

  • 4. Anomalía de
    Pelger-Huët.
    Es la anomalía más
    frecuente y se transmite de forma autosómica
    dominante. La variedad homocigota puede ser incompatible con
    la vida, mientras que los portadores heterocigotos suelen
    tener un curso asintomático o presentar cierta
    tendencia a sufrir infecciones, como expresión de la
    alteración en la función quimiotáctica
    de los neutrófilos. Consiste en una
    condensación patológica de la cromatina nuclear
    de los granulocitos, que se traduce por una incapacidad para
    segmentarse. Aunque también la sufren
    eosinófilos y basófilos, es en los
    neutrófilos donde la anomalía es más
    evidente; su núcleo es redondeado o presenta una sola
    segmentación en los heterocigotos, que recuerda a la
    desviación izquierda de la fórmula
    leucocitaria. DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL. Conviene
    recordar que un defecto adquirido en la segmentación
    de los neutrófilos, denominado seudo-Pelger-Huët,
    puede aparecer en circunstancias patológicas muy
    diversas, como los síndromes mieloproliferativos y
    mielodisplásicos, las reacciones leucemoides, la fase
    de recuperación del TMO, el LES y las infecciones
    víricas y bacterianas.

  • 5. Anomalía de
    Alius-Grignaschi.
    Consiste en un defecto constitucional
    de la actividad mieloperoxidasa y, aunque el examen al
    microscopio óptico no permite su diagnóstico,
    se detecta fácilmente en la fórmula
    leucocitaria efectuada con contadores automáticos que
    utilizan un canal de mieloperoxidasas para la
    identificación de los granulocitos neutrófilos.
    En ocasiones son formas adquiridas asintomáticas
    relacionadas con la ingestión de medicamentos, como
    los antiinflamatorios no esteroides, o con síndromes
    mielodisplásicos; con menor frecuencia corresponden a
    formas familiares con herencia autosómica recesiva. Se
    debe a diferentes mutaciones del gen de la mieloperoxidasa,
    que en la mayor parte de los casos se traduce en una
    detención de la síntesis de la enzima madura en
    una etapa de proenzima. En general, corresponde a sujetos
    heterocigotos, por lo que el déficit de la enzima
    suele ser parcial. Aunque el estudio de la función
    microbicida de los neutrófilos y monocitos confirma el
    defecto de la actividad peroxidasa, en la clínica
    sólo suele detectarse una mayor incidencia de
    candidiasis.

Síndrome
leucoeritroblástico

Cuando por una infiltración neoplásica de
la médula ósea se destruye la barrera sinusoidal o
cuando por diversas causas se activan focos de hematopoyesis
extramedulares, carentes de estas barreras, las células
mieloides progenitoras de los granulocitos escapan a la
circulación sanguínea (mielemia) junto con los
precursores de los hematíes (eritroblastosis) dando lugar
al síndrome leucoeritroblástico. El último
eslabón de esta cadena de fenómenos
patológicos sería la leucemia, en la cual las
células hematopoyéticas transformadas en
neoplásicas invaden la sangre circulante.

DIAGNÓSTICO

Se basa en la observación en la sangre circulante
de eritroblastos y mielocitos en diversos estadios madurativos,
junto a la población sanguínea normal; a menudo se
observa anisopoiquilocitosis con hematíes en
lágrima que hacen pensar en la existencia de
mielofibrosis. El estudio de la médula ósea es
esencial para establecer el diagnóstico.

DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL

Conviene excluir cualquier proceso como sepsis,
hemorragias o hemólisis (enfermedad hemolítica del
recién nacido) que pueda estar forzando extremadamente la
hematopoyesis. En la mitad de los casos una reacción
leucoeritroblástica indica la existencia de una neoplasia
que invade la médula ósea y desborda sus barreras,
lo que puede ocurrir en los carcinomas de mama, próstata,
tiroides, pulmón y suprarrenales, entre otros, o bien una
neoplasia hematológica como el mieloma o los linfomas.
Otro diagnóstico que se ha de tener en cuenta es la
mielofibrosis, que puede ser secundaria a las neoplasias citadas
o bien puede producirse por irradiación, intoxicaciones
(benzol, flúor, fósforo y tetracloruro de carbono),
infecciones localizadas en médula ósea
(tuberculosis) y otros procesos más infrecuentes como
tesaurismosis y osteopetrosis. Finalmente, la mielofibrosis
idiopática, incluida en los síndromes
mieloproliferativos crónicos, es la hemopatía
responsable de las restantes causas de síndrome
leucoeritroblástico. Los estudios hematológicos,
las biopsias y otras exploraciones complementarias, junto con los
datos clínicos, permitirán establecer el
diagnóstico etiológico en cada caso.

Síndromes
mielodisplásicos

Los síndromes mielodisplásicos (SMD) son
un grupo heterogéneo de enfermedades
hematopoyéticas clonales, caracterizadas por la presencia
de alteraciones morfológicas y funcionales de las
células de las diferentes líneas
hematopoyéticas y grados variables de anemia, leucopenia y
trombocitopenia a pesar de una médula ósea normo o
hipercelular.

El curso clínico es muy variable, pero, en
conjunto, los pacientes tienen una supervivencia inferior a 2
años y frecuentemente evolucionan a leucemia aguda. Las
causas más frecuentes de muerte son la infección y
hemorragia derivadas de la insuficiencia medular.

ETIOLOGÍA

Es desconocida en la mayoría de los casos (SMD
primarios). En algunos pacientes se reconocen ciertos factores
que aumentan el riesgo de desarrollar un SMD secundario. Se trata
tanto de factores genéticos como adquiridos. Una
predisposición genética parece clara en la anemia
de Fanconi, el síndrome de Bloom o la neurofibromatosis de
von Recklinhausen. En los SMD secundarios adquiridos son bien
reconocidos algunos agentes terapéuticos como la globulina
antilinfocítica en la anemia aplásica, la
radioterapia, los agentes alquilantes y otros fármacos
citotóxicos que actúan sobre la DNA-topoisomerasa
II (epipodofilotoxinas, antraciclinas y antracenodionas).
Finalmente, se reconocen algunos factores ambientales, como la
exposición al benceno, paradigma de los compuestos con
potencial leucemógeno. La causalidad de otros factores
ambientales, como radiaciones (radón, cercanía a
centrales nucleares), compuestos halogenados, metales,
tabaquismo, peróxido de hidrógeno, transmisiones de
radio y consumo excesivo de alcohol, es incierta.

CLASIFICACIÓN

Los SMD comprenden cinco subtipos: anemia
refractaria
(AR), AR con sideroblastos en anillo
(ARS), AR con exceso de blastos (AREB), AREB en
transformación
(AREB-t) y leucemia
mielomonocítica crónica
(LMMC).

Aunque esta clasificación ha tenido una
aceptación generalizada, también tiene algunas
limitaciones. Entre éstas, la discutible inclusión
de la LMMC y AREB-t y no reconocer otras formas clínicas
de SMD:

1) Citopenia refractaria con displasia
multilineal
, que cursa con leucopenia, trombocitopenia o
ambas, cambios displásicos en más de una
línea celular, ausencia u ocasional presencia de blastos
en sangre, sin incremento de blastos en médula ósea
ni presencia de bastones de Auer, y anomalías
citogenéticas similares a la AREB;

2) SMD hipocelulares, que presentan una
médula ósea hipoplásica en lugar de
hipercelular;

3) SMD con mielofibrosis, que se caracterizan
por presentar pancitopenia con mínima organomegalia y una
médula ósea hipercelular con abundante fibrosis,
mielodisplasia y aumento de megacariocitos con predominio de
formas de pequeño tamaño y núcleo
hiposegmentado;

4) Síndrome de los leucocitos con agregados
anómalos de cromatina
, con la característica
anomalía de la cromatina en las células de la serie
mieloide y corta supervivencia, independientemente de la cifra
medular de blastos;

5) Leucemia mielomonocítica crónica
juvenil
, que afecta principalmente a niños de sexo
masculino y edad inferior a 4 años, y se considera
más un síndrome mieloproliferativo que
mielodisplásico por su especial forma de
presentación con hepatoesplenomegalia, adenomegalias
generalizadas, erupción facial, trombocitopenia,
leucocitosis con monocitosis, presencia de eritroblastos en
sangre, aumento de hemoglobina fetal e
hipogammaglobulinemia,

6) SMD secundarios a quimiorradioterapia, de
complicada clasificación, dada la gran frecuencia de
fibrosis, hipoplasia y marcada dismielopoyesis que
presentan.

CUADRO CLÍNICO

El motivo más frecuente de consulta son los
síntomas derivados de la anemia, seguidos de las
infecciones y las manifestaciones hemorrágicas. En algunos
pacientes el hallazgo es casual ya que, debido a su edad
avanzada, suelen presentar enfermedades concomitantes que
requieren controles y análisis periódicos.
Ocasionalmente pueden aparecer fenómenos autoinmunes como
vasculitis, artritis o anemia hemolítica o
trombocitopenia.

El examen físico puede revelar palidez, petequias
o equimosis o signos de infección. En ocasiones se observa
la presencia de adenomegalias y en una cuarta parte de los casos
existe hepatomegalia. Aunque la esplenomegalia puede aparecer en
un 10% de otros subtipos, es más frecuente (30%), al igual
que la infiltración cutánea y la hipertrofia
gingival, en los pacientes con LMMC. Con relativa frecuencia se
ha descrito la asociación de SMD y neoplasias linfoides y,
más raramente, eritroblastopenia, urticaria pigmentosa,
pioderma gangrenoso, policondritis recidivante, vasculitis y
artritis reumatoidea. Recientemente, se han descrito casos en
enfermos con sida o complejo relacionado con el sida.

DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL

Las carencias de ácido fólico, vitamina
B12 y hierro, anemia secundaria a enfermedad crónica,
citopenias inmunes e infección por HIV. Como no existen
unos criterios mínimos esenciales de SMD, en los casos con
cambios morfológicos leves y cariotipo normal, la mejor
opción es observar la evolución durante un tiempo
para la confirmación diagnóstica.

La distinción de los SMD de otras enfermedades
hematológicas primarias es a veces difícil. La
mielodisplasia morfológica y las alteraciones
cromosómicas u otra evidencia de clonalidad pueden
permitir la distinción, en casos de médula
hipocelular, entre aplasia medular moderada y SMD
hipoplásico. Otra situación de difícil
diagnóstico diferencial es entre SMD con mielofibrosis y
mielofibrosis idiopática. El estudio cromosómico y
un detenido examen morfológico serán de gran
ayuda.

Síndromes
linfoproliferativos

Los síndromes linfoproliferativos (SLP) es un
grupo de trastornos de origen clonal, que afecta a las
células linfoides, con características
heterogéneas desde el punto de vista clínico,
histológico y molecular. Además del aspecto
morfológicamente maduro de las células
neoplásicas, estas enfermedades tienen en común su
tendencia a invadir, además de órganos linfoides
como los ganglios linfáticos y el bazo, la médula
ósea y sangre periférica.

Según los criterios de la Revised
European-American Classification of Lymphoid neoplasm

(REAL), los SLP se clasifican en:

A. Neoplasias de precursores B:

1. Leucemia/linfoma
linfoblástico.

B. Neoplasias de células B
periféricas:

1. Leucemia linfocítica
crónica B/leucemia prolinfocítica/linfoma
linfocítico de células pequeñas.

2. Linfoma
linfoplasmocitoide/inmunocitoma/enfermedad de
Waldenström.

3. Linfoma de células del
manto.

4. Linfoma del centro folicular: grado I
(celularidad pequeña), grado II (celularidad
pequeña y grande) y grado III (célula grande).
Linfoma difuso de célula pequeña
predominante.

5. Linfoma B de zona marginal.

6. Extraganglionar (tipo MALT).

7. Ganglionar (+/- células B
monocitoides).

8. Linfoma marginal de zona
esplénica (+/- linfoma de linfocitos vellosos).

9. Leucemia de tricoleucocitos.

10. Mieloma.

11. Linfoma difuso de células
grandes.

a) Subtipo: linfoma de célula B en
el timo, de localización mediastínica.

12. Linfoma de Burkitt.

13. Linfoma no-Burkitt B de alto
grado.

C. Neoplasias de precursores T:

1. Leucemia/linfoma linfoblástico
T.

D. Neoplasias de células T o NK
periféricas:

1. Leucemia linfocítica
crónica T/leucemia prolinfocítica.

2. Leucemia de células grandes
granulares:

a) Tipo célula T.

b) Tipo célula NK.

3. Micosis fungoide/síndrome de
Sézary.

4. Linfomas T periféricos no
específico.

a) Linfoma
hepatoesplénico.

b) Linfoma tipo Paniculitis T
subcutánea.

c) Linfoma
angioinmunoblástico.

d) Linfoma angiocéntrico.

e) Linfoma T intestinal (+/- asociado con
enteropatía).

f) Leucemia/linfoma T del
adulto.

g) Linfoma anaplásico de
célula grande (CD30).

h) Tipos T y nulo.

i) Linfoma anaplásico de
célula grande tipo Hodgkin.

E. Enfermedad de Hodgkin:

1. Predominio linfocitario.

2. Esclerosis nodular.

3. Celularidad mixta.

4. Depleción
linfocitaria.

5. Enfermedad de Hodgkin, clásica
rica en linfocitos.

MANIFESTACIONES CLÍNICAS DE LOS SÍNDROMES
LINFOPROLIFERATIVOS

Las manifestaciones comunes de estos síndromes
son la presencia de adenopatías, hepatoesplenomegalia y
toma del estado general.

Existen síntomas y signos relacionados con la
variedad histológica, el tamaño de la masa tumoral
y la localización nodal o extranodal. Entre ellas se
describen:

1. Fiebre (en ocasiones es la única
manifestación).

2. Pérdida de peso mayor del 10 % en los 6 meses
precedentes.

3. Infecciones.

4. Linfedema en miembros inferiores y síndrome de
compresión de la vena cava superior.

5. Dolor óseo.

6. Dolor en las adenopatías con la
ingestión de alcohol (se presenta en casos aislados con
linfoma de Hodgkin).

7. Manifestaciones en piel: dermatitis, eritrodermia,
vasculitis e infiltración nodular o en placas.

8. Manifestaciones pulmonares: derrame pleural,
atelectasias y nódulos o condensaciones.

9. Manifestaciones renales: síndrome
nefrótico.

10. Manifestaciones digestivas: dolor abdominal y masa
palpable en el examen físico.

11. Manifestaciones neurológicas:
paraparesias.

La leucemia linfática crónica
(LLC) es una enfermedad caracterizada por la acumulación
de linfocitos inmunoincompetentes de pequeño
tamaño, aspecto maduro y fenotipo B. Las manifestaciones
clínicas se deben a la infiltración progresiva de
la médula ósea, ganglios linfáticos y otros
tejidos por estos linfocitos, así como a las alteraciones
inmunológicas que acompañan a esta
enfermedad.

Cuadro clínico

En más de la mitad de los casos el
diagnóstico se realiza de forma casual, en personas
totalmente asintomáticas, con motivo de la práctica
de un análisis por cualquier motivo. En el resto, la
astenia, la aparición de adenopatías o las
infecciones repetidas son las manifestaciones que con mayor
frecuencia conducen al diagnóstico. A diferencia de lo que
ocurre en los linfomas, la fiebre, la sudación y la
pérdida de peso no son frecuentes.

Los actuales criterios diagnósticos
[International Workshop on CLL, National Cancer
Institute/Sponsored Working Group
] pueden resumirse de la
siguiente manera: a) linfocitosis mantenida superior a 5
´ 109/L; b) morfología típica, con
menos de un 10% de células de aspecto inmaduro;
c) fenotipo compatible con LLC (expresión de
cadenas kappa o lambda; SIg de poca intensidad, positividad para
antígenos pan-B y el antígeno CD5) y d)
infiltración de la médula ósea superior al
30% y/o biopsia medular compatible con LLC. El estudio de los
marcadores celulares y de la médula ósea tiene
especial importancia en los casos que cursan con linfocitosis
inferiores a 5 ´ 109/L.

De acuerdo con la morfología de los linfocitos se
distingue: 1) LLC típica, con predominio
(más del 90%) de células pequeñas;
2) LLC atípica, en las que existe una
proporción, por lo general superior al 15%, de linfocitos
atípicos (centrocitos o células hendidas,
linfoplasmocitos), y 3) LLC con aumento (11-54%) de
prolinfocitos. La morfología atípica suele
asociarse a alteraciones cromosómicas del tipo de la
trisomía 12 o, aunque menos frecuentemente, deleciones del
brazo largo del cromosoma 6 (del6q).

La leucemia prolinfocítica (LPL) es una
forma poco frecuente de síndrome linfoproliferativo que se
caracteriza por cursar con una cifra de leucocitos muy alta en la
que predominan los prolinfocitos y una gran
esplenomegalia.

Cuadro clínico

Los síntomas más habituales son astenia,
pérdida de peso, sensación de ocupación en
el hipocondrio izquierdo y, en ocasiones, fiebre y
sudación nocturna. De forma casi constante se palpa
esplenomegalia, que es superior a 10 cm en el 60% de los
casos

Diagnóstico

La clave del diagnóstico es la presencia de un
número elevado de prolinfocitos en sangre
periférica (convencionalmente, igual o superior al 55%).
Estas células son linfocitos de un tamaño superior
a los normales, con cromatina nuclear densa y citoplasma
más abundante que en la LLC. El dato característico
es la presencia de nucléolos evidentes aunque desprovistos
de refuerzo cromatínico perinucleolar. Apenas se observan
sombras de Gumprecht. El fenotipo de los prolinfocitos B se
caracteriza por una elevada densidad de las IgS, positividad con
el AcMo FMC7 y negatividad para el CD23. La anomalía
citogenética más frecuente es la 14q+.

La tricoleucemia es un síndrome
linfoproliferativo crónico que se caracteriza por
citopenias de grado variable, esplenomegalia, infecciones de
repetición e invasión de sangre periférica,
médula ósea, bazo e hígado por unas
células cuyo rasgo más característico es que
poseen prolongaciones citoplasmáticas a modo de pelos
(tricoleucocitos).

Cuadro clínico

Las molestias más comunes son astenia,
púrpura, gingivorragias e infecciones. En numerosos casos
la única manifestación es la distensión
abdominal debido al crecimiento del bazo. En unos pocos casos se
halla hepatomegalia. La presencia de adenopatías
periféricas es excepcional, pero en algunos casos pueden
identificarse adenopatías retroperitoneales mediante TC.
Puede haber manifestaciones cutáneas de tipo
vasculítico, así como síndrome
nefrótico, afección esquelética en forma de
rarefacción ósea, sobre todo en el fémur, y
muy raras veces osteosclerosis generalizada y paraproteinemia. Al
igual que los enfermos con LLC, estos pacientes pueden presentar
neoplasias epiteliales, pero no está claro si el riesgo es
superior al de la población general.

Diagnóstico

Se basa en la identificación de las
células linfoides que definen a esta entidad: los
tricoleucocitos. Estas células tienen abundante
citoplasma, un núcleo central a veces algo
arriñonado y finas prolongaciones o vellosidades
citoplasmáticas a modo de pelos. Es prácticamente
constante la positividad para la fosfatasa ácida
(isoenzima 5) que no se inhibe con el ácido
l-tartárico. Ultraestructuralmente puede observarse en el
interior de las células inclusiones constituidas por
ribosomas y laminillas (complejo ribosómico lamelar), que
es una estructura característica aunque no exclusiva de
los tricoleucocitos. Estas células se caracterizan por una
densidad de SIg mayor que la LLC y expresar antígenos de
membrana característicos (FMC7, CD25, CD11c, HC2, CD103).
La tasa sérica de CD25 puede ser alta y se ha
correlacionado con la masa tumoral.

La posibilidad de una tricoleucemia debe tenerse en
cuenta en el estudio de toda pancitopenia. El examen de sangre
periférica es importante para llegar al
diagnóstico, pero en algunos casos los tricoleucocitos en
sangre son escasos o faltan del todo. La biopsia medular es
esencial para el diagnóstico. En raras ocasiones la
biopsia tiene aspecto hipocelular, lo que puede plantear el
diagnóstico diferencial con la anemia aplásica. A
veces el diagnóstico sólo es posible tras la
esplenectomía y el examen histopatológico del bazo,
que muestra infiltración de la pulpa roja y la presencia
de pseudosenos.

En el DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL hay que tener en
cuenta sobre todo el llamado linfoma esplénico de
células vellosas que cursa con esplenomegalia,
células linfoplasmocitoides en sangre periférica y
ocasional componente monoclonal (v. linfomas leucemizados). El
estudio de los marcadores es útil para establecer el
diagnóstico definitivo.

Con el término variante de la tricoleucemia
(hairy-cell leukemia variant) se ha descrito una forma
clínica que presenta algunas diferencias con respecto a la
tricoleucemia clásica, entre ellas la existencia de
leucocitosis franca, la ausencia de fibrosis medular y de
monocitopenia, así como la normalidad del índice de
FAG y VCM.

Linfomas B leucemizados

Aunque los linfomas afectan de forma primordial los
ganglios linfáticos y otros tejidos linfoides, en algunos
casos invaden la médula ósea y sangre
periférica. Ello da lugar a formas clínicas en las
que la expresión leucémica de la enfermedad es la
que predomina o tiene especial relevancia.

El linfoma esplénico de linfocitos
vellosos
(LELV) es una entidad con características
propias dentro de los síndromes linfoproliferativos. El
LELV forma parte de un espectro de linfomas con
características morfológicas e
inmunofenotípicas similares: linfoma MALT, linfoma
monocitoide B y linfoma marginal esplénico. En todos
ellos, las alteraciones citogenéticas más
frecuentes se hallan en el cromosoma 3.

La mediana de edad de los enfermos es de 70 años
y predomina en varones. Es habitual la esplenomegalia. En algunos
casos, el diagnóstico se realiza por un examen de rutina.
La cifra de leucocitos está moderadamente elevada.
También puede hallarse anemia, plaquetopenia y
gammapatía monoclonal.

En cuanto al diagnóstico, la proporción de
linfocitos vellosos en sangre periférica es
variable.

DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL. Con la LLC y TL. El
inmunofenotipo se muestra en la tabla. A menudo, el
diagnóstico sólo se realiza tras la
esplenectomía.

Linfomas foliculares

De un 10 a un 30% de los pacientes con linfoma folicular
presentan células neoplásicas circulantes al
diagnóstico o durante la evolución de su
enfermedad. La cifra de leucocitos es variable.
Morfológicamente, las células pueden ser
pequeñas (centrocitos) o grandes (centroblastos). El
inmunofenotipo es CD10+, con expresión de antígenos
pan-B; la mayoría son CD5 y CD43 negativos. Suelen
presentar la t (14;18) y expresan BCL-2. La
proporción de centroblastos circulantes se ha relacionado
con un peor pronóstico.

Linfoma
linfoplasmocitoide/inmunocitoma

Las células neoplásicas de estos linfomas
varían entre células pequeñas de aspecto
maduro y células linfoplasmocitoides. La cifra de
leucocitos está moderadamente aumentada, con un porcentaje
de células atípicas variable (30-50%).

DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL. Con la LLC y LELV. Puede
tener marcadores inmunofenotípicos típicos de
célula plasmática (p. ej., CD38, CD71), así
como inmunoglobulinas intracitoplasmáticas
(CIg).

La macroglobulinemia de Waldenström es una variedad
de este grupo de linfomas en la que las células linfoides
son células plasmáticas maduras y muestran un
componente monoclonal. Suele ser CD5-.Citogenéticamente,
pueden hallarse deleciones del brazo largo del cromosoma 7.
Recientemente, se ha descrito la existencia de una
translocación (9;14) en más del 50% de estos
pacientes, involucrando al gen PAX-5.

Linfoma de las células del manto
leucemizado

Los linfomas de células del manto (LM) son de
línea B y constituyen del 5 al 10% de todos los linfomas.
La t(11;14) y la sobreexpresión de la ciclina D1
(CCDN1) son características de este linfoma. Son
CD5+, pero a diferencia de lo que se observa en la LLC, la
expresión de SIg es intensa. Además, no suelen
presentar CD23 y son CD79b positivos.

El LM es particularmente frecuente en pacientes de edad
avanzada y de sexo masculino. Clínicamente, cursa con una
gran esplenomegalia y frecuente afección extraganglionar.
En un tercio de los casos infiltran médula ósea y
sangre periférica. Las células son de tamaño
variable, con núcleo irregular y cromatina ligeramente
condensada, citoplasma escaso y presencia ocasional de
nucléolos. En la variante blástica los linfocitos
son grandes y atípicos. La histología de los
ganglios linfáticos y del bazo es
característica.

SÍNDROMES LINFOPROLIFERATIVOS T

La leucemia prolinfocítica T (LP-T) es
una enfermedad bien definida por sus rasgos clínicos y de
laboratorio y representa una de las formas más frecuentes
de síndrome linfoproliferativo T con expresión
leucémica. Afecta casi exclusivamente a adultos con una
media de edad de presentación de 65 años y es algo
más frecuente en varones (V/M = 1,4).

El diagnóstico se basa en los datos
clínicos y en los de laboratorio (esencialmente la
morfología de los linfocitos circulantes y marcadores
inmunológicos). Los prolinfocitos T se caracterizan por
poseer un tamaño mediano o pequeño, un
núcleo de contorno regular o irregular con nucléolo
prominente y un citoplasma intensamente basófilo con
protrusiones. En un 20% de los casos, los prolinfocitos son de
tamaño muy pequeño y el nucléolo es
difícil de identificar por microscopia óptica, si
bien se visualiza mediante ultraestructura. Esta forma de LP-T es
la variante de células pequeñas, la cual posee un
comportamiento clinico idéntico a la forma típica.
El inmunofenotipo del prolinfocito T es el correspondiente a una
célula postímica madura (TdT-, CD1a-) con expresion
de CD2, CD5 y marcada reactividad para el CD7. El CD3 y el CD27
(antirreceptor de células T a/b) son positivos siempre en
el citoplasma, pero no se expresan en la membrana celular en un
20% de los casos. El fenotipo más común es CD4+,
CD8- (dos tercios de los casos), mientras que la
coexpresión de CD4 y CD8 se observa en un 25% y, en una
minoría, las células son CD8+ CD4-

La leucemia de linfocitos granulares grandes
(LLG) fue inicialmente descrita por Brouet et al. (1975) en un
grupo de pacientes con leucemia linfocítica en el que las
células proliferantes poseían una estirpe T, y por
ello la designaron leucemia linfática crónica
T
(LLC-T).

Si bien este término es objeto de
confusión, ya que se ha aplicado a una variedad de
síndromes linfoproliferativos T, tales como la LP-T y el
síndrome de Sézary, entre otros, cuya naturaleza es
muy diferente a la LLG. Por ello, en la actualidad se designa a
este proceso bajo el término de LLG.

Diagnóstico

El diagnóstico de la LLG se efectúa ante
una linfocitosis persistente, de duración superior a 6
meses, de al menos 5 ´ 109/L, con presencia de una
población predominante de linfocitos con citoplasma
abundante y granulación azurófila.
Ultraestructuralmente, una parte de dichos gránulos
corresponde a los denominados haces tubulares paralelos (PTA, del
inglés parallel tubular arrays), que son
característicos de estos linfocitos en individuos normales
y en la LLG. Los linfocitos granulares grandes poseen un
inmunofenotipo maduro o postímico con una reactividad
variable para algunos marcadores pan-T: CD2, CD3, CD5 y CD7. El
fenotipo más común es CD3+, CD8+ y CD4- con
expresion variable de CD57 e infrecuente positividad para
marcadores asociados a células natural killer
como el CD16 y CD56; el otro inmunofenotipo, observado en una
minoría de casos, es el propio de una célula
natural killer (NK) CD2+, negativa para la
mayoría de marcadores T y con expresión de CD56,
CD16 y/o CD11b. En las formas CD3+ se documenta la naturaleza
clonal de los linfocitos mediante análisis molecular que
demuestra reordenamiento del receptor de células T y/o
alteraciones cromosómicas. En cambio, en las formas con un
fenotipo NK, el receptor de células T se halla en
línea germinal, si bien la citogenética demuestra
clonalidad.

DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL.

Ante un cuadro de linfocitosis T con linfocitos
predominantemente granulares es importante desde un punto de
vista clínico descartar cuadros reactivos tales como
aquellos derivados de infecciones víricas (p. ej.,
mononucleosis, citomegalovirus) o
postesplenectomía.

La leucemia/linfoma T del adulto (LLTA) se
describió por primera vez en Japón por Uchiyama et
al. (1977) como un síndrome linfoproliferativo con
características clínicas y hematológicas
diferenciadas. Posteriormente se pudo establecer su
vínculo con un retrovirus, por ello designado virus de la
leucemia linfoma T (HTLV-I).

Etiología

Es un retrovirus C linfotropo, el HTLV-I, cuya
infección da lugar a la proliferación y
expansión de un clon de linfocitos T.

Cuadro clínico

La LLTA cursa con un cuadro leucémico en el 75%
de los casos, mientras que en el 25% se manifiesta como un
linfoma pleomórfico sin expresion periférica.
Existen tres modalidades en la forma leucémica: la aguda,
que es la más frecuente, y las modalidades crónicas
y smouldering (de bajo voltaje), que representan tan
sólo el 10% de los casos. En las formas agudas y de
linfoma, el cuadro clínico es agudo y se caracteriza por
organomegalia, frecuentes lesiones cutáneas, hipercalcemia
en la mitad de los casos y linfocitosis en la forma
leucémica. La LLTA también puede afectar el
pulmón, el tubo digestivo y el sistema nervioso central.
Las formas crónica y de bajo voltaje pueden permanecer
estables durante meses o incluso años hasta que abocan a
un cuadro agudo.

Datos de laboratorio

La leucocitosis y linfocitosis son constantes en las
formas aguda y crónica, mientras que el recuento
leucocitario es normal en las modalidades de linfoma y de bajo
voltaje. Los linfocitos tienen rasgos morfológicos
atípicos con marcadas irregularidades nucleares y por ello
se denominan células en flor

El Diagnóstico Se basa en los datos
clínicos y de laboratorio y se confirma mediante la
detección del HTLV-I por serología o
análisis del DNA utilizando sondas que detectan secuencias
específicas del HTLV-I. En los lugares endémicos
para el HTLV-I y la LLTA, y si el paciente presenta un cuadro
clínico y morfológico característico, el
diagnóstico de LLTA se realiza con facilidad; sin embargo,
en las formas puramente linfomatosas, y en especial en zonas no
endémicas, el estudio virológico es fundamental
para confirmar que se trata de un linfoma pleomórfico T
asociado al HTLV-I o LLTA.

Linfomas cutáneos T con expresión
leucémica: síndrome de
Sézary

En el año 1938, Sézary y otros,
describieron un enfermo con un cuadro clínico
caracterizado por eritrodermia y la presencia en sangre
periférica y tejido cutaneo de "células
atípicas monstruosas". Éstas se consideraron
durante décadas de estirpe histiomonocitaria y el cuadro
clínico como una forma especial de leucemia
monocítica con eritrodermia acompañante. En 1973 se
demostró la naturaleza T de las células de
Sézary mediante el test de formación de rosetas con
hematíes de carnero; a posteriori, se
confirmó el origen T de dichas células con el
empleo de marcadores inmunológicos y estudios de DNA para
el receptor de células T.

Cuadro clínico

El síndrome de Sézary afecta por igual a
ambos sexos y es más frecuente en pacientes de edad
superior a 60 años. La manifestación inicial suele
ser prurito y un cuadro cutáneo que a veces se cataloga de
dermatitis inespecífica y se controla con glucocorticoides
aplicados de forma tópica. En etapas ulteriores aparecen
placas infiltrativas con cierta tendencia a ulcerarse; algunos
pacientes manifiestan una eritrodermia exfoliativa difusa. Las
adenopatías y la hepatosplenomegalia pueden hallarse
presentes en el momento del diagnóstico, pero más
frecuentemente acontecen durante el curso evolutivo de la
enfermedad.

Datos de laboratorio

La cifra de leucocitos es muy variable. La leucocitosis
suele ser moderada (12-15 ´ 109/L, raramente superior a 100
´ 109/L), pero siempre se halla presente un porcentaje
variable de linfocitos atípicos o células de
Sézary, con un núcleo cerebriforme con cromatina
madura. El estudio ultraestructural permite apreciar con mayor
detalle las características nucleares de las
células, las cuales tienen un núcleo serpentino con
varias indentaciones. En función del tamaño celular
se han descrito dos variantes: la de células
pequeñas y la de células grandes, aunque es
frecuente el hallar ambos tipos celulares en un mismo paciente.
La médula ósea no suele estar infiltrada o la
infiltración es mínima. La LDH sérica puede
hallarse aumentada, especialmente en casos con afección
visceral. El inmunofenotipo de la célula de Sézary
es el de un linfocito T maduro (TdT-), CD2+, CD3+, CD5+ y, en la
mayoría de los casos, CD4+, CD8-, CD7-.
Citogenéticamente, son frecuentes los cariotipos complejos
y las hiperdiploidías. Entre las anomalías
más comunes destacan alteraciones estructurales y
deleciones del brazo corto del cromosoma 17, donde se localiza el
gen supresor de tumores P53.

En los casos de linfomas cutáneos T sin
expresión en sangre periférica el
diagnóstico debe efectuarse mediante biopsia
cutánea, que demuestra la presencia de infiltrados
linfoides con células atípicas en la dermis
superficial y marcado epidermotropismo; los denominados
microabscesos de Pautrier o agregados intraepidérmicos de
células de Sézary son típicos pero no
exclusivos del síndrome de Sézary. Los estudios
inmunohistoquímicos y ultraestructurales pueden ser de
ayuda diagnóstica. Así, en los linfomas
cutáneos los infiltrados suelen tener un fenotipo uniforme
CD4+, mientras que en cuadros reactivos existen también
células positivas para el CD8 y CD7. En casos de
diagnóstico difícil, los estudios moleculares con
PCR permiten demostrar la clonalidad T en los linfomas
cutáneos, a diferencia de los cuadros reactivos en los que
los linfocitos T son policlonales. En pacientes con
manifestación leucémica, las características
citológicas y de inmunofenotipo permiten, en general,
efectuar el diagnóstico sin dificultad.

Los linfomas T de células grandes y/o
pleomórficos
raramente se leucemizan y estos casos
suelen plantear problemas de diagnóstico diferencial con
leucemias agudas.

Cuadro clínico

El paciente manifiesta un cuadro agudo o subagudo, con
organomegalia palpable o sin ella y recuentos leucocitarios
elevados con la presencia de células grandes con aspecto
blástico, cromatina reticulada y uno o varios
nucléolos. La médula ósea presenta
generalmente una infiltración marcada y la LDH suele
hallarse muy elevada. El estudio inmunofenotípico es la
prueba diagnóstica fundamental, ya que permite establecer
el origen T maduro de las células blásticas y
descartar que se trata de una leucemia aguda. Con frecuencia se
observan fenotipos aberrantes, con pérdida o ausencia de
expresión de uno o varios marcadores pan-T.

Otros
síndromes linfoproliferativos
crónicos

DISCRASIAS DE LAS CÉLULAS
PLASMÁTICAS

Las discrasias de células plasmáticas o
gammapatías monoclonales constituyen un grupo de
enfermedades caracterizadas por la proliferación de
células plasmáticas, las cuales sintetizan
proteínas monoclonales constituidas por una clase de
inmunoglobulina pesada (? en IgG, a?en IgA, µ?en IgM, d?en
IgD y e?en IgE) y un tipo de cadena ligera ( ??o ?).

Clasificación de los trastornos
proliferativos de las células
plasmáticas:

1. Gammapatía monoclonal de
significado indeterminado (GMSI):

a) Primaria.

b) Secundaria o asociada con:

– Enfermedades del tejido conectivo y otras
enfermedades autoinmunes.

– Enfermedades dérmicas: liquen,
soriasis y urticaria.

– Enfermedades endocrinas: hipotiroidismo y
hiperparatiroidismo.

– Enfermedad de Gaucher.

– Enfermedades neurológicas:
esclerosis múltiple y neuropatía
periférica.

– Hepatopatías.

– Enfermedades infecciosas: tuberculosis, endocarditis
bacteriana y síndrome de inmunodeficiencia
adquirida.

– Neoplasias: carcinomas y síndromes
mieloproliferativos.

– Tratamiento con quimioterapia y
radioterapia.

2. Gammapatías monoclonales
malignas:

a) Mieloma múltiple (IgG, IgA, IgD,
IgE y cadenas ligeras):

– Mieloma múltiple
quiescente.

– Leucemia de células
plasmáticas.

– Mieloma no secretor.

– Mieloma IgD.

– Mieloma
osteoesclerótico.

b) Plasmocitoma:

– Plasmocitoma solitario de
hueso.

– Plasmocitoma extramedular.

3. Enfermedades linfoproliferativas
malignas:

a) Macroglobulinemia de Waldeström
(IgM).

b) Linfoma maligno.

4. Enfermedades de cadena pesada
(ECP):

a) ECP-?.

b) ECP-a.

c) ECP-µ.

5. Otros:

a) Crioglobulinemia.

b) Piroglobulinemia.

c) Amiloidosis primaria.

GAMMAPATÍA MONOCLONAL DE SIGNIFICACIÓN
INDETERMINADA (GMSI)

También ha sido llamada gammapatía
monoclonal benigna e indica la presencia de una proteína
monoclonal en individuos asintomáticos y sin criterios de
MM. El componente monoclonal es inferior a 30 g/L y la presencia
de células plasmáticas en la médula es
inferior al 10 %.

El empleo de la electroforesis de proteínas del
suero como análisis de laboratorio sistemático, ha
permitido descubrir componente M en personas
asintomáticas.

Muchos son los trabajos publicados sobre este tema y hay
una opinión unánime de que esta gammapatía
es más frecuente que el MM y se plantea que es una
condición estática donde si la proliferación
prosiguiera, llevaría a una lesión destructiva
maligna, o sea, a un mieloma. La posibilidad de
transformación maligna oscila, según diferentes
autores, entre un 8 y un 20 %.

Se observa sobre todo en individuos de edad avanzada y
se reporta con una frecuencia hasta de un 3 % en personas mayores
de 70 años.

MIELOMA MÚLTIPLE

El mieloma múltiple (MM), mielomatosis o
enfermedad de Kahler, es el prototipo de gammapatía
monoclonal maligna, es una enfermedad maligna caracterizada por
una proliferación neoplásica de un solo clono de
células plasmáticas, las cuales elaboran cantidades
anormales de un tipo homogéneo de inmunoglobulina (IgG,
IgA, IgD o IgE) o de proteína de Bence Jones (cadenas
ligeras k o l monoclonales libres).

Afecta en especial a pacientes mayores de 40 años
y cursa con dolores óseos, lesiones osteolíticas,
anemia y una eritrosedimentación acelerada.

La denominación de MM se debe a que al principio
fue considerada como una enfermedad generalizada de la
médula ósea. Después se describieron casos
de mieloma con localización única (plasmocitoma
solitario) y otros en que este tumor se había desarrollado
fuera del esqueleto, plasmocitoma extramedular.

El mieloma múltiple (MM) es de causa
desconocida, se invocan varios factores:

1. Radiaciones: en los sobrevivientes de
radiaciones atómicas se ha diagnosticado la
enfermedad.

2. Exposición a asbesto, benceno y
pesticidas.

3. Factor genético: se han observado
casos de mieloma múltiple familiar.

4. Repetida estimulación
antigénica del sistema mononuclear fagocítico por
infecciones crónicas, enfermedades del tejido conectivo,
diverticulitis y reacción alérgica.

Manifestaciones
clínicas

Las manifestaciones clínicas ocurren
como consecuencia de las acciones de las células
plasmáticas tumorales:

1. Destrucción ósea: las
células plasmáticas producen un factor activador de
los osteoclastos (FAO).

2. Falla medular: invasión de la
médula por células plasmáticas con
disminución del resto de las series.

3. Síntesis de inmunoglobulina
monoclonal con supresión de la producción de
inmunoglobulinas normales.

La proteína anómala es responsable
también del daño renal, la hiperviscosidad y la
predisposición a las infecciones.

Principales
manifestaciones

1. Dolor óseo: aparece de manera gradual y
fluctúa en intensidad. Los movimientos exacerban el dolor
y se localizan, en lo fundamental, en columna, tórax y,
menos frecuente, en miembros inferiores.

2. Fracturas patológicas por lesiones
líticas y osteoporosis difusa en vértebras,
clavículas, costillas, pelvis y huesos largos.

3. Síndrome anémico con sus
síntomas característicos.

4. Infecciones: neumonías e infecciones del
tracto respiratorio superior, piel y sistema urinario. Los
gérmenes más comunes son: Staphyloccocus
neumoniae
, Haemophylus, Streptoccocus y el
Staphyloccocus aureus que origina el 80 % de las
infecciones.

5. Hiperviscosidad: se observa en el 2 % de los
pacientes con mieloma múltiple. Rara vez ocasiona
problemas clínicos, a diferencia de la
macroglobulinemia.

6. Hipercalcemia: provoca anorexia, náuseas,
mitos, poliuria, polidipsia, deshidratación,
letargo, constipación, confusión y coma.

7. Tendencia hemorrágica: se observan
púrpuras cutáneas y sangrados mucosos. En
ocasiones, aparecen sangrados severos por disfunción
plaquetaria o inhibición de los factores de la
coagulación por la proteína monoclonal.

8. Disfunción neurológica: la
radiculopatía es la complicación más
frecuente, también se reportan neuropatías
periféricas y la meningitis mielomatosa es
infrecuente.

9. Daño renal: las dos causas más
importantes de insuficiencia renal son el riñón del
mieloma y la hipercalcemia. Los cilindros o moldes tubulares
contienen células tubulares necróticas y cadenas
ligeras rodeadas de células gigantes multinucleadas. En
algunos pacientes, el daño celular tubular renal provoca
defecto en la reabsorción tubular, con pérdida de
aminoácidos, glucosa, fosfato y potasio.

10. Amiloidosis: se presenta en el 10 % de los casos con
macroglosia, insuficiencia cardiaca rebelde al tratamiento,
tumefacciones articulares, neuropatías periféricas,
síndrome del túnel carpiano, y una mayor
predisposición a las infecciones
hemorrágicas.

11. Infiltración de órganos: excepto la
afección meníngea y la leucémica, el MM
extramedular es silente desde el punto de vista
clínico.

VARIANTES DEL MIELOMA
MÚLTIPLE

Las variantes del mieloma múltiple
(MM) son:

1. MM quiescente (smoldering
myeloma
):

a) Proteínas: mayor que 3 g/dL en
suero.

b) Médula: mayor que el 10 % de
células plasmáticas

c) Ausencia de anemia, insuficiencia renal
o lesión esquelética.

Probablemente se trata de una entidad más
próxima a la GMSI que al mieloma múltiple. De
hecho, muchos pacientes con mieloma quiescente permanecen
estables durante años sin requerir tratamiento
citostático.

2. Leucemia de células plasmáticas (LCP):
más del 20 % de células plasmáticas en
sangre periférica (recuento absoluto: mayor que 2 x 109
g/L). Es primaria cuando el diagnóstico se realiza en fase
leucémica, y secundaria si constituye la
transformación de un MM diagnosticado con
anterioridad.

Su incidencia se sitúa entre el 1-5% del total de
los casos de mieloma múltiple. Los pacientes con LCP, en
comparación con los enfermos con mieloma múltiple
convencional, tienen más alteraciones citogenéticas
(monosomía 13), suelen tener un contenido de ADN diploide
o hipodiploide y fenotipo más inmaduro, así como
valores más elevados de interleucina 6 (IL-6) que los
enfermos con mieloma múltiple convencional. La
evolución de la LCP es aguda y la respuesta al tratamiento
suele ser desfavorable, por lo que el pronóstico es
infausto a corto plazo.

3. Mieloma no secretor: la proteína M debe ser
identificada en las células plasmáticas por
métodos de inmunofluorescencia o
inmunoperoxidasa.

En alrededor del 1% de los pacientes con mieloma
múltiple no se puede detectar componente M en plasma ni en
orina (mielomas no secretores). Sin embargo, en la mayoría
de ellos se puede demostrar, por métodos
inmunocitoquímicos o inmunofluorescencia, la presencia de
la inmunoglobulina monoclonal en el citoplasma de las
células plasmáticas (mieloma "no excretor"). Se han
descrito casos aislados en los que no se ha podido objetivar la
producción de inmunoglobulina por parte de las
células plasmáticas (mieloma "no productor" o no
secretor propiamente dicho). La clínica, la respuesta al
tratamiento y la supervivencia son similares a las del mieloma
múltiple en general, excepto en que hay menor incidencia
de insuficiencia renal.

4. Mieloma osteoesclerótico constituye el
Síndrome POEMS (polineuropatía, osteosclerosis,
endocrinopatía, componente monoclonal y alteraciones
cutáneas):

a) Polineuropatía inflamatoria crónica que
causa trastornos motores. Las células plasmáticas
secretan Ig monoclones tóxicas para los nervios
periféricos y responsables de las anomalías
endocrinas.

b) Lesiones óseas
osteoescleróticas.

c) Polineuropatías, organomegalia,
endocrinopatía, proteína M y lesiones en la
piel.

d) Hemoglobina normal, trombocitosis
crónica.

e) Medulograma: menos del 5 % de
células plasmáticas.

f) Daño renal raro.

g) La mayoría de los pacientes tiene
cadena ligera ?.

h) Niveles de proteína en el LCR
aumentados.

i) Hepatoesplenomegalia, hiperpigmentación
cutánea, ginecomastia, edemas, hipertricosis,
testículos atróficos e impotencia.

j) Diagnóstico:
identificación de las células plasmáticas
tumorales en biopsia de una lesión
osteoesclerótica.

El dato clínico más característico
es una polineuropatía periférica de predominio
motor. Las lesiones osteoscleróticas pueden ser
únicas o múltiples. La proporción de
células plasmáticas en médula ósea
suele ser inferior al 5%. El diagnóstico se efectúa
mediante biopsia de una lesión osteosclerosa. En la
mayoría de los casos el componente M es de tipo IgA y la
cadena ligera suele ser de tipo lambda. A diferencia de lo que
ocurre en el mieloma múltiple, la cifra de hemoglobina es
normal o elevada y con frecuencia existe trombocitosis, mientras
que la insuficiencia renal y la hipercalcemia son raras. Su
asociación con hiperpigmentación cutánea,
edemas, alteraciones endocrinas (diabetes, amenorrea,
impotencia), acropaquia y hepatosplenomegalia constituye el
síndrome POEMS (polineuropatía, osteosclerosis,
endocrinopatía, componente monoclonal y alteraciones
cutáneas).

5. Plasmacitoma solitario de
hueso:

a) Medulograma: menor que el 5 % de
células plasmáticas.

b) Inmunoelectroforesis en suero y orina:
normal.

c) Rayos X óseo: lesión
única.

El mieloma solitario se localiza en la columna vertebral
(50% de los casos) o en los huesos largos periféricos. En
el 40% de los pacientes la manifestación inicial es una
paraparesia o tetraparesia. La mediana de supervivencia es
superior a 10 años. Sin embargo, la supervivencia libre de
enfermedad a los 10 años oscila en las distintas series
entre el 15 y el 42%. El resto sufre una recidiva local (12%),
una nueva lesión solitaria a distancia (15%) o evoluciona
a mieloma múltiple (58%).

6. Plasmocitoma extramedular:

a) Tumor de células plasmáticas que
aparecen fuera de la médula ósea, localizaciones
lás frecuentes: tracto respiratorio superior, cavidad
nasal, nasofaringe, laringe, tubo gastrointestinal, SNC,
tiroides, testículos y glándulas
parótidas.

b) Medulograma: menor que el 5 % de
células plasmáticas.

c) Rayos X óseo: normal, aunque
puede extenderse a los huesos adyacentes.

Los plasmocitomas extramedulares pueden afectar muchos
órganos, pero sus localizaciones más frecuentes son
las vías respiratorias superiores y la cavidad oral (80%
de los casos). En el 20% se encuentran metástasis en
ganglios linfáticos cervicales, que a veces constituyen la
primera manifestación de la enfermedad. El tratamiento se
basa en medidas locales tales como exéresis
quirúrgica y radioterapia, reservando la quimioterapia
para los casos diseminados. El 40-75% de los pacientes sobreviven
libres de enfermedad a los 10 años del diagnóstico.
Las recaídas suelen producirse en los 5 años que
siguen al diagnóstico. La evolución a mieloma
múltiple se registra entre el 8 y el 30% de los
casos.

El diagnóstico del MM se sustenta en
la siguiente tríada:

1. Aumento del número de
células plasmáticas medulares.

2. Lesiones osteolíticas.

3. Componente M en el suero o en la
orina.

DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL

Hay dos variantes del MM, los plasmocitomas solitario y
extramedular, que a veces ofrecen dificultades para su
diagnóstico, ya que el componente M se encuentra en menos
del 30 % de los casos.

Es también posible confundir el MM
con la macroglobulinemia de Waldenström, pero en esta
última el medulograma mostrará las células
linfoplasmocíticas, la poca presencia de lesiones
osteolíticas y en la electroforesis de proteínas
habrá un aumento de la IgM.

Las principales dificultades diagnósticas se
pueden plantear con la GMSI, la amiloidosis primaria y las
metástasis óseas de neoplasias sólidas. El
diagnóstico diferencial entre mieloma múltiple y la
GMSI no suele resultar difícil, ya que esta última
suele constituir un hallazgo casual en individuos que se
encuentran asintomáticos, sin anemia, osteólisis ni
insuficiencia renal y en los que el componente M y la
infiltración medular por células plasmáticas
son escasos (inferiores a 30 g/L y 10%, respectivamente). Como se
destaca en el apartado de GMSI, en la actualidad se están
investigando otros parámetros que puedan contribuir a
mejorar este diagnóstico diferencial. Es importante
reconocer a los individuos con mieloma quiescente
(infiltración medular por células
plasmáticas superior al 10% y componente M superior a 3
g/dL), cuya situación clínica y biológica se
halla más próxima a la de la GMSI que a la del
mieloma múltiple, ya que no deben tratarse hasta que
existan claros signos de progresión de la enfermedad. Los
límites entre el mieloma múltiple con amiloidosis
asociada y la amiloidosis primaria son también
arbitrarios, ya que ambos procesos forman parte del amplio
espectro en el que pueden manifestarse las proliferaciones
plasmocelulares malignas. Sin embargo, en la amiloidosis primaria
la infiltración medular por células
plasmáticas suele ser inferior al 30%, no existen lesiones
osteolíticas y la proteinuria de Bence-Jones es escasa.
Hay que desconfiar siempre del diagnóstico de mieloma si
no hay componente M en el plasma ni en la orina. Así, por
ejemplo, ante un paciente con dolores óseos y lesiones
osteolíticas, sin componente M y en el que la sospecha de
mieloma múltiple reside en el examen
histopatológico de una biopsia, hay que pensar antes en
una neoplasia metastásica, como el hipernefroma, que en el
raro mieloma no secretor. Por otra parte, ante un paciente con
sintomatología general y lesiones osteolíticas, con
un componente M sérico pequeño y escasa
plasmocitosis medular, cabe sospechar la existencia de una
neoplasia metastásica con una gammapatía monoclonal
asociada antes de establecer el diagnóstico de
mieloma.

MACROGLOBULINEMIA DE
WALDENSTRÖM

La macroglobulinemia de Waldenström es el resultado
de una proliferación incontrolada de linfocitos y
células plasmáticas, en la cual se produce la
proteína monoclonal de tipo IgM.

Los afectados muestran anemia variable, manifestaciones
hemorrágicas y síntomas relacionados con la
presencia de estas macroglobulinas en el suero, más
viscoso de lo común, con cifras elevadas de
gammaglobulinas y un peso molecular de alrededor de 1 000 000,
tal y como lo describió Waldenström en sus primeros
casos en 1944.

Cuadro clínico

1. Es más frecuente en los
hombres.

2. Edad media: 60 años.

3. Comienzo insidioso con astenia,
debilidad y pérdida de peso.

4. Hemorragias: nasofaringe, hematuria, hematemesis y
melena, sangrado prolongado posquirúrgico, visión
borrosa en 1/3 de los pacientes, hemorragia de la retina y
papiledema.

5. Neuropatía
periférica.

6. Sordera repentina.

7. Infecciones recurrentes.

8. Leucoencefalopatía
multifocal.

9. Disnea, insuficiencia cardíaca
congestiva.

10. Derrame pleural, infiltrado
pulmonar.

11. Hepatoesplenomegalia,
adenopatías y lesiones retinianas.

12. Síndrome de
hiperviscosidad.

DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL

Debe plantearse con la GMSI y los síndromes
linfoproliferativos B que cursen con una paraproteína IgM
asociada. La cuantía del componente M de tipo IgM, el
patrón infiltrativo de la médula ósea y, por
supuesto, las manifestaciones clínicas, facilitan su
discriminación.

ENFERMEDAD DE CADENAS PESADAS

Discrasias de células plasmáticas
neoplásicas que se caracterizan por la
sobreproducción de cadenas pesadas de inmunoglobulinas
monoclonales.

Hasta el momento se han descrito tres tipos de esta
enfermedad, que corresponden a las inmunoglobulinas G, M y A
cuyas cadenas se denominan respectivamente (?) gamma,
(µ) my y (a) alfa.

Partes: 1, 2, 3, 4
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