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Tumores neuroendocrinos gastrointestinales

Enviado por PABLO SCIUTO



Partes: 1, 2

  1. Introducción
  2. Delimitación del tema
  3. Sistema endocrino difuso origen de los TNE G-I
  4. Historia evolución y nomenclatura actual de los tumores neuroendocrinos
  5. Epidemiologia
  6. Perfil celular y metabólico. Descripción histopatológica
  7. Genética y biología molecular
  8. Estudio de una neoplasia neuroendocrina gastrointestinal. Marcadores bioquímicos
  9. Tumores carcinoides gastrointestinales. Carcinoide gástrico
  10. Tratamiento de las metástasis hepáticas
  11. Conclusiones
  12. Abreviaturas
  13. Bibliografía

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INTRODUCCION

Los tumores neuroendocrinos gastrointestinales (TNE G-I) son un grupo de neoplasias originadas de las células neuroendocrinas intestinales. Constituyendo solo el 1 a 2 % del epitelio intestinal, estas células conforman en conjunto el mayor órgano neuroendocrino del organismo, el denominado sistema endocrino difuso (SED) del tracto gastrointestinal.1 Si bien los TNE G-I comparten aspectos fenotípicos comunes y producen sustancias bioactivas y factores de crecimiento, se caracterizan por su marcada heterogeneidad en términos de estirpe celular, localización anatómica, marcadores biológicos y potencial asociación con síndromes de hipersecreción lo que con frecuencia se traduce en un desafío diagnóstico y terapéutico.2

El tumor carcinoide (TCa) es el más frecuente de los TNE G-I y se origina de las células enterocromafines. Su conocimiento por parte del cirujano reviste particular importancia ya que en el tracto gastrointestinal se originan el 70% de todos los TCa.3 Si bien su prevalencia es baja, correspondiendo a un 2% de los tumores gastrointestinales, los TCa constituyen un tercio de los tumores del intestino delgado y la mitad de las neoplasias apendiculares.4 Además, es notorio el aumento en su diagnostico en las últimas décadas, hecho seguramente influido no solo por los avances endoscópicos sino también por la creciente tendencia a la publicación de reportes de casos. Este último aspecto resulta particularmente interesante cuando se realiza una revisión del tema. Si bien es abundante y de fácil acceso, la literatura puede resultar confusa ya que suelen utilizarse en forma indistinta términos como TNE G-I, APUDomas, tumores endocrinos intestinales, tumores de células argentafines o TCa.

DELIMITACION DEL TEMA

La presente revisión inicia mencionando aspectos generales referidos al origen, historia, epidemiologia, fisiopatología, clasificación y diagnostico de los tumores neuroendocrinos de origen gastrointestinal. Posteriormente revisaremos aspectos específicos de los tumores carcinoides gástricos, del intestino delgado, apéndice colon y recto, haciendo especial énfasis en sus aspectos diagnósticos y tratamiento actual. Finalmente analizaremos el tratamiento de las metástasis hepáticas en los TNE G-I

SISTEMA ENDOCRINO DIFUSO ORIGEN DE LOS TNE G-I

Las células neuroendocrinas derivan de la cresta neural y endodermo. Comparten características de las células neuronales aunque carecen de axones y sinapsis. Producen neuropéptidos, neuromoduladores y neurotransmisores los cuales están presentes en sus gránulos de secreción.5 Estas células pueden organizarse formando glándulas (hipófisis, paratiroides, médula adrenal y paraganglios) o disponerse en forma difusa como en el páncreas, tracto intestinal y respiratorio, vía biliar, tracto urogenital, timo, tiroides (células C) y piel. En el tracto gastrointestinal estas células conforman el mayor órgano neuroendocrino del organismo el cual se denomina SED.5 Existen al menos 15 péptidos secretados por los distintos tipos de células neuroendocrinas del páncreas y del tracto gastrointestinal: insulina, glucagón, somatostatina, polipéptido pancreático, ghrelina, GIP (péptido gastrointestinal), gastrina, secretina, Péptido YY, GLP-1 ("glucagón péptido like" tipo 1), GLP-2, neurotensina, serotonina, histamina, motilina, substancia P, CCK (colecistokinina). Estos neuropéptidos regulan la homeostasis de la glucosa, la secreción pancreática exocrina, la motilidad y el vaciamiento gástrico, el crecimiento y la proliferación intestinal, entre otras funciones.5 El concepto clásico de Pearsen, que asumía que las células neuroendocrinas derivaban de la cresta neural y migraban luego al epitelio intestinal ha sido desplazado por los conocimientos actuales que demuestran que dichas células se originan en el endodermo a través de complejos programas de diferenciación de células madre.5 6 Este concepto cobra relevancia para entender el origen de los TNE G-I. Si podemos conocer los factores moleculares que intervienen tanto en el desarrollo, como en el mantenimiento de la función madura de las células neuroendocrinas ello nos puede llevar a comprender qué mecanismos hacen que estos tumores tengan distintos grados de diferenciación y agresividad.3

Tanto en el páncreas como en las criptas intestinales intervienen diversos factores de transcripción que facilitan o impiden la diferenciación neuroendocrina de los cuales la Neurogenina 3 (Ng3) es el principal.5 7 En el intestino el proceso de diferenciación se inicia en las células pluripotenciales localizadas en las criptas intestinales las cuales derivarían en enterocitos, células de Paneth, células caliciformes y células neuroendocrinas. Este proceso se inicia a través de Math1, un factor de transcripción de la familia bHLH ("basic helix-loop-helix"). Posteriormente Ng3 inicia la diferenciación en los distintos tipos celulares neuroendocrinos: células D (somatostatina), D1 (VIP), I (CCK), K (GIP), M (motilina), N (neurotensina), L (PYY y GLP-1), S (secretina), EC (serotonina) y P/D1 (Ghrelina). En el estómago el desarrollo de células productoras de glucagón, gastrina y somatostatina es dependiente también de Ng3, sin embargo solo una parte de células ECL ("enterocromafin like"), EC y células productoras de Ghrelina se diferencian a través de este mecanismo.5

Algunos TNE G-I pueden conservar e incluso amplificar la producción de las células de origen. El producto clásico es la 5-hidroxitriptamina o serotonina (5-HT). La producción en exceso de esta amina es la responsable del síndrome carcinoide.3

HISTORIA EVOLUCION Y NOMENCLATURA ACTUAL DE LOS TUMORES NEUROENDOCRINOS

Definidos conceptualmente por primera vez por Lubarsch en 1888 el término "Karznoid" (similar al carcinoma) fue acuñado por Oberndorfer en 1907 para describir a una serie de tumores gastrointestinales que tenían un comportamiento menos agresivo que los adenocarcinomas intestinales.3 6 Posteriormente el propio Oberndorfer fue reconociendo el potencial carácter maligno de estos tumores y modifico sus planteamientos iniciales referidos a la naturaleza "benigna" de los mismos.3 Varios años antes, en 1890, Ransom había informado de la existencia de 2 tumores en el íleon con similares características histológicas los cuales se asociaban con diarrea y sibilancias. En aquella época no se había apreciado aun la secreción de hormonas por parte de estos tumores.6 En 1914 Gosset y Masson plantearon que los TCa se originaban de las células EC gastrointestinales al identificar estas células en TCa lo que les confirió por primera vez el carácter de tumores endocrinos. En 1951 Scholte realiza la primera descripción del síndrome carcinoide y en 1953 Lembeck pudo extraer 5-HT de un TCa. En 1955

Page demostró la presencia de acido 5-hidroxiindolacético (5-HIA) a nivel urinario en pacientes con síndrome carcinoide.3 6

En nuestro medio diversos autores se han referido a este tema. En 1959 Acosta-Ferreira

y Franco-Raffo 8 publicaron acerca de la citofisiología e histoquímica de las células argentafines. Lorenzo, Losada y cols. 9 publicaron en 1960 el primer caso de tumor carcinoide con síndrome carcinoide de nuestro medio. En 1961 Sanguinetti y cols. 10 hacen referencia a la serotonina, tumor carcinoide y síndrome carcinoide. Filgueiras y Facal 11 en 1968 publican su trabajo sobre tumores primitivos del yeyunoíleon. Cassinelli y Estefan en 1970 publican un caso clínico acerca de un tumor carcinoide del íleon con síndrome carcinoide. 12 En 1973 Estrugo presenta su tesis de doctorado, acerca de los tumores carcinoides del aparato digestivo. 13 En agosto de 1975 se efectuó una mesa redonda en la Sociedad de Cirugía del Uruguay sobre tumores carcinoides del aparato digestivo. En esta mesa los tumores carcinoides son referidos como tumores de origen neuroectodérmico, ubicados en el tracto gastrointestinal, genitourinario, y bronquial, con una biología particular de crecimiento lento, secretores de aminas biogénicas, con características macro y microscópicas propias que permiten individualizarlos y distinguirlos de otros tumores. 14 Más recientemente Krygier y Espasandín publican un caso clínico acerca de manifestaciones poco frecuentes del síndrome carcinoide. 15 En el congreso uruguayo de cirugía del año 2003 se presentaron como temas libres 2 revisiones acerca de tumores carcinoides apendiculares y del recto.16 En el año 2009 se presentó en el congreso argentino de Buenos Aires un trabajo retrospectivo epidemiológico realizado en el Hospital Maciel acerca de carcinoides apendiculares.17

La primera clasificación de este grupo de neoplasias la realizaron Williams y Sandler en 1963 y las dividieron según el origen embriológico en carcinoides del intestino anterior (broncopulmonares, timo, estómago, duodeno y páncreas), carcinoides del intestino medio (intestino delgado, apéndice y colon derecho, ovarios y testículos) y carcinoides del intestino posterior (colon transverso, descendente, sigmoides y recto).2 4 Esta clasificación no tuvo una aceptación universal dado que en el mismo grupo hay lesiones de comportamiento biológico muy dispar. Sin embargo, sus investigaciones pusieron de manifiesto que los tumores desarrollados a partir de los diferentes sectores del intestino embrionario variaban en cuanto a características histológicas inmonohistoquímicas y producción hormonal.3 18 Los TCa del intestino anterior suelen ser argentafínico negativos, presentan bajos niveles de 5-HT y a menudo secretan 5- hidroxitriptófano (5- HTP) e histamina. Los TCa del intestino medio son argentafínico positivos y presentan un elevado contenido de 5-HT, secretan taquininas, prostaglandinas y bradiquininas a la circulación. Los TCa del intestino posterior son argentafínico negativos, rara vez contienen 5-HT o secretan 5-HTP.3 19 Aunque esta clasificación es útil y destaca las diferencias clínico patológicas entre los distintos TNE G-I es imprecisa para predecir el comportamiento biológico de cada tumor, sobre todo para los tumores derivados del intestino anterior.3

En 1980 la OMS clasificó como carcinoides a la mayor parte de los tumores endocrinos. Se distinguieron los tumores pancreáticos y de otras localizaciones extragastrointestinales. Los carcinoides a su vez se subdividieron en los originados de células EC, de células G o no especificados. Esta clasificación resultó confusa porqué los patólogos denominaron carcinoide a todos los tumores con diferenciación neuroendocrina, aplicando este término a tumores con morfología clásica y a neoplasias atípicas, mientras que los oncólogos entendían como tal a aquellas neoplasias productoras de serotonina y de síndrome carcinoide.3 Una dificultad añadida en esta clasificación es el hecho de que los carcinoides diferían en su comportamiento según la localización.2 Esto condujo a la elaboración de una nueva clasificación que fue establecida por la OMS en el año 2000 la cual consta de un esquema general aplicable a todas las neoplasias endócrinas gastroenteropancreáticas, independientemente de su localización anatómica.

Consta de cinco categorías principales que distinguen a las neoplasias con fenotipo endócrino puro de las neoplasias mixtas exocrino-endócrinas (con fenotipo divergente) y las lesiones pseudotumorales:

1. Tumor neuroendocrino (TNE) bien diferenciado (de comportamiento benigno/incierto).

2. Carcinoma neuroendocrino (CaNE) bien diferenciado (bajo grado de malignidad).

3. Carcinoma neuroendocrino pobremente diferenciado (small cell), (alto grado de malignidad).

4. Carcinoma mixto neuroendocrino-exocrino (el más agresivo dicta el pronóstico).

5. Lesiones tumor - like.

Entre las neoplasias neuroendocrinas con fenotipo endócrino puro la distinción entre neoplasias endócrinas bien y pobremente diferenciadas se realiza en base al tamaño tumoral, su índice mitótico y rango de proliferación, invasión local y/o linfovascular y presencia de metástasis.2

El término de tumor neuroendocrino bien diferenciado se aplica a aquellas neoplasias con estructura monomorfa trabecular y microlobulillar, a veces con áreas más sólidas, atipía celular leve, bajo índice mitótico (1-2 mitosis/10 CGA) y bajo índice proliferativo valorado con el índice Ki67 (<2%).2 3

El término de carcinoma neuroendocrino bien diferenciado se aplica a neoplasias que muestran predominio de nidos sólidos, con necrosis escasa, atipía más evidente y actividad mitótica importante (2-20 mitosis/10 CGA) a veces mitosis atípicas y un índice proliferativo valorado con Ki67 >2% y <20%.2 3

El término de carcinoma neuroendocrino poco diferenciado se aplica a neoplasias muy agresivas histológica y citológicamente, con atipía marcada, elevado índice mitótico (>20 mitosis/10 CGA), mitosis atípicas y abundante necrosis. Es frecuente observar invasión vascular y perineural. El índice proliferativo Ki67 es >20%.2 3

En base a los criterios histopatológicos de la vigente clasificación, los TCa corresponden a la categoría de TNE bien diferenciados, sin embargo el término "carcinoide" persiste en el arraigo medico utilizándose en forma indistinta lo que genera complicaciones interpretativas a la hora de analizar estas neoplasias. Habitualmente se designa con el término de "carcinoides" a los tumores del tubo digestivo que producen 5-HT o que inducen un síndrome carcinoide. Ello hace que el término se aplique esencialmente para los carcinoides de apéndice y de intestino delgado mientras que los restantes "tumores carcinoides" suelen designarse como TNE, con indicación posterior de su origen y de si se correlacionan o no con una endocrinopatía.3

En la presente revisión el término TCa será utilizado como sinónimo de TNE bien diferenciado con independencia de si produce 5-HT o no y de la inducción de un síndrome carcinoide.

EPIDEMIOLOGIA

La incidencia global de los tumores carcinoides gastrointestinales es de 2.5 a 5 por

100000 personas aunque probablemente estemos ante una subestimación de la misma dado que habitualmente son tumores asintomáticos.6 La incidencia y prevalencia de estos tumores ha aumentado significativamente a lo largo de las últimas décadas.20

Según un análisis de 13715 casos de TCa, el 68% se originan en el tubo digestivo y el

25% lo hacen en las vías broncopulmonares. Los carcinoides del intestino delgado son los más frecuentes 45%, le siguen los rectales 20%, apéndice 16%, colon 11% y luego los del estomago con un 7%. 21 La edad de los pacientes al momento del diagnostico varia en relación a la topografía pero promedialmente es de 50 años. Los TCa son más frecuentes entre los hombres afro-americanos (aproximadamente 4,5 por 100.000 personas) que entre los varones de raza blanca (2,5 por cada 100.000 personas) siendo la incidencia por sexos similar o ligeramente más elevada en hombres.20 21 La incidencia ajustada por edad de los carcinoides del intestino delgado ha aumentando un 460% en los últimos 30 años. La prevalencia durante este mismo periodo aumento un 274 % en personas de raza blanca y un 500% en personas de raza negra, incremento que puede obedecer en parte al aumento de las comunicaciones de casos y a la mayor tasa de detección propiciada por los avances endoscópicos. 3

PERFIL CELULAR Y METABOLICO Descripción histopatológica

Los TCa gastrointestinales suelen aparecer como lesiones nodulares sólidas, únicas o múltiples, raras veces ulceradas. Estos tumores están habitualmente formados por capas monótonas de células pequeñas, uniformemente redondas, sin apenas atipias nucleares y escasas mitosis, que adoptan diversos patrones de crecimiento: insular (en nódulos sólidos), trabecular (en cintas entrelazadas), raras veces con disposición glandular o con aspecto indiferenciado y frecuentemente con un patrón mixto.22 (Fig. 1 y 2). Dos hechos histológicos, además de los descritos, destacan en estos tumores: por una parte, su acusada vascularización y, por otra, la intensa reacción desmoplásica que originan, en forma de fibrosis peritumoral.3 A pesar del patrón histológico de neoplasia indolente que coincide con su comportamiento clínico y que mereció hace un siglo el calificativo de "carcinoide" hoy sabemos que en una pequeña fracción de los TNE-GI (menos del

20%) se aprecian signos histológicos de agresividad (displasia celular, índices proliferativos elevados, imágenes de angioinvasión y necrosis tumoral), que no siempre implican un comportamiento biológico más agresivo.3 6 El hallazgo ultraestructural en el citoplasma de las células carcinoides, de vesículas grandes (de más de 80 nm de diámetro), con un grueso gránulo electrodenso, donde se albergan los productos de secreción de aquéllas (aminas bioactivas y péptidos hormonales), junto con otras vesículas pequeñas (de 40-80 nm de diámetro), que corresponden a estructuras sinápticas neuronales, son 2 imágenes que avalan morfológicamente la naturaleza neuroendocrina de dichas células.22

Inmunohistoquímica

La tinción de una parte de las células de los TCa-GI con cromato potásico justifica su definición como células "enterocromafin-símiles", (EC-l), por sus siglas en inglés (enterochromaffin-Iike). Por otra parte, el contenido granular de las células carcinoides reacciona de manera diferente frente a las sales de plata. En una parte de dichas células este contenido reduce directamente las sales de plata (reacción argentafin, de ahí la denominación de tumores de células argentafines), mientras que en otras, para que se produzca esta reducción hasta plata metálica es necesaria la intervención de un agente reductor exógeno (reacción argirófila).6 22 Finalmente, con el tiempo se ha ido identificando una serie de proteínas ligadas a estructuras citoplasmáticas carcinoides que parecen comportarse como «marcadores paneuroendócrinos », más o menos específicos, entre los que se encuentran la enolasa específica de neuronas, la

sinaptofisina y, sobre todo, las cromograninas A, B y C.3 6 22 (Fig. 3 4 y 5)

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Fig. 1 y 2 Tumor carcinoide del intestino delgado

Patrón de crecimiento en nidos Inmunohistoquímica

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Fig. 3 Enolasa especifica neuronal

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Fig. 4 Sinaptofisina

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Fig. 5 Cromogranina A

Perfil metabólico

Poco sabemos sobre las alteraciones metabólicas que presentan las células de los

TCa-GI con excepción de la distorsión del metabolismo del triptófano. (Fig. 6).

El 99% del aporte del triptófano alimentario, se metaboliza, en condiciones fisiológicas, gracias a la acción de una oxidasa que lo transforma en ácido nicotínico, este es necesario fundamentalmente para el metabolismo cerebral pero también de otros tejidos.22 Sólo un 1% del triptófano sufre su transformación a 5-hidroxitriptófano (5- HTF) gracias a la acción de una hidroxilasa. Este modelo metabólico se rompe por completo, en sujetos afectados de un TCa-GI, ya que las células de estos tumores "reclaman" para sí hasta el 60% del triptófano dietético el cual es desviado hacia una hidroxilación que de este modo lo transforma masivamente en 5-HTF.6 Este último metabólico, bajo la acción de una decarboxilasa de aminoácidos aromáticos, se transforma en 5-hidroxi-triptamina o serotonina (5-HT), a su vez, se degrada a ácido

5-hidroxi-indol-acético (5-HIA). Este último paso metabólico se realiza fundamentalmente en el hígado gracias a la acción de la monoaminoxidasa y, en menor cuantía, en el riñón, gracias a la aldehído-deshidrogenasa. Por último, el ácido 5-HIA se elimina en la orina como producto metabólico terminal. Esta distorsión del metabolismo del triptófano explica el anormal almacenamiento de 5-HT y 5-HTF, en los gránulos electrodensos de las células de muchos de estos tumores.3 6 Con el paso del tiempo se ha ido descubriendo que, además de la 5-HT y del 5-HTF, las células de los TCa son capaces de sintetizar, almacenar y, a veces, segregar unos 40 productos pertenecientes a diversas familias moleculares. Entre éstas destacan las siguientes: aminas bioactivas (5-HT, 5-HTF, histamina, etc.); péptidos hormonales, hormona del crecimiento (ACTH) gastrina, glucagón, somatostatina, gonadotropina coriónica, calcitonina, etc.); taquininas (sustancia P, neuropéptido K, kalicreína, etc.) y algunas prostaglandinas (PG-E). La acción combinada de varias de estas sustancias, cuando llegan a la circulación general, conduce al desarrollo del denominado "síndrome carcinoide" 3 6 23.

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Fig. 6. Distorsión del normal metabolismo del triptófano en los tumores carcinoides.

GENETICA Y BIOLOGIA MOLECULAR

Los TCa se han asociado con una variedad de alteraciones genéticas. El síndrome de neoplasia endocrina múltiple tipo 1 (NEM 1) es un trastorno autosómico dominante asociada con la pérdida del gen supresor tumoral en el cromosoma 11q13.6

Se caracteriza típicamente por la presencia de tumores de paratiroides e hipófisis, tumores endocrinos del páncreas y TCa los cuales tienen una incidencia de10% en las personas afectadas por este síndrome.24 Particularmente los TCa gástricos.24

También se ha descubierto que el gen del síndrome de NEM 1 puede estar implicado en la tumorigénesis de los carcinoides esporádicos, incluso en ausencia de otras manifestaciones del síndrome NEM 1. En un estudio, la pérdida de heterocigosidad en el cromosoma 11q13 se identificó en el 78% de 46 pacientes con TCa esporádicos.25

Para los carcinoides del intestino medio, las áreas principales de la pérdida cromosómica son 18q (54%), 9p (15%), 11q (13%), y 16q (12%).26 27 Mutaciones del gen NEM 1 se han detectado sólo ocasionalmente en TCa del intestino medio.28 Un estudio reciente asigna la pérdida de heterocigosidad en el gen NEM 1 en sólo 1 de 9

TNE del intestino medio mientras que 3 de los 9 tenían pérdida de heterocigosidad en 11q23.29 Las mutaciones del gen supresor tumoral p53 han sido implicadas en el proceso de tumorigénesis aunque la inactivación de este gen sólo se ha demostrado en TCa atípicos broncopulmonares y no parece desempeñar ningún papel importante en los TCa G-I .También los genes Bcl 2 y Bax que intervienen en la regulación de la apoptosis celular han sido implicados.6 La apoptosis celular está influenciada por las diferencias en la expresión de las proteínas codificadas por estos genes, actuando algunas como promotoras y otras como inhibidoras de las señales de apoptosis. El heterodímero Bcl 2-Bax tiene efecto inhibitorio de la apoptosis en cambio la formación de homodímeros Bax-Bax la favorece. Se ha demostrado sobreexpresión de Bcl 2 las lesiones metastásicas en comparación con el tumor primario.6

La expresión de factores de crecimiento como el factor básico de crecimiento de fibroblastos (bFGF), factor de crecimiento vascular endotelial (VEGF), factor de crecimiento transformante alfa y beta (TGF a el TGF ß), factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF), factores de crecimiento similares a la insulina I y II (IGF-I y II), factor de crecimiento epidérmico (EGF) se ha demostrado en TNE G-I y pulmonares.3 6

Otra característica del perfil biológico de las células de los TCa es la de expresar, en sus membranas, receptores para ciertas hormonas, como la somatostatina (SST-r), y varios de los factores de crecimiento mencionados, como el fibroblástico (FGF-r) el derivado de las plaquetas (PDGF-r), etc. Estos receptores parecen desempeñar algún papel en la patogenia de estos tumores y como veremos, en sus posibilidades diagnósticas y terapéuticas.3 6

ESTUDIO DE UNA NEOPLASIA NEUROENDOCRINA GASTROINTESTINAL Marcadores bioquímicos

Los TCa pueden manifestarse por síntomas poco ostensibles y comunes a otras afecciones del tracto gastrointestinal incluso ser asintomáticos, es por ello que generalmente se requiere de un alto nivel de sospecha y numerosas investigaciones para establecer su diagnostico. Frente a la sospecha de un TCa debe solicitarse marcadores bioquímicos.30 La medición de los niveles urinarios del metabolito principal de la 5-HT, el 5-HIA en una muestra de orina de 24 horas (rango normal de 2.8 mg/24 horas) es positiva en aproximadamente un 50% de los pacientes con TCa tengan o no síndrome carcinoide.3 6 30 Un nivel elevado de 5-HIA urinario tiene una sensibilidad diagnóstica del 70% y una especificidad de 88% al 100%. Los niveles se correlacionan con la carga tumoral. Sin embargo, las frutas y hortalizas, como banana, kiwi, ananá, ciruela, tomate y una variedad de frutos secos, incluyendo maní y nueces pueden aumentar los niveles urinarios de 5-HIA y deben evitarse antes del examen. Los fármacos con guaifenesina, paracetamol, salicilatos y la L-dopa también afectan los niveles urinarios de 5-HIA.3 30

Se ha informado que la medición de los niveles plasmáticos de 5-HT es más sensible que la de su metabolito en orina el 5-HIA para la detección de los TCa. Esto fue particularmente cierto en pacientes con tumores productores de bajos niveles de 5-HT. Además, los niveles de 5-HT no se vieron afectadas por la dieta.3 6

Otro marcador tumoral es la cromogranina A (CgA). Esta proteína de 49 kd esta presenta en las vesículas neurosecretoras de las células de los TNE y es detectable en el plasma de los pacientes con TCa con independencia de la producción de 5-HT por lo cual es considerado como el gold standard en muchas instituciones.3 6 30 Debe saberse que niveles de CgA también pueden estar elevados en otras enfermedades endocrinas y no endocrinas. Es bien sabido que las drogas que suprimen la secreción de ácido gástrico, los inhibidores de la bomba de protones (IBP), pueden aumentar los niveles de gastrina.6 Los IBP, tan ampliamente utilizados, pueden causar, utilizados por tiempo prolongado, una hiperplasia de células EC-l con hipergastrinemia secundaria, condición esta que puede elevar los niveles de CgA. Los valores de CgA pueden permanecer elevados durante meses luego de la suspensión de los IBP.31 Algunos resultados falsos positivos se producen en presencia de insuficiencia renal, tratamiento con corticoides, hipergastrinemia y el uso de IBP.6 La CgA tiene un ritmo circadiano no vinculados a las catecolaminas en plasma, por lo tanto, la recolección de sangre para la medición de sus niveles debe hacerse aproximadamente a la misma hora del día.3 6

El nivel de CgA para el diagnóstico y seguimiento de TNE tiene una sensibilidad del 62,9% y una especificidad del 98,4%. Los niveles son más elevados en tumores secretantes frente a los no secretantes y se relacionan con el grado de metástasis.3 6 30

Niveles mayores de 5000ug/L se asocian con peor pronóstico. Las mediciones seriadas cada 3 o 6 meses son un marcador confiable para el seguimiento después del tratamiento.3 6 30

Perfil endoscópico imagenológico y utilidad de los radiomarcadores

La mayor disponibilidad de la endoscopia ha desplazado a la radiología simple o con bario y por lo tanto habitualmente TCa G-I, sobre todo los gástricos y colorectales son visualizados por endoscopia en pacientes que se encuentran en evaluación por anemia o dolor abdominal inespecífico.3 6

La tomografía (TAC) y la resonancia nuclear magnética (RNM) de abdomen tienen una sensibilidad del 80 al 90% para detectar secundarismo hepático (Fig. 7). También puede identificar el tumor primario y el compromiso ganglionar con una sensibilidad del 50 al 80% para tumores mayores al cm.3 6 30 El clásico signo indirecto de sospecha es la presencia de la "imagen radiada" o en el signo de la "rueda de carro" que traduce la fibrosis mesentérica por el crecimiento de tipo desmoplásico de los TCa del intestino delgado (Fig. 8). 3 La gammagrafía con análogos de la somatostatina (Fig. 9 y 10) es la técnica gold standard para evaluar la extensión lesional en los pacientes con TCa G-I.3 6 30 La mayoría de los TNE y en especial los TCa expresan receptores de membrana para el péptido somatostatina. En alrededor del 90% de los casos estos receptores se expresan tanto en los tumores primarios como en las metástasis. Actualmente se han descrito 5 subtipos de receptores de somatostatina que han sido enumerados del SST-1 al SST-5.3 Múltiples investigaciones han demostrado que alrededor de 90% de los TCa expresan el subtipo SST-2 y 50% el subtipo SST-5. Por esta razón el 111In-DTPA-D-Phe1 octreotide (OctreoScan®), que tiene afinidad por ambos subtipos de receptores, ha demostrado un elevado rendimiento para el diagnóstico, la estadificación y el seguimiento de los TNE y en particular de los

Tumores Carcinoides.32

La utilización de tomografía por emisión de positrones (PET scan) se basa en el hecho que habitualmente las células neoplásicas tienen una mayor tasa replicativa y por lo tanto glucolítica que las células normales. El marcador 18fluoro-2-desoxi-D-glucosa (FDG) es el más comúnmente utilizado para identificar aumento de la captación por los tumores. Dado que la mayoría de los TCa son de replicación lenta la sensibilidad de este estudio es notoriamente inferior al del OctreoScan.32 Un estudio publicó 89% vs. 58% respectivamente.32 Se están desarrollando investigaciones de la utilidad del PET scan con otros radiomarcadores. El cambio se basa en las alteraciones del metabolismo del triptófano que se produce en pacientes con TCa utilizando el 5-HTP marcado con 11C. 3

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Fig. 7. Secundarismo Hepático.

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Fig. 8. Signo de la rueda de carro

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Fig.9. OctreoScan. Exploración normal

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Fig. 10. OctreoScan. Metástasis hepáticas y peritoneales

TUMORES CARCINOIDES GASTROINTESTINALES CARCINOIDE GASTRICO

En el estómago las dos principales células endocrinas son las G, ubicadas en el antro y productoras de gastrina y las células EC-l localizadas en el cuerpo y fondo, productoras principalmente de histamina. Desde el punto de vista de la célula de origen se han caracterizado 2 tipos principales de TNE, el originado de las células G llamado gastrinoma y las neoplasias de células EC-l o TCa. Estas últimas constituyen la gran mayoría de las neoplasias neuroendocrinas de estomago; los gastrinomas son extremadamente infrecuentes.31 Los TCa gástricos constituyen el 4% del total de los TCa G-I y el 1% de las neoplasias gástricas, se clasifican en 4 tipos. Los 3 primeros se originan en las EC-l, siendo los de tipo 1 y 2 tumores dependientes de la gastrina.3 Se ha demostrado que el porcentaje de carcinoides gástricos va en aumento. Los primeros datos recopilados en los años 70 registran una incidencia del 2.5% mientras que los más recientes hacen referencia a una incidencia del 6%. También se ha observado que el porcentaje de carcinoides gástricos en relación al conjunto de las neoplasias de estomago ha crecido de un 0.4% a un 1,8%. No se sabe con precisión si estos datos corresponden a una pauta de crecimiento real o se deben a la mejora de los métodos diagnósticos y al mayor número de comunicaciones de casos.3 31

CARCINOIDE GASTRICO DE TIPO 1

Los carcinoides gástricos de tipo 1 constituyen el 70 a 80% de los carcinoides del estomago y se desarrollan como consecuencia del efecto trófico de la gastrina sobre las EC-l.3 6 31 Estos tumores se asocian con gastritis atrófica crónica autoinmune en el 50% de los casos. La gastritis atrófica puede estar condicionada por anemia perniciosa o por infección por HeIicobacter pylori (H pylori); en el primer caso, los anticuerpos anticélulas parietales producen atrofia de la mucosa oxíntica y en el segundo, la gastritis asociada con H pyIori puede llevar a atrofia gástrica; la hipoclorhidria resultante, con disminución del pH del contenido gástrico es un estímulo para que las células G del antro aumenten la secreción de gastrina; esta última, además de estimular a las células parietales para que incrementen la producción de ácido, tiene un efecto trófico sobre las células EC-l del cuerpo y fondo. Si el estímulo persiste por tiempo prolongado, se produce hiperplasia de células G, hipergastrinemia e hiperplasia de células EC-l, lo que puede conducir, después de un tiempo prolongado a tumores de células EC-l denominados TCa gástricos.31 Es características de estos tumores el hecho de ser múltiples y pequeños (<2cm). Se topografían con mayor frecuencia en el fundus o cuerpo y dada que generalmente se asocian a malabsorción de vitamina b12 y anemia perniciosa su incidencia es mayor en mujeres a partir de los 50 años.3 6 31

El diagnostico suele establecerse en forma accidental durante la realización de una fibrogastroscopía (Fig. 11) ya que estos pacientes son generalmente asintomáticos. Aunque también se han reportado casos sintomáticos caracterizados por dolor abdominal y episodios de sangrado.30 La mayoría de estos tumores son de comportamiento benigno y desde el punto de vista histológico la mayoría clasifican como tumor neuroendocrino bien diferenciados.3 Se han comunicado metástasis hasta en 3 a 5% de los casos que deben ser evaluadas mediante estudios de imagen como TAC (Fig. 12) o RNM. En cuanto al tratamiento quirúrgico, las lesiones polipoides menores de 1 cm, en escaso número (5 o menos) pueden ser tratadas con éxito mediante escisión endoscópica. Posteriormente se deben realizar controles endoscópicos con toma de biopsias cada 6 meses con el fin de detectar recurrencias, que de presentarse condicionan un tratamiento quirúrgico mediante escisión local de la lesión y antrectomía, ya que en diversos estudios se ha comunicado la desaparición de TCa asociados a hipergastrinemia mediante antrectomía, la cual lleva a la normalización de los valores de gastrina.3 6 31 33 Cuando existen más de 5 lesiones o el tamaño es mayor de 1 cm, el tratamiento recomendado es la antrectomía junto con escisión local de las lesiones mayores de 1 cm. Si en el seguimiento se objetiva recurrencia, se debe realizar gastrectomía. Si en el momento del diagnóstico existe crecimiento invasivo o afección de ganglios linfáticos también se aconseja practicar gastrectomía total. 3 6 31 33 También se han empleado análogos de la somatostatina para reducir los niveles de gastrina y ello ha puesto de manifiesto cierta disminución de las recidivas aunque no existen protocolos claros en cuanto a su indicación.3 La tasa de supervivencia a 5 años para estos tumores es próxima al 98% lo cual refleja el carácter benigno de este tipo de

tumores.3 31

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Fig. 11 Aspecto endoscópico carcinoide gástrico

CARCINOIDES GASTRICOS DE TIPO 2

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Fig. 12 TAC carcinoide gástrico

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Fig. 11 Aspecto endoscópico carcinoide gástrico

Fig. 12 TAC carcinoide gástrico

CARCINOIDE GASTRICO DE TIPO 2

Estos tumores al igual que los de tipo 1 son gastrina dependiente y a menudo multifocales. Se desarrollan en pacientes con síndrome de Zollinger-Ellison (SZE) y se producen casi invariablemente en pacientes con síndrome NEM 1.3 6 31 En estos pacientes la hiperplasia de las células ECL es habitual siendo posible que hasta un 15 a

30% de estos pacientes desarrollen carcinoides en el cuerpo y fundus del estomago. A diferencia de los de tipo 1 estos pacientes registran niveles elevados de acido gástrico y presentan las manifestaciones típicas del SZE.3 Además de la hipergastrinemia parece existir otro factor causal de tipo genético (gen de la NEM 1).31 Los TCa gástricos de tipo 2 representan el 5% de los carcinoides gástricos y presentan igual distribución por sexos. Histológicamente son similares a los de tipo 1 aunque su potencial maligno es mayor. Se ha comunicado afectación de ganglios linfáticos en un 30% de los casos y metástasis regionales en un 10%.21 En consecuencia la mayoría de los "carcinoides gástricos" de tipo 2 son considerados desde el punto de vista histológicos carcinomas neuroendocrinos bien diferenciados.3 El tratamiento quirúrgico se centra en la eliminación del tumor primario y de la fuente de hipergastrinemia, resecando el gastrinoma y sus metástasis en los ganglionares. El tratamiento del TCa gástrico es similar al del tipo 1, con mucosectomía endoscópica de tumores <1 cm. Resección quirúrgica y vaciamiento ganglionar regional en los tumores más grandes y multifocales con angioinvasión o invasión de la pared. 3 33 Más recientemente se ha comunicado la regresión de tumores carcinoides múltiples en pacientes con SZE asociados a NEM 1 mediante tratamiento con lanreótido y acetato de octreótido.3 6 En estos pacientes se observó una disminución progresiva de los valores de gastrina y una reducción del número y tamaño de los tumores, que se atribuyó a la disminución de la gastrinemia. La supervivencia a 5 años es de 90%.3

CARCINOIDE GASTRICO DE TIPO 3

Los tumores de tipo 3 o esporádicos son responsables del 20% de los "carcinoides gástricos". A diferencia de los de tipo 1 o 2 no se asocian a niveles elevados de gastrina y suelen ser únicos y grandes siendo más frecuente en hombres mayores de 50 años.3 31

Histológicamente pueden considerarse tumores neuroendocrinos bien diferenciados no

obstante las lesiones grandes tienden a presentar histología atípica con pleomorfismo , alta tasa de mitosis y frecuentemente Ki 67 elevado en consecuencia muchos de ellos corresponden a carcinomas neuroendocrinos mal diferenciados.3 La afectación de ganglios regionales se registra en un 50% de los casos aproximadamente y las metástasis hepáticas se dan dos tercios de los pacientes.6 21 Un síndrome carcinoide atípico puede desarrollarse en el 5 al 10% de los pacientes con carcinoide de tipo 3.31

Dicho síndrome es consecuencia de la liberación de histamina y se caracteriza por enrojecimiento parcheado de la piel, edema cutáneo, inflamación de las glándulas salivales y lagrimeo excesivo. Las dosificación plasmática de histamina y urinaria de su metabolito, methylimidazoleacetic ácido (MelmAA) sirve como marcador tumoral.6 31

El TCa gástrico esporádico se trata de forma similar al adenocarcinoma de estomago realizando resección en bloque de los niveles ganglionares 1 y 2 según su topografía. 3

A diferencia de los carcinoides de tipo 1 y 2 la sobrevida a 5 años para los carcinoides de tipo 3 es de solo un 50% cayendo al 10% si presentan metástasis al momento del diagnostico.3

CARCIONOIDE GASTRICO DE TIPO 4

Corresponden a carcinomas endocrinos mal diferenciados y carcinomas mixtos exocrinos-endocrinos. La gastritis atrófica está presente en un 50% de los casos. Son generalmente tumores únicos ulceroinfiltrantes y avanzados con lo cual el porcentaje de

resecabilidad es bajo. Su pron6stico es malo con una mediana de sobrevida publicada de apenas 8 meses. Dado los malos resultados terapeuticos se ensayan en este tipo de tumores planes quimiotenipicos3

CARCINOIDE DEL INTESTINO MEDIO

Son los tumores carcinoides más frecuentes constituyendo el 25% de los tumores neuroendocrinos abdominales. Se originan con mayor frecuencia en el íleon terminal siendo las localizaciones siguientes más frecuentes el apéndice y el colon derecho.21

Aunque estos tumores comparten el mismo desarrollo embriológico parecen ser

Partes: 1, 2

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