Regresión logística no condicionada y tamaño de muestra: una revisión bibliográfica (página 2)

Casi diez años más tarde, en 1998, Hsieh y
cols. han publicado un nuevo trabajo24 en el que
abordan el mismo problema pero con una metodología más clásica de
formulación (cálculo de
tamaño muestral para comparación de medias o para
comparación de proporciones), no asumiendo que exista una
probabilidad
de respuesta baja en el modelo
logístico17-18.

Una cuestión fundamental: la
regresión a la media

Entre los usos más frecuentes de la
regresión en los estudios biomédicos está el
de intentar describir cómo los valores de
la variable dependiente están relacionados con el de la
variable predictora o predictoras, el de intentar explicar
cuáles son las predictoras de mayor interés y
finalmente el intentar predecir, cuantificando su riesgo de
aparición, los casos futuros25.

El fenómeno de regresión a la media, desde
que lo describió Francis Galton en el siglo
XIX25, implica que los valores nuevos
de la variable dependiente estarán más cercanos a
la media aritmética general de lo que pudiera esperarse si
se utiliza el método de
los mínimos cuadrados ordinarios (regresión
lineal, regresión polinomial, regresión
exponencial) o el de la máxima verosimilitud
(regresión logística). Este principio
estadístico ocasiona una tendencia a la
constricción (shrinkage) en la función
predictiva de la regresión25-26. La
constricción predictiva es mayor cuando existe una
muestra
pequeña o cuando se manejan muchas variables
predictoras25-26. El término
constricción fue utilizado por vez primera por
Stein27 en su trabajo sobre
la estimación de la media normal multivariada.

Modelo con salida binaria y
exposición ordinal

Un principio esencial en la determinación del
tamaño de una muestra es que la aproximación
utilizada se corresponda con los objetivos y el
diseño
de la investigación y con el tipo de análisis que se está
planeando28-29. Phillips y Pocock30
evaluaron las ideas primitivas de Whittemore17
empleando datos de estudios
prospectivos sobre enfermedad coronaria. Estos métodos
están basados en la teoría
de muestras grandes para estimación de la máxima
verosimilitud en modelos
lineales generalizados31-32 o en la estimación
de los mínimos cuadrados ponderados en modelos de tipo
GSK33-35.

Los modelos GSK se denominan así en honor a
Grizzle, Starmer y Koch, los cuales los describieron en el
año 1969 como una aproximación al análisis
de datos cuando la variable de salida era medida en una escala nominal u
ordinal33. Ellos contemplaron la posibilidad de
valores perdidos de una forma aleatoria a lo largo de un estudio
longitudinal34.

Con todos estos antecedentes, Bull28 expuso
un método aplicable a datos sobre biología de los
sarcomas óseos para el caso de la existencia de una
variable de salida de tipo binario junto con una covariable
ordinal. Se trataba de investigar el valor
pronóstico de la expresión en el tejido sarcomatoso
del gen de resistencia a
drogas
múltiples (mdr1)28.

Para investigar el nivel de conservadurismo con respecto
a la utilización de una escala de exposición
más continua, se realizaron cálculos del
tamaño de la muestra para la existencia de seis niveles de
exposición, en lugar de los tres para los que al principio
se había diseñado la investigación. Se
esperaba que la utilización de seis niveles diera una
aproximación más cercana a los requerimientos
reales de tamaño de la la muestra basados en una medida de
la exposición de tipo más continuo36.
Sin embargo, utilizando tres niveles de exposición en vez
de seis, tan sólo se producía un modesto aumento en
el tamaño de la muestra de entre el 8% y el 12%
dependiendo de la frecuencia de distribución de la
exposición.

En síntesis,
Bull expuso28 una forma de estimar el tamaño de
la muestra adecuado si se quiere detectar una tendencia lineal en
el logaritmo del riesgo estimado de una respuesta binaria,
basándose en contrastes de hipótesis. La expresiones para la varianza
bajo la hipótesis
alternativa podrían ser utilizadas también para la
determinación de tamaños de muestra estimados
dentro de unas tolerancias específicas37, pero
necesitarían de pequeños ajustes de muestra
semejantes a los expuestos por Kupper y
Hafner38.

Otros Diseños

Flack y Eudey39 desarrollaron un
método para el cálculo del tamaño muestral
en base al conocimiento
previo de una matriz de
datos que contenía información sobre la frecuencia de los
factores y por lo tanto de la variabilidad del parámetro
poblacional. Los tamaños de muestra
«logísticos» están basados en la
estimación de un parámetro de muestra
pequeña utilizando un modelo que incorpora una
aproximación a la varianza de una muestra
grande.

Los estudios en dos etapas buscan aumentar la eficiencia sin
aumentar los costes. En ellos se mide la exposición y el
resultado en una muestra grande (primera etapa) mientras que las
covariables (estudio de confusión) tan sólo se
analizan en una muestra más pequeña (segunda
etapa)40. La solución del tamaño
muestral en los diseños de dos etapas ha sido expuesta por
varios autores40-45.

El concepto de
«evento de interés por variable»

En regresión logística hay que tener
algunas precauciones cuando el número de covariables es
elevado46. Freeman47 sugirió que el
número de sujetos para utililizarla sin problemas
debía de ser superior a 10 * (k + 1), donde k expresa el
número de covariables. Es decir, el tamaño muestral
había de ser diez veces el número de
parámetros a estimar más uno.

Por lo tanto si se introducen interacciones o variables
indicadoras (dummy), el número de elementos muestrales
debe de crecer de acuerdo con esta regla. Se ha sugerido asimismo
que si una variable dicotómica (en especial si es la
variable respuesta) no tiene al menos 10 casos en cada uno de sus
valores posibles las estimaciones no son
fiables48.

Hemos de definir en términos de análisis
multivariante varios tipos de error que pueden cometerse a la
hora de la modelización48. El error tipo I
tiene lugar cuando se «sobreoptimiza» o se
«sobreajusta» un modelo; ocurre cuando se seleccionan
muchas variables para el modelo final, algunas de las cuales
pueden acarrear ciertas irregularidades. El error tipo II se
produce cuando se «infraoptimiza» o se ajusta el
modelo final por debajo del nivel deseado no incluyéndose
variables relevantes en el mismo. El error de tipo III se produce
al realizar una optimización o «ajuste
paradójico», asignando una dirección incorrecta de asociación a
una variable. Para evitar estos tipos de error se han descrito
diversas estrategias.
Harrell y cols.49 enunciaron dentro de un marco
teórico el criterio de un mínimo de 10-20
eventos por
variable. En una simulación, Freedman y Pee50
demostraron que el error tipo I aumentaba cuando la razón
del número de variables con respecto al número de
observaciones era mayor de 0,25, correspondientes a una tasa de
eventos por variable inferior a 4.

Como el impacto del concepto «eventos o sucesos
por variable» sobre los diversos métodos de
análisis multivariante no es el mismo51-52,
Perduzzi y cols. realizaron una simulación tipo Monte
Carlo para la medición de su efecto en los
análisis de datos realizados mediante regresión
logística48. Se utilizaron los datos de
un ensayo
clínico cardiológico con 673 personas, con un total
de 252 muertes observadas53. Se seleccionaron siete
variables pronósticas para su análisis, por lo que
existía en la muestra original una tasa de eventos por
variable de 252/7 = 36.

Para eventos o sucesos por variable menores de 10, los
coeficientes de regresión se veían claramente
sesgados tanto en sentido positivo como negativo y se observaba
un aumento en las asociaciones paradójicas con
significación en la dirección errónea (error
tipo III). En análisis de simulación realizados con
anterioridad, se habían observado problemas de exactitud y
de precisión de las estimaciones, así como en la
significación54.

Con un enfoque parecido al que hemos descrito hasta
ahora de «evento o suceso por variable», Irala y
cols.55 publicaron un trabajo explorando la
posibilidad de qué ocurre cuando se crea una variable
indicadora (dummy) con una frecuencia igual a cero en una de sus
celdas.

Las variables indicadoras o dummy han de crearse en el
entorno de la regresión logística para salvar el
escollo conceptual que supone la existencia de variables
cualitativas o nominales. Si la variable nominal posee C
categorías han de crearse [C-1] variables
dicotómicas indicadoras que tan sólo contengan los
valores 0 y 1 en un determinado orden.

Irala y cols.55 enfrentaron una matriz de
datos conteniendo algunas variables indicadoras con celdas de
frecuencia igual a cero a ocho de los programas de
análisis estadísticos más comunes para este
tipo de estudios (BMDP, EGRET, JMP, SAS, SPSS, STATA, STATISTIX y
SYSTAT) y observaron lo que pasaba. En todos se llegaba a
resultados incongruentes que no debían ser
difundidos.

Muestreo por Conglomerados

El muestreo por
conglomerados (clusters)
se define como aquel método de muestreo
probabilístico en donde la unidad seleccionada es un
grupo de
individuos (por ejemplo todos los que viven en un bloque de
pisos, una familia…), en
lugar de un individuo en
particular56. Hendricks y cols. publicaron un
artículo57 en el que comparaban la
regresión logística con la utilización de
ecuaciones
estimativas generalizadas como método de cálculo
del poder de una
muestra para datos distribuidos en forma de conglomerados. El
problema fundamental en este tipo de análisis es la
correlación dentro del conglomerado
(intracluster)58-59.

Una visión escéptica
del problema

Aunque lo dejó esbozado en el capítulo de
tamaño muestral de su monografía sobre regresión
logística2, Silva lo ha reafirmado en su
libro de
cultura
estadística en la investigación
biomédica60. En términos generales es
necesario suponer un error máximo que pueda ser aceptado y
del que a veces no resulta fácil su identificación
a priori. Quizás sea debido a que esta parte de la
estadística necesite de una solución bayesiana pura
que la libere de subjetividades61-64.

Otro aspecto muy importante es la estimación de
parámetros múltiples en el análisis y
comentario final de los trabajos de investigación
epidemiológica, cuando es frecuente que el cálculo
del tamaño de la muestra se realice generalmente con una
visión monovariante hacia un determinado parámetro.
En los textos clásicos65 este detalle no
está muy bien resuelto.

Es muy importante el comentario que realiza
Silva60 sobre el carácter reductor de los tamaños
muestrales en estudios con post-estratificacion, que son la
mayoría, pues entonces se están analizando unos
«n» menores a los calculados al principio del
trabajo. Para nosotros, Silva deja entrever cierto escepticismo
en la solución al problema del cálculo del
tamaño muestral2,60.

Conclusiones

En el ámbito epidemiológico la respuesta
más común cuando se pregunta por el tamaño
de la muestra en un estudio con regresión logística
es la fórmula clásica de Freeman47: [n =
10 * (k + 1)] o lo que es lo mismo, en términos generales,
el tamaño de muestra ha de ser unas diez veces el
número de variables independientes a estimar más
uno.

Para nosotros la idea más interesante de todas
las expuestas en esta revisión bibliográfica es la
de Perduzzi y cols. sobre suceso o evento de
interés48. Llegan a resultados bastante
parecidos a los de Freeman47, en los que los
cálculos pierden exactitud y precisión a medida que
la proporción de eventos por variable baja de diez. Pero
hay que tener cuidado, ya que este concepto es diferente al
anterior. Freeman estimaba un total de diez elementos muestrales
por cada variable a evaluar, mientras Perduzzi et al. hablan de
«diez eventos de interés por variable» que
pueden significar más de diez
elementos48.

Se ha estudiado también la repercusión que
tiene un número bajo de eventos de interés por
variable a la hora del sesgo en la selección
automática (stepwise) de variables en un modelo
múltiple, llegándose a la conclusión de que
el sesgo es mayor a medida que disminuyen el número de
eventos de interés66. Las técnicas
de diagnóstico persiguen estudiar si los datos
observados se adecuan al modelo propuesto8-13,67. La
monografía de Sánchez-Cantalejo es
muy explicativa en este y otros muchos
sentidos67.

Aunque la representatividad muestral siga siendo
esencialmente intuitiva68, quizás la
utilización de algunas reglas metodológicas ayuden
al investigador a decidir hasta dónde debe llegar en la
recogida de datos.

Comentarios a originales

De forma totalmente aleatoria hemos elegido dos trabajos
publicados en castellano para
estudiar los tamaños muestrales utilizados. El primero de
ellos es el de González-Clemente y cols.69
realizado sobre un grupo de ancianos y tendente al estudio de la
prevalencia de la hipovitaminosis D y de sus factores asociados.
Se incluyeron al final del proceso
selectivo un total de 127 sujetos (47 varones y 80 mujeres).
Después del análisis bivariante de los factores
relacionados con el problema, se obtuvieron un total de diez
variables significativas (p < 0,05) que se introdujeron en el modelo
logístico. La presencia/ausencia de déficit de
vitamina D fue considerada como variable dependiente. De esta
modelación salieron cinco variables en el ajuste final
[edad, OR = 1,17, exposición solar, OR = 0,32,
albuminemia, OR = 0,05, talla, OR = 0,01 y fosforemia, OR =
0,31]. Contemplado desde el concepto de evento de interés
por variable48 esta modelación contiene
después del ajuste cinco variables asociadas. De los 127
individuos de la muestra, 44 presentaban valores compatibles con
hipovitaminosis D (evento de interés). Por lo tanto, su
proporción de eventos de interés por variable es de
44/5 = 8,8. Es un valor cercano a diez y aceptable. Entre los
puristas de este método cabría discutir si la
proporción debería ser aplicada al número
total de variables introducidas a priori (en este caso diez).
Nosotros entendemos que es aceptable el cálculo sobre el
modelo final ajustado.

Según el trabajo
clásico de Hsieh18 (tabla 1) un diseño
con 127 elementos muestrales está sobre una capacidad de
detección de OR de 1,7 y una proporción general de
eventos de entre 0,25 y 0,40 que creemos también adecuadas
al diseño y a los resultados
obtenidos69.

El otro original que queremos comentar es el de
García Lirola y cols.70 sobre la adopción
de nuevos medicamentos en un grupo de médicos
prescriptores en atención primaria. Se recogió una
muestra de 74 profesionales de medicina
general con más de tres años de ejercicio. A partir
del rastreo de prescripción de medicamentos considerados
como novedad terapéutica y después de aplicar una
escala mixta cuantitativo-temporal70, los autores
identificaron un total de 25 médicos innovadores en la
muestra. En el modelo logístico explicativo de las
características del médico innovador (variable
dependiente: innovador/no innovador) introdujeron un total de
ocho factores de los que arrojaron resultados significativos
cuatro, casi todos ellos binarios70. Estos datos
arrojan una proporción de eventos de interés por
variable48 de 25/4 = 6,25 que estimamos
baja.

Según Hsieh18 (tabla 1) un
tamaño muestral de 74 sujetos rige una proporción
de eventos de entre 0,40 y 0,50 y una capacidad de
detección de OR de 2,0. Los autores70 reconocen
en la discusión que han manejado una muestra
pequeña y en las conclusiones dan relevancia tan
sólo a dos variables del modelo
logístico.

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Manuel Ortega Calvo (1) y Aurelio Cayuela
Domínguez (2)
Centro de Salud Pilas,
Sevilla
Unidad de Apoyo a la Investigación. Hospitales
Universitarios Virgen del Rocío, Sevilla.
Correspondência: Manuel Ortega Calvo. Avda. de la Cruz del
Campo 36. Jardines de Villagracia. Bloque 1. 2.ºA. 41005
Sevilla