Repercusiones en la salud pública de la resistencia a quinolonas en bacterias de origen animal (página 2)

Debido a la preocupación de que el uso de
quinolonas en los animales de renta
podría contribuir a la resistencia en
bacterias
transmitidas por alimentos (como
Campylobacter spp. y Salmonella spp.) y que esto, a
su vez, podría conducir a una reducción en la
eficacia de
estos antimicrobianos en el tratamiento de infecciones en
humanos, la
Organización Mundial de la Salud (OMS) convocó
una reunión en 1998 sobre el impacto en la salud humana
del uso de quinolonas en animales de renta7,8. Hasta
la fecha, no hay muchos datos
documentados sobre el impacto en la salud humana del uso de las
fluoroquinolonas en el ganado pero existe una gran
preocupación sobre las potenciales consecuencias sobre la
salud humana si esta resistencia se incrementa y extiende. En esa
reunión de la OMS se recomendó determinar de la
forma más precisa posible el uso de fluoroquinolonas fuera
de la medicina
humana y mejorar las evidencias
epidemiológicas sobre como la resistencia tanto en humanos
como en animales se desarrolla, persiste y extiende entre los
animales y el hombre.
También se recomendó determinar los niveles de
resistencia a quinolonas en bacterias zoonósicas y definir
estrategias para
un uso adecuado de estos antimicrobianos en animales con el
objeto de maximizar el beneficio terapéutico a la vez que
minimizar la amenaza de la resistencia7,8.

La resistencia a ciertos antimicrobianos es más
crítica
que a otros. Así, la resistencia a las quinolonas es
altamente indeseable dado que estos antimicrobianos son altamente
eficaces para el tratamiento de algunas enfermedades graves
producidas por bacterias multiresistentes en humanos9.
Así, las fluoroquinolonas son usadas en humanos para el
tratamiento de un amplio rango de infecciones tales como
infecciones complicadas del tracto urinario, infecciones
gastrointestinales, enfermedades de
transmisión sexual, infecciones del tracto
respiratorio y osteomielitis
crónica10.

La incidencia de la resistencia a fluoroquinolonas en
patógenos humanos se ha incrementado drásticamente
en los últimos años. Así, durante los
últimos años, la resistencia a fluoroquinolonas ha
permanecido muy alta entre las cepas de Staphylococcus
aureus resistentes a la meticilina en las unidades de
cuidados intensivos y se ha incrementado entre aislados
nosocomiales de Klebsiella pneumoniae, Serratia
marcescens y Pseudomona aeruginosa. Más
preocupante son los artículos que muestran un incremento
de la resistencia a fluoroquinolonas en bacterias de mayor
difusión entre la población tales como Escherichia
coli, Salmonella spp., Campylobacter spp. y
Neisseria gonorrhoeae10. Se han descrito
fallos terapéuticos debidos a una rápida
reducción en la susceptibilidad a quinolonas presentados
durante el tratamiento de salmonelosis sistémicas o
infecciones por E. coli11. El amplio uso de
fluoroquinolonas tanto en humanos como en animales de renta
durante los últimos años dificulta la
obtención de conclusiones de una relación causal
entre el uso veterinario de fluoroquinolonas y el desarrollo de
resistencia a las fluoroquinolonas en el
hombre2.

Además, no siempre un uso extensivo o un uso
inadecuado de las fluoroquinolonas es la causa de la
aparición de la resistencia a estos antimicrobianos.
Así, la mayoría de los pacientes humanos de los
cuales se han aislado cepas de S. aureus resistentes a
fluoroquinolonas nunca habían sido tratados con una
fluoroquinolona10.

Se han propuesto algunas medidas restrictivas sobre el
uso de fluoroquinolonas en medicina veterinaria
pero generalmente no han sido aplicadas. En 1994, algunos
expertos recomendaron a los miembros de la agencia norteamericana
de medicamentos y alimentos («Food and Drug
Administration» —FDA—) que el uso
terapéutico de fluoroquinolonas en animales fuera
permitido siempre y cuando se controlara el uso inadecuado y el
desarrollo de resistencias a
los mismos12. El gobierno
japonés ha impuesto 3
restricciones al uso de fluoroquinolonas en medicina veterinaria:
1) sólo son prescritas cuando los antimicrobianos de
primera elección son infectivos, 2) son administradas
sólo por, o bajo la supervisión, de veterinarios y 3) el
tratamiento con fluoroquinolonas está limitado a un
período de 5 días o menos13.
También la asociación de veterinarios
británicos especialistas en avicultura ha publicado unas
recomendaciones sobre el uso de antimicrobianos en pollos,
incluyendo un apartado específico sobre el uso de
fluoroquinolonas14. Además, se ha recomendado
implantar un código
internacional sobre el uso de fluoroquinolonas en animales de
renta, así como prohibir el uso de estos antimicrobianos
con fines profilácticos15.

El uso restrictivo de quinolonas en humanos
también ha sido propuesto pero es difícil de llevar
a la práctica. Además, el impacto de medidas
restrictivas sobre la diseminación de la resistencia no ha
sido todavía establecido dado que la epidemiología
de la resistencia es multifactorial10.

A continuación trataremos específicamente
la resistencia a fluoroquinolonas en algunas bacterias
transmitidas por alimentos capaces de producir enfermedades en el
hombre y para
cuyo tratamiento los antimicrobianos de elección son las
fluoroquinolonas16: Salmonella spp.,
Campylobacter spp. y E. coli.

Resistencia en Salmonella
spp.

Diversos investigadores han descrito aislados de
Salmonella spp. de carácter zoonósico resistentes a
quinolonas y algunos de ellos han asociado esta resistencia al
uso de estos antimicrobianos en medicina veterinaria. Así,
se ha descrito en el Reino Unido un incremento en los
últimos años de la resistencia a ácido
nalidíxico en cepas de salmonelas aisladas de
animales11,17 y se ha asociado este incremento al uso
de fluoroquinolonas en la práctica veterinaria.

Las gastroenteritis producidas por salmonelas en el
hombre no deben ser tratadas con antimicrobianos para no
prolongar el estado de
portador16. Sin embargo, entre el 1 y el 2 % de las
cepas de S. typhimurium causan infecciones invasivas en
humanos las cuales siempre requieren una terapia antimicrobiana
debido a la alta mortalidad asociada con esta
infección18. Dado que las fluoroquinolonas son
uno de los antimicrobianos de elección para tratar las
infecciones graves producidas por salmonelas en humanos una
reducción en la sensibilidad a fluoroquinolonas puede
tener importantes implicaciones
clínicas19.

Hay que destacar el aislamiento de cepas de S.
typhimurium DT104 con sensibilidad reducida a ciprofloxacina
en diversos países, incluido
España20-23, dado que este tipo de salmonela es
capaz de producir enfermedades graves en el hombre, se
aísla de los animales de renta, sobre todo de
vacuno24, y presenta resistencias a otros
antibióticos22. En el Reino Unido la
aparición y extensión de aislados de S.
typhimurium DT104 con sensibilidad reducida a
ciprofloxacina ha sido precedido de la comercialización de enrofloxacina para su
uso en el tratamiento y profilaxis de infecciones en pollos y
vacuno21. Sin embargo, a diferencia del Reino Unido,
en los Estados Unidos
ningún aislado humano o animal de S. typhimurium
DT104 ha resultado ser resistente a
fluoroquinolonas22. Se ha sugerido que el limitado uso
de estos antimicrobianos en los Estados Unidos es el responsable
de la no aparición de resistencias de S.
typhimurium DT104 a fluoroquinolonas y, por ello, se ha
recomendado una restricción del uso veterinario de
fluoroquinolonas y una vigilancia para comprobar la
aparición de resistencia a fluoroquinolonas en salmonelas
zoonósicas22. Aunque la asociación entre
el uso de quinolonas en animales y la aparición de cepas
resistentes a estos antibióticos en el hombre es
difícil de demostrar, recientemente se ha comprobado que
un brote en humanos producido por S. typhimurium DT104
resistente a quinolonas tuvo su origen en el ganado
vacuno25.

También se ha descrito en el Reino Unido una
reducción en la sensibilidad a ciprofloxacina,
además de en S. typhimurium, en otros serotipos de
salomonelas de carácter zoonósico17,26.
En uno de esos trabajos26 se describieron en algunos
de los serotipos de salmonelas estudiados elevados porcentajes de
cepas resistentes a ciprofloxacina (de hasta un 14 % en S.
virchow y un 50 % en S. hadar) aunque hay que tener en
cuenta que el punto de corte de la ciprofloxacina utilizado en
ese trabajo fue
inferior a los recomendados por las agencias oficiales del Reino
Unido o de los Estados Unidos (NCCLS). La utilización de
diferentes puntos de corte hace difícil comparar los
porcentajes de cepas resistentes entre diversos artículos.
De todas formas, aunque las concentraciones mínimas
inhibitorias (CMI) de la mayoría de las cepas estudiadas
en los trabajos anteriormente mencionados17,26 estaban
por debajo de los puntos de corte recomendados por las agencias
oficiales del Reino Unido y de los Estados Unidos, estas CMI
fueron similares a las de los aislados clínicos de
S. typhimurium de pacientes en los que falló
la terapia con ciprofloxacina27.

Sin embargo, y a diferencia de los trabajos
anteriormente mencionados, otros investigadores no han encontrado
una asociación entre el uso de quinolonas en medicina
veterinaria y la aparición de salmonelas resistentes a
estos antimicrobianos en el hombre. Así, en Escocia el
porcentaje de cepas de S. typhimurium DT104 resistentes a
ciprofloxacina fue inferior en los aislados bovinos (1 %) que en
los aislados humanos (9 %)28 y en Irlanda, a pesar de
que las fluoroquinolonas habían sido utilizadas en
animales durante más de 10 años, no se
encontró ninguna cepa de Salmonella spp. resistente
a ciprofloxacina29.

Afortunadamente, los fallos en la terapia en infecciones
humanas causadas por salmonelas son, en la actualidad, raros pero
antes de que este asunto llegue a cobrar mayor importancia los
veterinarios deben intentar reducir la aparición de cepas
de salmonelas patógenas para humanos resistentes a
quinolonas19. Para ello se ha recomendado utilizar en
primera instancia otros antimicrobianos y, en el caso de utilizar
quinolonas, realizar previamente un antibiograma para conocer que
la cepa de salmonela a tratar es sensible a la quinolona que se
va a utilizar19.

Resistencia en Campylobacter
spp.

Campylobacter spp. es una bacteria
capaz de causar diarreas en el
hombre30. La infección en el hombre se produce
principalmente a través de alimentos, sobre todo de
pollos31. En Holanda se observó entre 1982 y
1989 un incremento notable de la resistencia a fluoroquinolonas
en estas bacterias tanto aisladas de pollos (de 0 a 14 %) como de
humanos (de 0 a 11 %)31. Aunque es difícil
demostrar la transferencia de bacterias resistentes a
antimicrobianos desde los animales al hombre, el amplio uso de
fluoroquinolonas en pollos (utilizadas en el agua de
forma profiláctica) y la casi exclusiva ruta de
transmisión de campilobacter de pollos al hombre sugiere
que dicha resistencia es debida al uso de enrofloxacina en los
pollos31. También en
España32, Gran Bretaña33 y
los Estados Unidos34 se han encontrado importantes
porcentajes de cepas de Campylobacter spp. aisladas de
humanos resistentes a fluoroquinolonas y se ha asociado esta
resistencia al uso de estos antimicrobianos en
animales.

El incremento de la resistencia de Campylobacter
spp. a quinolonas en los reservorios animales puede conducir a
fallos en el tratamiento con estos antimicrobianos de las
diarreas producidas por estos microorganismos en el
hombre31. Para reducir la resistencia de
Campylobacter spp. a fluoroquinolonas se ha recomendado no
utilizar estos antimicrobianos con fines
profilácticos31.

Resistencia en Escherichia
coli

Algunas estirpes de E. coli son capaces de
producir enfermedades en el hombre. Dentro de ellas se encuentran
los E. coli verotoxigénicos (ECVT) los cuales
producen unas citotoxinas denominadas verotoxinas y se
aíslan de diversas especies animales sobre todo de
rumiantes35. Dentro de estos ECVT hay que destacar
sobre todo a E. coli O157, el cual ha originado graves
brotes en todo el mundo35. Además, los E.
coli enteropatogénicos (ECEP) son capaces de producir
diarreas en el hombre y se aíslan también de
diversas especies animales35. Hasta la fecha se ha
investigado la resistencia a quinolonas sobre todo en E.
coli O157 y muy poco en otros ECVT o en los ECEP y, que
sepamos, no se ha encontrado ninguna cepa de E. coli O157
resistente a fluoroquinolonas36. Nuestro grupo de
investigación ha estudiado la resistencia
de cepas de E. coli aisladas de rumiantes, algunas de las
cuales son potencialmente patógenas para el hombre y para
los rumiantes. En un primer estudio realizado con cepas aisladas
de corderos y cabritos diarreicos37 no encontramos
ninguna cepa resistente a fluoroquinolonas mientras que en
estudios posteriores realizados con cepas de terneros y corderos
diarreicos38,39 encontramos unos porcentajes
relativamente elevados de cepas resistentes a estos
antimicrobianos (un 11,8 % de las cepas de terneros
diarréicos y un 14 % de las cepas de corderos
diarréicos fueron resistentes a enrofloxacina), aunque
ninguna de estas cepas resistentes era verotoxigénica o
enteropatogénica. Probablemente la diferencia entre los
resultados del primer estudio y los posteriores se debe a la
utilización de quinolonas en nuestro país.
Así, en el primer estudio37 no se utilizaron
fluoroquinolonas en las granjas estudiadas y todavía su
uso en animales en nuestro país era muy incipiente
mientras que en los posteriores38,39 las
fluoroquinolonas ya eran ampliamente utilizadas en España.
Además, en un estudio reciente realizado por nuestro grupo
de investigación con cepas aisladas de rumiantes
sanos36 hemos observado un nivel de resistencia a
fluoroquinolonas muy inferior al observado en terneros y cabritos
diarréicos (un 4,9 % de las cepas de vacas sanas y un 0 %
de las cepas de ovejas y cabras sanas fueron resistentes a
enrofloxacina y ciprofloxacina) aunque hemos encontrado por
primera vez una cepa de ECVT resistente a fluoroquinolonas. Estos
estudios muestran que el uso de estos antimicrobianos induce
rápidamente la aparición de resistencias en E.
coli y que, afortunadamente (el principal reservorio de las
bacterias zoonósicas son los animales sanos), en
España el nivel de resistencia de E. coli en
rumiantes sanos es muy bajo.

Otros estudios realizados en nuestro país han
mostrado que el porcentaje de cepas de E. coli aisladas de
pollos y cerdos tanto sanos como enfermos resistentes a
quinolonas es alto (de hasta un 45 % en cerdos y un 90 % en
pollos)40-42. Este hecho sugiere que estos
antimicrobianos son ampliamente utilizados en España de
forma profiláctica, y no sólo terapéutica,
en pollos y cerdos pero no en rumiantes. Además, se ha
sugerido que el alto porcentaje de cepas de E. coli
resistentes a quinolonas aisladas de humanos tanto sanos (24 % en
adultos y 26 % en niños)
como enfermos (un 12 % en bacteriemias y de hasta un 17 % en
pacientes con infecciones adquiridas en la comunidad) en
nuestro país está asociado a la alta tasa de
resistencia a estos antimicrobianos en
animales41.

CONCLUSIONES

A pesar de que la relación causal entre el uso de
fluoroquinolonas en medicina veterinaria y el aislamiento en el
hombre de bacterias resistentes a estos antimicrobianos ha sido
frecuentemente sugerida pero pocas veces ha sido demostrada y que
el uso de fluoroquinolonas en animales es sólo uno de los
muchos factores implicados en la resistencia a estos
antimicrobianos10, la vigilancia de la resistencia a
fluoroquinolonas en bacterias aisladas de animales y alimentos y
el uso adecuado de estos antimicrobianos en animales deben tener
la máxima prioridad, tal y como ha recomendado la
OMS7.

Tanto médicos como veterinarios deberían
prescribir y/o administrar las fluoroquinolonas con más
cautela para minimizar el desarrollo de resistencias2.
Así, las fluoroquinolonas para su uso terapéutico
en animales deberían cumplir algunos
requisitos43: 1) las fluoroquinolonas deberían
ser prescritas o administradas sólo por veterinarios, 2)
siempre que fuera posible se debería realizar un
antibiograma y 3) no se deberían utilizar estos
antimicrobianos nada más que para las indicaciones
permitidas y nunca de forma profiláctica. Si se cumplieran
estas recomendaciones se preservaría a largo plazo la
eficacia de las fluroquinolonas y se limitaría el riesgo de
transferencia de la resistencia a estos antimicrobianos desde los
animales al hombre.

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José Antonio Orden Gutiérrez y Ricardo
de la Fuente López
Departamento de
Patología Animal I (Sanidad Animal), Facultad de
Veterinaria, Universidad
Complutense. Madrid.
Correspondencia: José Antonio Orden Gutiérrez.
Departamento de Patología Animal I (Sanidad Animal) .
Facultad de Veterinaria, Universidad Complutense. Ciudad
Universitaria, 28040 Madrid. Teléfono: 913943715. Fax:
913943908