Vacunación de la hepatitis b. Indicaciones del test serológico postvacunal y la dosis de refuerzo (página 2)

MEMORIA INMUNOLÓGICA INDUCIDA
POR LA VACUNA

Diversos estudios informan que los niveles mantenidos de
anti-HBs están en relación con el pico de respuesta
inicial de anticuerpos anti-HBs a la
vacunación8,9, y que las concentraciones de
anticuerpos decrecen más rápidamente en los
primeros años después de la vacunación que
posteriormente10-12. No obstante, el mantenimiento
de niveles de anti-HBs por encima de 10 UI/l parece no ser
esencial para la protección contra la infección
clínica. Tras la exposición
primaria al HbsAg, la proliferación clonal posterior
proporciona una elevación de los linfocitos B memoria, que
pueden diferenciarse y producir anticuerpos anti-HBs en pocos
días13,14. Información adicional ha surgido del
seguimiento de sujetos vacunados en áreas de alta
endemicidad15. En estas situaciones parece que las
repetidas exposiciones al VHB pueden influir en la
duración de la protección
vacunal16.

Al igual que en la exposición primaria al
virus, tras la
tercera dosis del plan de
vacunación primaria se produce el establecimiento de un
pool de linfocitos B memoria, manifestado por la importante
respuesta de anti-HBs17,18, que permite una
protección mantenida durante largo tiempo tras la
vacunación16. El número de linfocitos B
memoria capacitados para producir anti-HBs puede mantenerse
aunque los niveles de anticuerpos
disminuyan19.

Los linfocitos T también permanecen activados y
la población celular está expandida por
la proliferación clonal. La cinética de la
respuesta humoral a la estimulación antigénica
está fuertemente correlacionada con la respuesta celular
tipo T20.

Por tanto, los sujetos vacunados con niveles
indetectables de anti-HBs muchos años después
pueden tener, sin embargo, una importante memoria
inmunológica de respuesta21. No obstante, la
duración real y efectiva de la memoria
inmunológica está aún bajo investigación, permanece hoy todavía
sin respuesta y es motivo de
controversia22,23.

SEGUIMIENTO POSTVACUNAL

El seguimiento que se realiza tras la vacunación,
mediante la determinación de los niveles de anti-HBs
(test
serológico postvacunal) es el procedimiento
habitual para discernir los casos en que es preciso administrar
dosis de refuerzo.

Tras la vacunación primaria, los niveles de
anti-HBs descienden paulatinamente en función
del título alcanzado inicialmente24. Por tanto,
el seguimiento postvacunal deberá individualizarse en
función de dicho título.

Hay diversas posibilidades en el seguimiento
postvacunal:
– No realizar el test serológico postvacunal. Esta
práctica es la habitual tras las campañas de
vacunación infantil en algunos países.
– Realizar el test postvacunal 1 a 3 meses después, y
planificar las dosis de refuerzo posteriores sin realizar
más tests con posterioridad.
– Realizar el test postvacunal de manera regular para mantener
los niveles de anti-HBs por encima de 10 UI/l. Esta es la
práctica que siguen en muchos países de Europa.

Dosis de refuerzo en los sujetos no
respondedores
Desde la introducción de la inmunoprofilaxis activa
contra la infección por el VHB, las pautas de
actuación en los no respondedores son motivo de
controversia. Se consideran no respondedores aquellos individuos
que tras la vacunación primaria presentan unos niveles de
anti-HBs por debajo de 10 UI/l25, y de baja respuesta
a los individuos vacunados con niveles entre 10-100
UI/l.

La causa de la falta de respuesta o baja respuesta a la
vacunación puede ser debida a diversos factores, tales
como edad avanzada, obesidad,
tabaquismo,
vacunación glútea, hemodiálisis,
inmunodeficiencia, e incluso a factores
genéticos26-29. Por otro lado, se conjetura que
los individuos no respondedores a la vacunación primaria
pueden haber desarrollado inmunidad celular sin respuesta humoral
durante la vacunación primaria, y que la respuesta humoral
únicamente se desarrolla tras la dosis de
refuerzo30.

Algunos autores han considerado que no es necesaria la
dosis de refuerzo en sujetos no respondedores, por la buena
retención de la memoria inmunológica en
períodos de 5-12 años, concluyendo no realizar
revacunación en los 5 primeros años en
ningún caso19. Sin embargo, y dado el riesgo de
desarrollar la Hepatitis B en
sujetos no respondedores31, la mayoría de los
autores propugnan la
administración de dosis adicionales de vacuna. Entre
las propuestas formuladas en este sentido, y aunque inicialmente
se postuló la revacunación (iniciar un nuevo plan
vacunal con 3 dosis)21,32, en la actualidad existe
consenso en la comunidad
científica de administrar únicamente las dosis
adicionales de refuerzo que sean necesarias en función del
grupo de
riesgo33,34.

Recomendaciones sobre la dosis de refuerzo

Las tres opciones más utilizadas para asegurar la
protección contra la infección y/o enfermedad por
el VHB mediante la dosis de refuerzo son35:
– Tras la medición del título de anti-HBs,
aplicar las dosis de refuerzo que sean necesarias para mantener
una memoria inmunológica protectora.
– Dar dosis de refuerzo si tras la vacunación primaria o
la dosis de refuerzo previa no existen niveles de anti-HBs
protectores un mes después.
– Dar dosis de refuerzo de manera periódica en todos los
vacunados sin medición del titulo de anti-HBs.

Tras la administración de la dosis de refuerzo, los
títulos de anti-HBs se elevan significativamente en los
primeros días, con un rápido aumento de dichos
niveles desde el 4º día14. La dosis adicional
aplicada induce una respuesta específica y mantenida en el
tiempo de anticuerpos30.

La mayoría de los estudios han demostrado la
eficacia de la
dosis de refuerzo. Así, en un estudio, el 65% de los
sujetos vacunados con dosis de refuerzo tuvieron niveles
superiores a 100 UI/l36 a los dos meses de la
vacunación primaria. Parece que la edad tiene influencia
en la respuesta a la dosis adicional, siendo mejor la respuesta
en las personas más
jóvenes30.

Más controvertido es el momento de pautar la
siguiente dosis de refuerzo, así como determinar el
número de dosis de refuerzo totales para alcanzar la
inmunidad protectora. Pueden incluso ser necesarias hasta 3 dosis
de refuerzo para llegar al 100% de inmunidad protectora en los
sujetos revacunados36. En función de los
títulos alcanzados, actualmente no existe consenso
respecto al momento en el cual debe aplicarse la dosis de
refuerzo.

Tal vez los estudios que más se han esforzado en
concretar los períodos a aplicar las dosis de refuerzo son
los de Iwarson et al3 y Tilzey et al37. En
la tabla 1 aparecen reflejados
esquemáticamente.

Aunque el intento de protocolizar la dosis de refuerzo
en función del título de anti-HBs es loable, otros
autores consideran más importante todavía el riesgo
individual de infección por el VHB que la inmunidad
protectora alcanzada en un momento puntual14. En este
sentido, el Grupo de Consenso Europeo sobre Inmunidad frente a la
Hepatitis B ha elaborado una serie de recomendaciones sobre la
dosis de refuerzo por grupos de
población o grupos de riesgo38, que pueden
ayudar en la práctica diaria.

Niños y adolescentes:
Se estima que la
vacunación confiere una inmunidad protectora al menos
durante 12 años en este colectivo. La vacunación a
una edad temprana, preferentemente antes de los 5 años de
edad, confiere una mayor protección vacunal39.
En recién nacidos de alto riesgo vacunados en los 6
primeros meses de vida, se estima que la protección dura
al menos 4-6 años40. Según la vacuna
recombinante utilizada, se han encontrado diferencias
significativas en el título de anti-HBs obtenido,
concluyendo que esto podría repercutir en la
duración de la protección41. Sobre la
base de los estudios realizados, no existe evidencia de que sea
necesaria la dosis de refuerzo en este colectivo33,
por lo que no se recomienda en principio.

Riesgo ocupacional y trabajadores sanitarios:

Las recomendaciones actuales incluyen entre los grupos de riesgo
a vacunar al personal
sanitario42,43. Ya desde 1991 el grupo norteamericano
Advirsory Committee on Immunization Practices (ACIP) recomienda
el test postvacunal 1 ó 2 meses después de la
vacunación en personal sanitario y en otros grupos de
riesgo44. Según el ACIP no es necesario
realizar test de anticuerpos de manera periódica, política que no ha
sido unánimemente aceptada.

Aunque en principio debería administrase dosis de
refuerzo entre los 5 y 10 años tras la serie inicial,
existen autores que consideran que la memoria inmunológica
conferida no hace necesaria la dosis de refuerzo en este grupo de
población, ya que es
inmunocompetente24,45.

Trivello et al notifican que alrededor del 80% del
personal sanitario vacunado presenta anticuerpos
específicos tras 6 años o más de la
vacunación primaria46. En otro estudio
realizado en personal sanitario (n=154), el 71% de la muestra
alcanzó el nivel de protección serológica
tras la vacunación, y entre los sujetos no respondedores a
los que se les administró la dosis de refuerzo, el 100%
desarrollaron anti-HBs47.

En cualquier caso, la mayoría de los autores
defienden que el título de anti-HBs debería estar
siempre por encima de 10 UI/l en cualquier período
analizado8. Por ello, en este grupo de riesgo se
recomiendan realizar los siguientes pasos si tras la
vacunación primaria el anti-HBs permanece
negativo38:

– Realizar determinación serológica de
HBsAg y anti-HBc para descartar infección presente o
pasada.
– Si permanecen los marcadores negativos, dar dosis de
refuerzo.
– Repetir nuevamente la medición de niveles de anti-HBs
con distinta técnica a la inicial.
– Si persisten niveles no protectores considerar, en los casos en
los que sea necesario, la inmunización pasiva con
inmunoglobulina anti-HB postexposición.

Uso de drogas
intravenosas (UDI)
El riesgo de infección pasada o
presente por el VHB es muy elevado entre la población
UDI48. Entre los UDIs que permanecen seronegativos al
VHB se recomienda la vacunación49. La
vacunación estándar en UDIs no protegidos frente al
VHB permite la seroconversión en la gran mayoría de
los individuos50. Más problemático es el
caso de los pacientes seronegativos al VHB con Hepatitis
Crónica por virus de la hepatitis C; en estos casos el
número de no respondedores tras la vacunación es
significativamente mayor que en individuos
sanos34.

En este colectivo no hay evidencia científica
para realizar test postvacunal y/o dar dosis de refuerzo. La
excepción son los UDIs infectados por el VIH que presenten
inmunodeficiencia, en los que se deberá realizar el test
postvacunal e incluso revacunar si es
preciso38.

Personas Inmunodeprimidas
Los pacientes en
hemodiálisis por fallo renal tienen inmunidad deprimida y
responden peor a la vacuna de la hepatitis B51. En
estos casos, y en los sujetos VIH positivos, está aceptado
el hecho de que obtengan menor nivel de anti-HBs tras la
vacunación52. Incluso pueden tener
infección por VHB tras la vacunación por no tener
protección inmunológica53. Diversos
estudios sugieren dar en este grupo de riesgo el doble de la
dosis vacunal habitual (40 microgramos) o regímenes
vacunales con más de 3 dosis que permitan obtener mejores
tasas de seroconversión29,52,54.

En este grupo de personas está justificado, por
tanto, dar la dosis de refuerzo si es preciso. En caso de que no
respondan, se puede dar una nueva dosis, o incluso dos dosis
juntas, siendo necesaria la monitorización
serológica posterior52. Se recomienda realizar
un test postvacunal cada 6-12 meses38.

Otros grupos de riesgo
No se recomienda la
dosis de refuerzo en otros grupos teóricamente expuestos,
como en viajeros ocasionales a zonas endémicas, residentes
de instituciones
mentales, inmigrantes y contactos de portadores del HBsAg. En
estos casos se estima que la vacunación primaria es
suficiente y efectiva38.

CONCLUSIONES

En individuos inmunocompetentes no parece necesaria la
monitorización serológica para aplicar dosis de
refuerzo tras la vacunación primaria, al menos en los
primeros 5-10 años. El seguimiento postvacunal es
necesario en los grupos de riesgo, fundamentalmente
inmunodeprimidos y personal sanitario que no hayan alcanzado
niveles protectores. En los no respondedores a la
vacunación primaria, la dosis de refuerzo permite en estos
grupos de riesgo, obtener una respuesta protectora en la
mayoría de los casos. Sin embargo, no existe una
guía unificada para la administración de las dosis de refuerzo
según los niveles de anti-HBs alcanzados tras la
vacunación primaria. Es necesario un mayor consenso
respecto a la idoneidad del control
postvacunal, y a la estrategia a
seguir con posterioridad con respecto a la dosis de
refuerzo.

BIBLIOGRAFÍA

1. Szmunesss W, Stevens CE, Zang EA, Harley EJ, Kellner
A: A controlled clinical trial of the efficacy of the hepatitis B
vaccine (Heptavax B): a final report. Hepatology 1981;
1:377-85.

2. Jilg W, Schmidt M, Deinhardt F. Immune responses to
late booster doses of hepatitis B vaccine. J Med Virol 1985; 17:
249-254.

3. Iwarson S: Strategies for immunisation against
hepatitis B in western Europe. Vaccine 1993; 11 (suppl 1): S
18-20.

4. Marchou B, Picot N, Chavanet P, Auvergnat JC,
Armengaud M, Devilliers P, et al. Three-week hepatitis B immunity
in vaccinated health care works. Arch Intern Med 1999; 159:
1481-3.

5. Centers for Disease Control. Recommendations of the
Immunisation Practices Advisory Committee. Recommendations for
protection against viral hepatitis. MMWR 1985; 34:
329-35.

6. World Health Organization. Informal consultation on
quadrivalent diphtheria-tetanus-pertussis-hepatitis B vaccine:
final report. Geneva: WHO, 1992.

7. Salisbury DM, Begg NT, editores. Immunisation against
infectious disease. London: HM Stationery Office: 1996; p.
95-108.

8. Jilg W, Schmidt M, Zachoval R, Deinhardt F. Hepatitis
B vaccination: how long does protection last? Lancet 1994; 2:
458.

9. Hadler SC, Francis DP, Maynard JE, Thompson SE,
Judson FN, Echemberg DF, et al. Long-term immunogenicity and
efficacy of hepatitis B vaccine in homosexual men. N Engl J Med
1986; 315: 209-14.

10. Jilg W, Schmidt M, Deinhardt F. Four years
experience with a recombinant hepatitis B vaccine. Infection
1989; 17: 70-76.

11. Benhamou E, Courouce A-M, Laplanche A, Jungers P,
Tron JF, Crossnier J. Long term results of hepatitis B
vaccination in patients on dialysis. N Engl J Med 1986; 314:
1710-1.

12. Yvonnet B, Coursaget P, Chotard J, Sarr M, Ndoye R,
Chiron JP, et al. Hepatitis B vaccine in infants from an endemic
area: long term anti-HBs persistence revaccination. J Med Virol
1987; 22: 315-21.

13 Davidson M, Krugman S. Recombinant yeast hepatitis B
vaccine compared with plasma-derived vaccine: immunogenicity and
effect of a booster dose. J Infect 1986; 13 (suppl A):
31-8.

14. Wismans PJ, Van Hattum J, Mudde GC, Enderman HJ,
Poel J, De Gast GC. Is booster injection with hepatitis B vaccine
necessary in healthy responders? A study of the immune response.
J Hepatol 1989; 8: 236-40.

15. Wainwright RB, Bulkow LR, Parkinson AJ,
Zanis C, McMahon BJ. Protection provided by hepatitis B vaccine
in a Yupik Eskimo population: results of a 10-year study. J
Infect Dis 1997; 175: 674-77.

16. Bulkow LR, Wainwright RB, McMahon BJ, Parkinson AJ.
Increases in levels of antibody to hepatitis B surface antigen in
a immunized population. Clin Infect Dis 1998; 26:
933-7.

17. Treadwell TL, Keeffe EB, Lake J, Read A, Friedman
LS, Goldman IS, et al. Immunogecity of two recombinant hepatitis
B vaccines in older individuals. Am J Med 1993; 95:
584-8.

18. Zanetti AR, Tanzi E, Romano L, Vigano P, Cargnel A,
Hojvat S, et al. Kinetics of antibody response to hepatitis B
virus determinants and to recombinant vaccines in Italy. J Med
Virol 1990; 32: 219-24.

19. West DJ, Calandra GB. Vaccine induced immunologic
memory for hepatitis B surface antigen: implications for policy
on booster vaccination. Vaccine 1996; 14: 1019-27.

20. Leroux-Roels G, Van Hecke E, Michielson W, Voet P,
Hauser P, Petre J. Correlation between in vivo humoral and in
vitro cellular immune responses following immunisation with
hepatitis B surface antigen (HbsAg) vaccines. Vaccine 1994; 12:
812-18.

21. Jilg W, Schmidt M, Deinhardt F. Immune response to
hepatitis B revaccination. J Med Virol 1988; 24:
377-84.

22. Krugman S, Davidson M. Hepatitis B vaccine:
prospects for duration of immunity. Yale J Biol Med 1987; 60:
333-8.

23. Stevens CE, Toy PT, Taylor PE, Lee T,
Yip HY. Prospects for control of hepatitis B virus infection:
implications of childhood vaccination and long-term protection.
Pediatrics 1992; 91: 170-3.

24. Jilg W, Schmidt M, Deinhardt F. Persistence of
specific antibodies after hepatitis B vaccination. J Hepatol
1988; 1: 201-7.

25. Zuckerman JN, Zuckerman AJ. Acute hepatitis B after
vaccination. Lancet 1995; 345: 261-2.

26. Alper CA, Kruskall Ms, Marcus-Bagley D, Craven DE,
Katz AJ, Brink SJ, et al. Genetic prediction of nonresponse to
hepatitis B vaccine. N Engl J Med 1989; 321: 708-12.

27. Stevens CE, Alter HJ, Taylor PE, Zang EA, Harley EJ,
Szmunes CE, et al. Hepatitis B vaccine in patients receiving
hemodialysis: immunogenicity and efficacy. N Engl J Med 1984;
311: 496-501.

28. Denis F, Mounier M, Hessel L, Michel JP, Gualde N,
Dubois F, et al. Hepatitis B vaccination in ederly (abstract). J
Infect Dis 1984; 149: 1019.

29. Tayal SC, Sankar KN. Impaired response to
recombinant hepatitis B vaccine in asymptomatic HIV-infected
individuals. AIDS 1994; 8: 558-9.

30. Chiaramonte M, Ngatchu T, Majori S, Baldo V, Moschen
ME, Renzulli G et al. Response to an extra dose of hepatitis B
vaccine and specific antibody persistence in nonresponders to
primary immunisation. Scan J Gastroenterol 1995; 30:
601-3.

31. Bortolotti F, Crivellaro C, Pornaro E, Realdi G.
hepatitis B in nonresponder to hepatitis B vaccine. Infection
1988; 16: 119-20.

32. Del Canho R Schalm SW, Heijtink RA. Hepatitis B
revaccination of neonates with inadequate response after
primovaccination. Vaccine 1992, 1; 10: 69.

33. Belloni C, Pistorio A, Tinelli C, Komakec J, Chirico
G, Rovelli D, et al. Early immunisation with hepatitis B vaccine:
a five-year study. Vaccine 2000; 18: 1307-11.

34. Wiedmann M, Liebert UG, Oesen U, Porst H, Wiese M,
Schroeder S, et al. Decreased immunogenicity of recombinant
hepatitis B vaccine in chronic hepatitis C. Hepatology 2000; 31:
230-4.

35. Zuckerman JN, Zuckerman AJ. Is there a need for
boosters of hepatitis B vaccine. Viral Hepatitis Rev 1998; 4:
43-46.

36. Clemens R, Sanger R, Kruppenbacher J, Hobel W,
Stanbury W, Bock HL, et al. Booster immunization of low- and
non-responders after a standard three dose after hepatitis B
vaccine schedule. Results of a post-marketing
surveillance. Vaccine 1997; 15: 349-52.

37. Tilzey AJ, Palmer SJ, Banatvala JE, Vines SK, Gilks
WR. Hepatitis B vaccine boosting among young healthy adults.
Lancet 1994; 344: 1438-40.

38. Are booster immunisations needed for lifelong
hepatitis B immunity?. European Consensus Group on Hepatitis B
Immunity. Lancet 2000; 355:561-5.

39. Gregorek H, Madalinski K, Woynarowski M,
Mikolajewicz J, Syczewska M, Socha J. The IgG subclass profile of
anti-HBs response in vaccinated children and children
seroconverted after natural infection. Vaccine 2000; 18:
1210-7.

40. Kato H, Nakata K, Hamasaki K, Hida D, Ishikawa H,
Aritomi T, et al. Long-term efficacy of immunization against
hepatitis B virus in infants at high-risk analyzed by polymerase
chain reaction. Vaccine 1999; 18: 581-7.

41. Duval B, Boulianne N, De Serres G, Laflamme N, De
Wals P, Masse R, et al. Comparative immunogenicity under field
conditions of two recombinant hepatitis B vaccines in
8-10-year-old children. Vaccine 2000; 18: 1467-72.

42. Lemon SM, Thomas DL. Vaccines to prevent viral
hepatitis. N Engl Med 1997; 336: 196-204.

43. Centers for Disease Control and Prevention.
Hepatitis Surveillance. Atlanta, Ga: Centers for Disease Control
and Prevention; 1995 Report 56.

44. Hepatitis B virus: a comprehensive strategy for
eliminating transmission in the United States through universal
childhood vaccinations. Recommendations of the Immunization
Practices Advisory Committee (ACIP). MMWR Morb Mortal Wkly Rep
1991; 40 (RR-13): 1-19.

45. Westmoreland D, Player V, Heap DC, Hammond A.
Immunisation against hepatitis B-what can we expect? Results of a
survey of antibody response to immunisation in persons 'at risk'
of occupational exposure to hepatitis B. Epidemiol Infect 1990;
104: 499-509.

46. Trivello R, Chiaramonte M, Ngatchu T, Baldo V,
Majori S, Moschen ME, et al. persistence of anti-HBs antibodies
in health care personnel vaccinated with plasma-derived Hepatitis
B vaccine and response to recombinant DNA HB booster vaccine.
Vaccine 1995; 13: 138-41.

47. Barash C, Conn MI, DiMarino AJ Jr, Marzano J, Allen
ML. Serologic hepatitis B immunity in vaccinated health care
workers. Arch Intern Med 1999; 159: 1481-3.

48. Pallás JR, Fariñas-Álvarez C,
Prieto D, Delgado-Rodríguez M. Coinfections by HIV,
hepatitis B and hepatitis C in imprisoned injecting drug users.
Eur J Epidemiol 1999; 15: 699-704.

49. Delgado-Iribarren A, Calvo M, Perez A, del Alamo M,
Cercenado S. Intravenous drug users serologic control: what may
be prevented? Enferm Infecc Microbiol Clin 2000; 18:
2-5.

50. Borg L, Khuri E, Wells A, Melia D, Bregaza NV, Ho A,
Kreek MJ. Methadone-maintained former heroin addicts, including
those who are anti-HIV-1 Seropositive, comply with and respond to
hepatitis B vaccination. Addiction 1999; 94: 489-493.

51. Seaworth B, Drucker J, Starling J, Drucker R,
Stevens C, Hamilton J. Hepatitis B vaccines in patients with
chronic renal failure. J Infect Dis 1988; 157: 332-7.

52. Rey D, Krantz V, Partisani M, Schmitt MP, Meyer P,
Libbrecht E, et al. Increasing the number of hepatitis B vaccine
injections augments anti-HBs response rate in HIV-infected
patients. Effects on HIV-1 viral load. Vaccine 2000; 18:
1161-5.

53. Stevens CE, Taylor PE, Tong MJ, Toy PT, Vyas GN.
Hepatitis B vaccine: an overview. En: Eds Vyas GN, Diestang JL,
Hoofnagle JH, editores. Viral hepatitis and liver disease.
Orlando: Grune and Stratton, 1984; p. 275-91.

54. El-Reshaid K, Al-Mutfi S, Johny KV, Sughatan TN.
Comparison of two immunization schedules with recombinant
hepatitis B vaccine and natural immunity acquired by hepatitis B
infection in dialysis patients. Vaccine 1994; 12:
223-8.

José Ramón
Pallás Álvarez (1), María Soledad
Gómez Holgado (2), Javier Llorca Díaz (1) y Miguel
Delgado Rodríguez (3).
(1) Cátedra de
Medicina
Preventiva y Salud
Pública. Facultad de Medicina. Universidad de
Cantabria.
(2) Servicio de
Bioquímica
Clínica. Hospital Universitario Marqués de
Valdecilla.
(3) Cátedra de Medicina Preventiva y Salud Pública.
Universidad de Jaén.
Correspondencia: José Ramón Pallás
Álvarez. Castelar 41, 1º dcha.
Santander 39004 (Cantabria)