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Análogo de GnRH disminuye la secreción de hormona folículo estimulante (FSH) en ovejas prepúberes


Partes: 1, 2

    Publicación original:
    Arch. med. vet., 2006, vol.38, no.1, p.39-46. ISSN
    0301-732X.
    Reproducción autorizada por:
    Revista Archivos de Medicina Veterinaria

    Resumen: La secreción de LH y
    FSH depende de la liberación pulsátil de GnRH desde
    el hipotálamo; sin embargo, el grado de dependencia
    así como la relación entre los pulsos de GnRH y la
    secreción de FSH es menos clara. Experimentos en
    monos han mostrado que altas frecuencias de liberación de
    pulsos de GnRH estimulan preferentemente la secreción de
    LH, mientras que bajas frecuencias de pulsos de GnRH favorecen la
    secreción de FSH. Estudios sobre el control de la
    secreción de FSH en ovejas prepúberes son escasos.
    Con el objetivo de
    reconocer la dependencia de la secreción de FSH por parte
    de la GnRH, se administró un análogo de GnRH en
    microcápsulas de liberación lenta (Trp6-GnRH,
    Decapeptyl®) y cuyo efecto bloqueador sobre la
    secreción de LH ha sido demostrado. El análogo se
    administró intramuscularmente cada cuatro semanas a partir
    de las 20 semanas de edad a cinco borregas Suffolk por tres
    veces. Otro grupo de
    ovejas prepúberes de las mismas edades recibió el
    vehículo. Estudios de pulsatilidad de FSH se efectuaron a
    las, 20, 26 y 30 semanas de edad. Se utilizó el programa Cluster
    para reconocer las características de la secreción
    pulsátil de FSH. En las borregas del grupo control no hubo
    cambios en las características de la secreción
    pulsátil de FSH entre las 20 y 30 semanas de edad. En el
    grupo tratado con el análogo de GnRH, las concentraciones
    plasmáticas de FSH disminuyeron desde 3,4±0,3
    ng/mL/5h a las 20 semanas de edad hasta los 0,36±0,1
    ng/mL/5h a las 30 semanas de edad (p<0,05),
    concentración significativamente menor que en el grupo
    control. La amplitud de los pulsos disminuyó desde 4,4
    ± 0,5 a 0,5 ± 0,1 ng/mL a las 30 semanas de edad
    (p<0,05), la cual fue menor que la exhibida por las borregas
    de la misma edad del grupo control. La frecuencia no
    cambió (2,5 ± 0,5 y 2,4 ± 0,2 pulsos/5h).
    Los resultados permiten concluir que el análogo de GnRH de
    liberación lenta es capaz de bloquear la secreción
    de FSH, lo que sugiere que la secreción de FSH es
    dependiente de GnRH en ovejas prepúberes. La frecuencia de
    pulsos de FSH no se modificó con el análogo de
    GnRH.

    Palabras clave: FSH, ovejas prepúberes,
    GnRH, análogo de GnRH, Decapeptyl.

    Summary: LH and FSH secretions depend on the
    pulsatile secretion of GnRH from the hypothalamus. However, the
    grade of dependency as well as the relationship between pulses of
    GnRH and pulses of FSH secretion is less clear. Experiments in
    monkeys have shown that high GnRH pulse frequency favors LH
    secretion while low frequency of GnRH pulses preferentially
    stimulates the FSH secretion. The objective of the present work
    was to recognize the dependence of GnRH on the FSH secretion in
    prepubertal female sheep. A GnRH agonist analogue in slow release
    microcapsule preparation was used (Trp6-GnRH,
    (Decapeptyl®)) whose blocking effect on the LH
    release has been previously demonstrated. The analogue was
    injected intramuscularly every 4 weeks beginning at 20 weeks of
    age three times in five Suffolk ewe lambs. Another group of five
    lambs received the vehicle of Decapeptyl. Studies of FSH
    pulsatility were carried out at 20 (before the analogue agonist
    administration), 26 and 30 weeks of age. The CLUSTER program was
    used to identify characteristics of FSH secretion: transversal
    mean (ng/ml/5h), frequency of pulses (number of pulses/5h),
    amplitude of pulses (ng/ml) and nadir (ng/ml) . In the control
    group, FSH secretion characteristics did not change between 20
    and 30 weeks of age. In the experimental group, mean FSH
    concentrations decreased from 3.4±0.3 ng/ml/5h at 20 weeks
    of age to 0.36 ±0.1 ng/mL/ 5h at 30 weeks of age
    (P<0,05), which was also significantly lower than in the
    control group of the same age. Amplitude of FSH pulses in lambs
    of 30 weeks of age were significantly lower than in lambs of 20
    weeks of age (4.4 ± 0.5 versus 0.5 ± 0.1 ng/mL
    respectively, P<0.05), and lower than that exhibited by
    control ewe lambs of 30 weeks of age. FSH pulse frequency did not
    change between lambs of 20 and 30 weeks of age in either group.
    Results show that the GnRH analogue is able to block the FSH
    secretion suggesting that the FSH secretion is dependant on GnRH
    stimulation in prepubertal female sheep.

    Key words: FSH, female prepubertal sheep, GnRH
    analogue, Decapeptyl.

    INTRODUCCIÓN

    La hormona folículo estimulante (FSH) es una
    glicoproteína de alto peso molecular secretada en pulsos
    desde los gonadotropos de la hipófisis. Está
    compuesta de dos subunidades, alfa y beta, codificadas por genes
    ubicados en cromosomas
    diferentes (Kraus y col 2001). La subunidad alfa es similar a la
    de la LH, TSH y HCG, mientras que la beta es diferente y le
    confiere su especificidad de acción
    biológica. El control de su secreción es complejo.
    En parte, su secreción depende de la estimulación
    ejercida por la GnRH secretada desde el hipotálamo y en
    parte por la acción de inhibinas, que inhiben su
    secreción, y de activinas que estimulan su
    secreción (Carroll y col 1991).

    La regulación de la secreción de FSH
    inducida por la GnRH se inicia con la unión de la GnRH a
    los receptores acoplados a proteína G ubicados en el
    gonadotropo. Producto de la
    activación del receptor se activa una proteína
    ligante de GTP, lo cual resulta en un aumento en el reciclaje de
    fosfatidilinositol, activación de proteína kinasa C
    (Stojilkovic y Catt 1995), la activación de canales de
    Ca++ y liberación de Ca++ desde sus fuentes de
    almacenamiento
    intracelular (Naor 1990). Posteriormente se activa la
    transcripción del gen de la cadena beta de la FSH. La
    transcripción del gen que codifica para la subunidad beta
    de la FSH es mayor cuando los gonadotropos son estimulados con
    pulsos de GnRH de baja frecuencia que con pulsos de alta
    frecuencia (Leung y col 1987, Haisenleder y col 1991, Kaiser y
    col 1997). Esta observación podría explicar en parte
    la demostración in vivo en monos qué pulsos de GnRH
    de baja frecuencia conducen a una mayor secreción de FSH
    que de LH. Por el contrario, pulsos de alta frecuencia facilitan
    la secreción de LH (Wildt y col 1981). En ovejas adultas
    ovariectomizadas inmunizadas contra GnRH, la secreción
    pulsátil de LH se suprimió completamente, mientras
    que la secreción de FSH se redujo parcialmente. La
    administración posterior de un análogo de GnRH
    restauró los pulsos de LH pero no las concentraciones de
    FSH, y dependiendo de la frecuencia de estimulación
    aumentó la concentración de FSH en los gonadotropos
    (Molter- Gerard y col 1999), lo cual reafirma el concepto de la
    regulación diferencial de la LH y FSH basada en la
    frecuencia de estimulación. No obstante las evidencias que
    se dirigen a demostrar que la secreción de FSH-GnRH
    dependiente es regulada por la frecuencia de estimulación,
    se ha postulado además que la secreción de FSH
    depende de un factor liberador de FSH independiente de la GnRH
    (McCann y col 2001). Estudios en ratas con aplicación de
    estímulos en diferentes regiones del hipotálamo han
    conducido a secreción diferencial de FSH (Lumpkin y col
    1989), y la destrucción de esas mismas regiones
    hipotalámicas ha detenido la secreción de FSH pero
    no la de LH (Lumpkin y col 1989, Marubayashi y col 1999), lo cual
    sugiere sitios de síntesis
    separados así como la presencia de un factor selectivo de
    la secreción de FSH. Más aún, recientemente
    se ha postulado que la GnRHIII sintetizada en lampreas
    sería el factor liberador de FSH de mamíferos ya que la administración de este péptido
    promueve la liberación diferencial de FSH en ratas in
    vivo
    e in vitro probablemente a través de su
    propio receptor (Yu y col 2002). La FSH secretada cumple
    diferentes funciones
    biológicas, entre las cuales se puede mencionar la
    proliferación y secreción de las células de
    Sertoli e indirectamente la espermatogenésis en machos
    (Kilgour y col 1998) y en hembras, reclutamiento,
    selección de folículos
    ováricos y síntesis de estradiol a partir de
    precursores androgénicos (Campbell y col 1990, Fortune y
    col 1991, Campbell y col 2004).

    Estudios en ratas machos castrados muestran que la mitad
    de los pulsos de FSH se presentan en ausencia de pulsos de LH y
    solo una pequeña fracción de pulsos de ambas
    gonadotropinas son coincidentes (McCann y col 2001). Resultados
    obtenidos por Padmanabhan y col (1997) al medir las
    concentraciones plasmáticas de FSH en ovejas adultas
    ovariectomizadas muestran que un 93% de pulsos de FSH detectados
    en la sangre portal se
    asocian a pulsos de GnRH, en contraste con un 100% de
    coincidencia entre los pulsos de GnRH y LH. Además, estos
    autores encontraron que un 31,5% de pulsos de FSH no son
    coincidentes con pulsos de GnRH. Ellos interpretan este modo de
    secreción sugiriendo que la secreción de FSH es de
    tipo basal y episódica y que esta última es
    regulada por la secreción pulsátil de GnRH.
    Estudios que se enfoquen a reconocer la dependencia entre la
    secreción de GnRH y FSH en ovejas prepúberes son
    escasos. Una metodología empleada para estos objetivos en
    ovejas adultas es el uso de antagonistas de receptores de GnRH
    (Padmanabhan y col 2003). En este trabajo se
    utilizó un análogo agonista de GnRH cuya
    acción bloqueadora sobre la secreción de LH en
    ovinos se ha demostrado previamente (Recabarren y col 2002) con
    el objetivo de reconocer la dependencia entre GnRH y la
    secreción de FSH en ovejas prepúberes.

    MATERIAL Y MÉTODOS

    Manejo general de las ovejas prepúberes.
    Se utilizaron 10 borregas de raza Suffolk, nacidas a fines de
    agosto, provenientes de la Unidad de Producción Ovina de la Facultad de
    Agronomía de la Universidad de
    Concepción; las borregas se destetaron a los tres meses de
    edad. Se mantuvieron en pradera, con suplementación diaria
    con concentrado peletizado (Novillina Champion®).
    A las 20 semanas de edad (fines de enero), se separaron al azar
    en dos grupos: un grupo
    control (n=5) y un grupo experimental, llamado grupo
    análogo de GnRH. Las borregas del grupo experimental (n=5)
    se inyectaron a las 20, 24 y 28 semanas de edad con implantes
    intramusculares (músculo glúteo) de triptorelina,
    un agonista análogo de GnRH (Trp-6-D-GnRH,
    Decapeptyl® Ferring. Alemania). El
    análogo agonista de GnRH se encuentra incorporado en
    microcápsulas de liberación lenta. El preparado
    comercial contiene una dosis de 3,5 mg de la hormona. Este
    esquema de aplicación asegura un efecto continuo por
    cuatro semanas. Las borregas controles recibieron el
    vehículo. Tres días antes de los estudios de
    pulsatilidad de FSH, las borregas se trasladaron a la sala de
    experimentación, donde se colocaron en bretes
    individuales. Las borregas se cateterizaron en la vena yugular,
    bajo anestesia local, utilizando catéteres de silastic
    Arrow 18 g, de acuerdo a lo descrito en Recabarren y col (1995).
    Se realizaron muestreos sanguíneos de acostumbramiento
    siguiendo el mismo protocolo del
    estudio de pulsatilidad por una hora, dos veces al día,
    previo al experimento con el fin de minimizar los riesgos de
    estrés.

    Partes: 1, 2

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