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Biodisponibilidad comparativa entre dos formulaciones de gabapentina cápsulas de 300 mg en voluntarios sanos colombianos


Partes: 1, 2

    Publicación original:
    Colombia Médica, 2004; 35: 5-11 – ISSN
    1657-9534,
    Reproducción autorizada por:
    Corporación Editora Médica del Valle,
    Universidad del Valle, Cali,
    Colombia

    RESUMEN

    Introducción: Comparar la biodisponibilidad entre
    dos productos
    equivalentes farmacéuticos, permite declarar la
    bioequivalencia o no de dos medicamentos sometidos a estudio bajo
    condiciones experimentales similares.

    Objetivo: Se sometieron a estudio in vivo para
    determinar la equivalencia biológica, los productos
    farmacéuticos gabapentina cápsulas de 300 mg,
    Gabantex®/Gabapentina MK, producto de
    prueba, de Tecnoquímicas S.A. y Neurontin®, producto
    de referencia, propiedad de
    Parke-Davis.

    Método: El estudio se realizó en 14
    voluntarios sanos bajo un diseño
    aleatorio cruzado, con dosis única. Se administraron 600
    mg de cada producto y se tomaron muestras de sangre por un
    período de 36 horas. Para la determinación de la
    gabapentina en plasma se aplicó la técnica de
    cromatografía líquida con detector
    de fluorescencia. La biodisponibilidad fue comparada para los
    parámetros farmacocinéticos de área bajo la
    curva concentración plasmática vs. tiempo
    (ABC0ºº), concentración
    máxima (Cmax), el tiempo máximo
    (Tmax) y la exposición
    temprana (ABC0Tmax).

    Resultados: Los intervalos de confianza del 90% para el
    producto de prueba fueron en
    ABC0ºº 87.5%-114.5%,
    Cmax 85.0-109.7% y ABC0Tmax
    97.9%-118.8%, contenidos en el intervalo de confianza de 80%-125%
    del producto de referencia. Para el Tmax fue 68.4%-
    94.5% que no está contenido en el intervalo de confianza
    de 80% a 120% del producto de referencia.

    Discusión: El parámetro
    farmacocinético de mayor diferencia en este estudio fue el
    Tmax para alcanzar la Cmax, diferencia que
    se explica por factores tales como el origen del principio
    activo, los excipientes y la tecnología
    farmacéutica empleada.

    Conclusiones: Las dos formulaciones son bioequivalentes
    con respecto al ABC0ºº,
    Cmax y ABC0Tmax y no
    bioequivalente con respecto al Tmax, lo cual garantiza
    que al utilizar el producto de prueba se logrará una
    respuesta terapéutica similar a la del producto de
    referencia.

    Palabras claves: Gabapentina. Biodisponibilidad.
    Bioequivalencia.

    SUMMARY

    Introduction: To compare the bioavailability between two
    pharmaceutical equivalent products. To allow the demonstration of
    the bioequivalence or not, of two formulations submitted to study
    under similar experimental conditions.

    Objective: The pharmaceutical products of Gabapentin
    capsules of 300 mg: Gabantex®/Gabapentina MK, test product,
    which belongs to Tecnoquímicas S.A., and Neurontin®,
    as the reference product, which belongs to Parke- Davis, were
    submitted to a study in vivo to determine their biological
    equivalence.

    Methods: This study was carried out in 14 healthy
    volunteers under a randomized crossover design, with single
    doses. They received 600 mg of each product and blood samples
    were collected for a period of 36 hours. The gabapentin in plasma
    was determined by a validated liquid chromatography method with
    fluorescence detector. Bioavailability was compared for
    pharmacokinetic parameters: total area under the plasma
    concentration-time curve
    (ABC0ºº), peak plasma
    concentration (Cmax), maximum time to reach the peak
    plasma concentration (Tmax) and early exposure
    (AUC0Tmax).

    Results: 90% confidence intervals by the test product
    were: 87.5%-114.5% for ABC0ºº;
    85.0%-109.7% for Cmax; and 97.9%-118.8% for
    AUC0Tmax. These parameters were contained
    within the confidence interval from 80%-125% of the reference
    product. The confidence interval for Tmax was
    68.4%-94.5%, this was not contained within the confidence
    interval from 80%-120% of the reference product.

    Discussion: In this study the pharmacokinetic parameter
    of greater difference was the Tmax to reach the
    Cmax; difference that is explained by factors such as
    the origin of drug substance, excipients, and the pharmaceutical
    technology used.

    Conclusions: The two formulations were bioequivalent
    with respect to ABC0ºº,
    Cmax and AUC0Tmax, and not
    bioequivalent in relation to Tmax. These findings
    guarantee that when using the test product, a therapeutic answer
    similar to the reference product will be obtained.

    Key words: Gabapentin. Bioavailability.
    Bioequivalence.

    ******

    La gabapentina, ácido 1-(aminometil-1-ciclohexil)
    acético, es un agente antiepiléptico con
    propiedades de un aminoácido, soluble en agua y
    aprobado para ser vendido en los Estados Unidos de
    América
    desde 19931,2. Aunque esta molécula está
    estructuralmente relacionada con el neurotransmisor GABA
    (ácido gamma-amino butírico), no interactúa
    como agonista con los receptores GABA, no es convertido
    metabólicamente en GABA y no es inhibidor de la
    recaptación del GABA o degradación3,
    pero eleva la liberación del GABA desde las células
    gliales por un mecanismo molecular aún no
    esclarecido4.

    La gabapentina circula, en su mayoría, sin unirse
    a las proteínas
    plasmáticas; la concentración plasmática
    máxima se alcanza entre las 2 y 3 horas, con
    farmacocinética lineal, con un volumen de
    distribución de 57.7 l/kg y es eliminada de
    la circulación sistémica por excreción renal
    como sustancia sin metabolizar. La vida media de
    eliminación es de 5 a 7 horas. La constante de velocidad de
    eliminación, la depuración plasmática y la
    depuración renal son directamente proporcionales a la
    depuración de la creatinina5.

    La biodisponibilidad de la gabapentina es cercana a 60%,
    no es proporcional a la dosis, sin embargo las diferencias en
    biodisponibilidad no son grandes. Los alimentos no
    tienen efecto sobre la velocidad y extensión de la
    absorción. Este medicamento está indicado como
    terapia de adición en la epilepsia, para crisis
    parciales con o sin generalización secundaria, en
    pacientes que no han alcanzado un control
    satisfactorio o no han tolerado los anticonvulsivantes de primera
    línea y en los síndromes de dolor
    neuropático6.

    Como es un medicamento de amplia prescripción, se
    hace necesario tener otras fuentes de
    adquisición, pero sin detrimento de su calidad, por
    tanto es un deber de quien se interese en presentar otra
    formulación del mismo principio activo e igual forma de
    presentación, garantizar la calidad integral, que debe
    incluir la calidad biofarmacéutica que se demuestra si la
    velocidad y cantidad absorbida, evaluadas por las variables
    farmacocinéticas adecuadas, no presentan diferencias
    significativas con respecto a la velocidad de absorción y
    cantidad absorbida del producto utilizado como referencia,
    teniendo como base un número de voluntarios suficiente que
    permita garantizar el poder
    estadístico de la prueba. Esto es, estar seguros de que al
    administrarse un medicamento sólido por vía oral
    llegue a la circulación sistémica, en la cantidad y
    velocidad adecuadas para obtener el efecto terapéutico
    deseado.

    Además, si dentro de las pretensiones del
    laboratorio
    solicitante está la de obtener un certificado de intercambiabilidad también requiere del
    estudio de bioequivalencia para asegurarle al prescriptor que el
    paciente no tendrá ningún tipo de trastorno al
    cambiar el producto innovador por el genérico o
    viceversa.

    Para realizar los estudios de bioequivalencia en un
    preparado farmacéutico, este debe cumplir con dos
    condiciones previas:

    1. Que el laboratorio fabricante del producto cumpla con
    las Buenas Prácticas de Manufactura
    (BPM), pues con ello se garantiza que tendrá una calidad
    uniforme.

    2. Que los dos productos, el de prueba y el de
    referencia, sean equivalentes farmacéuticos, es decir, que
    contengan el mismo principio activo o fármaco en la misma
    sal, éster o derivado químico y que sean
    idénticos en concentración, forma
    farmacéutica y vía de administración.

    Por lo anterior, en Colombia desde
    1995, el Decreto 677 del Ministerio de Salud7
    estableció la obligatoriedad de presentar con la solicitud
    del registro
    sanitario para medicamentos, los resultados de los estudios de
    biodisponibilidad y bioequivalencia para los productos definidos
    por el Instituto de Vigilancia y Control de Medicamentos y
    Alimentos (INVIMA); y en agosto de 2001 en la Resolución
    1400, artículo 5, el Ministerio de Salud exige estudios de
    bioequivalencia in vivo para los anticonvulsivantes, grupo en el
    cual está clasificado farmacológicamente la
    gabapentina8.

    En el presente estudio para declarar la bioequivalencia
    se comprobó la equivalencia farmacéutica y se
    compararon los parámetros farmacocinéticos
    obtenidos a partir de los perfiles de concentración
    plasmática vs. tiempo, en voluntarios sanos, del producto
    de prueba Gabantex®/Gabapentin MK elaborado y comercializado
    por Tecnoquímicas S.A. en Colombia, con referencia el
    producto innovador Neurontin® de Parke-Davis &
    Company.

    Partes: 1, 2

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