Biodisponibilidad comparativa entre dos formulaciones de gabapentina cápsulas de 300 mg en voluntarios sanos colombianos
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RESUMEN
Introducción: Comparar la biodisponibilidad entre
dos productos
equivalentes farmacéuticos, permite declarar la
bioequivalencia o no de dos medicamentos sometidos a estudio bajo
condiciones experimentales similares.
Objetivo: Se sometieron a estudio in vivo para
determinar la equivalencia biológica, los productos
farmacéuticos gabapentina cápsulas de 300 mg,
Gabantex®/Gabapentina MK, producto de
prueba, de Tecnoquímicas S.A. y Neurontin®, producto
de referencia, propiedad de
Parke-Davis.
Método: El estudio se realizó en 14
voluntarios sanos bajo un diseño
aleatorio cruzado, con dosis única. Se administraron 600
mg de cada producto y se tomaron muestras de sangre por un
período de 36 horas. Para la determinación de la
gabapentina en plasma se aplicó la técnica de
cromatografía líquida con detector
de fluorescencia. La biodisponibilidad fue comparada para los
parámetros farmacocinéticos de área bajo la
curva concentración plasmática vs. tiempo
(ABC0ºº), concentración
máxima (Cmax), el tiempo máximo
(Tmax) y la exposición
temprana (ABC0Tmax).
Resultados: Los intervalos de confianza del 90% para el
producto de prueba fueron en
ABC0ºº 87.5%-114.5%,
Cmax 85.0-109.7% y ABC0Tmax
97.9%-118.8%, contenidos en el intervalo de confianza de 80%-125%
del producto de referencia. Para el Tmax fue 68.4%-
94.5% que no está contenido en el intervalo de confianza
de 80% a 120% del producto de referencia.
Discusión: El parámetro
farmacocinético de mayor diferencia en este estudio fue el
Tmax para alcanzar la Cmax, diferencia que
se explica por factores tales como el origen del principio
activo, los excipientes y la tecnología
farmacéutica empleada.
Conclusiones: Las dos formulaciones son bioequivalentes
con respecto al ABC0ºº,
Cmax y ABC0Tmax y no
bioequivalente con respecto al Tmax, lo cual garantiza
que al utilizar el producto de prueba se logrará una
respuesta terapéutica similar a la del producto de
referencia.
Palabras claves: Gabapentina. Biodisponibilidad.
Bioequivalencia.
SUMMARY
Introduction: To compare the bioavailability between two
pharmaceutical equivalent products. To allow the demonstration of
the bioequivalence or not, of two formulations submitted to study
under similar experimental conditions.
Objective: The pharmaceutical products of Gabapentin
capsules of 300 mg: Gabantex®/Gabapentina MK, test product,
which belongs to Tecnoquímicas S.A., and Neurontin®,
as the reference product, which belongs to Parke- Davis, were
submitted to a study in vivo to determine their biological
equivalence.
Methods: This study was carried out in 14 healthy
volunteers under a randomized crossover design, with single
doses. They received 600 mg of each product and blood samples
were collected for a period of 36 hours. The gabapentin in plasma
was determined by a validated liquid chromatography method with
fluorescence detector. Bioavailability was compared for
pharmacokinetic parameters: total area under the plasma
concentration-time curve
(ABC0ºº), peak plasma
concentration (Cmax), maximum time to reach the peak
plasma concentration (Tmax) and early exposure
(AUC0Tmax).
Results: 90% confidence intervals by the test product
were: 87.5%-114.5% for ABC0ºº;
85.0%-109.7% for Cmax; and 97.9%-118.8% for
AUC0Tmax. These parameters were contained
within the confidence interval from 80%-125% of the reference
product. The confidence interval for Tmax was
68.4%-94.5%, this was not contained within the confidence
interval from 80%-120% of the reference product.
Discussion: In this study the pharmacokinetic parameter
of greater difference was the Tmax to reach the
Cmax; difference that is explained by factors such as
the origin of drug substance, excipients, and the pharmaceutical
technology used.
Conclusions: The two formulations were bioequivalent
with respect to ABC0ºº,
Cmax and AUC0Tmax, and not
bioequivalent in relation to Tmax. These findings
guarantee that when using the test product, a therapeutic answer
similar to the reference product will be obtained.
Key words: Gabapentin. Bioavailability.
Bioequivalence.
******
La gabapentina, ácido 1-(aminometil-1-ciclohexil)
acético, es un agente antiepiléptico con
propiedades de un aminoácido, soluble en agua y
aprobado para ser vendido en los Estados Unidos de
América
desde 19931,2. Aunque esta molécula está
estructuralmente relacionada con el neurotransmisor GABA
(ácido gamma-amino butírico), no interactúa
como agonista con los receptores GABA, no es convertido
metabólicamente en GABA y no es inhibidor de la
recaptación del GABA o degradación3,
pero eleva la liberación del GABA desde las células
gliales por un mecanismo molecular aún no
esclarecido4.
La gabapentina circula, en su mayoría, sin unirse
a las proteínas
plasmáticas; la concentración plasmática
máxima se alcanza entre las 2 y 3 horas, con
farmacocinética lineal, con un volumen de
distribución de 57.7 l/kg y es eliminada de
la circulación sistémica por excreción renal
como sustancia sin metabolizar. La vida media de
eliminación es de 5 a 7 horas. La constante de velocidad de
eliminación, la depuración plasmática y la
depuración renal son directamente proporcionales a la
depuración de la creatinina5.
La biodisponibilidad de la gabapentina es cercana a 60%,
no es proporcional a la dosis, sin embargo las diferencias en
biodisponibilidad no son grandes. Los alimentos no
tienen efecto sobre la velocidad y extensión de la
absorción. Este medicamento está indicado como
terapia de adición en la epilepsia, para crisis
parciales con o sin generalización secundaria, en
pacientes que no han alcanzado un control
satisfactorio o no han tolerado los anticonvulsivantes de primera
línea y en los síndromes de dolor
neuropático6.
Como es un medicamento de amplia prescripción, se
hace necesario tener otras fuentes de
adquisición, pero sin detrimento de su calidad, por
tanto es un deber de quien se interese en presentar otra
formulación del mismo principio activo e igual forma de
presentación, garantizar la calidad integral, que debe
incluir la calidad biofarmacéutica que se demuestra si la
velocidad y cantidad absorbida, evaluadas por las variables
farmacocinéticas adecuadas, no presentan diferencias
significativas con respecto a la velocidad de absorción y
cantidad absorbida del producto utilizado como referencia,
teniendo como base un número de voluntarios suficiente que
permita garantizar el poder
estadístico de la prueba. Esto es, estar seguros de que al
administrarse un medicamento sólido por vía oral
llegue a la circulación sistémica, en la cantidad y
velocidad adecuadas para obtener el efecto terapéutico
deseado.
Además, si dentro de las pretensiones del
laboratorio
solicitante está la de obtener un certificado de intercambiabilidad también requiere del
estudio de bioequivalencia para asegurarle al prescriptor que el
paciente no tendrá ningún tipo de trastorno al
cambiar el producto innovador por el genérico o
viceversa.
Para realizar los estudios de bioequivalencia en un
preparado farmacéutico, este debe cumplir con dos
condiciones previas:
1. Que el laboratorio fabricante del producto cumpla con
las Buenas Prácticas de Manufactura
(BPM), pues con ello se garantiza que tendrá una calidad
uniforme.
2. Que los dos productos, el de prueba y el de
referencia, sean equivalentes farmacéuticos, es decir, que
contengan el mismo principio activo o fármaco en la misma
sal, éster o derivado químico y que sean
idénticos en concentración, forma
farmacéutica y vía de administración.
Por lo anterior, en Colombia desde
1995, el Decreto 677 del Ministerio de Salud7
estableció la obligatoriedad de presentar con la solicitud
del registro
sanitario para medicamentos, los resultados de los estudios de
biodisponibilidad y bioequivalencia para los productos definidos
por el Instituto de Vigilancia y Control de Medicamentos y
Alimentos (INVIMA); y en agosto de 2001 en la Resolución
1400, artículo 5, el Ministerio de Salud exige estudios de
bioequivalencia in vivo para los anticonvulsivantes, grupo en el
cual está clasificado farmacológicamente la
gabapentina8.
En el presente estudio para declarar la bioequivalencia
se comprobó la equivalencia farmacéutica y se
compararon los parámetros farmacocinéticos
obtenidos a partir de los perfiles de concentración
plasmática vs. tiempo, en voluntarios sanos, del producto
de prueba Gabantex®/Gabapentin MK elaborado y comercializado
por Tecnoquímicas S.A. en Colombia, con referencia el
producto innovador Neurontin® de Parke-Davis &
Company.
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