Hemofilia: terapéutica en las alteraciones hemostáticas. Parte I

• Resumen
• Generalidades en el manejo
• Productos terapéuticos
• Tratamiento de las
  anormalidades hemostáticas
• Referencias
• Anexos

RESUMEN

Las hemofilias A y B son
coagulopatías congénitas que afectan aproximadamente a 5,000 colombianos, la
hemofilia A es la más común. En el pasado, el tratamiento de la hemofilia con
productos sanguíneos produjo un aumento extremo en la frecuencia de
seroconversión para hepatitis y el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH).
Sin embargo, la filtración serológica (tamizaje) en donantes y los novedosos
métodos de atenuación, purificación y la tecnología recombinante han producido
concentrados de factores más seguros. Aunque los productos derivados de plasma
son hoy seguros en términos de hepatitis y VIH, no se puede garantizar la
seguridad viral de esos productos. Los factores VIII y IX obtenidos por
tecnología recombinante o inactivados para virus se han probado en seguridad y
efectividad y son los productos de elección para la terapia de reemplazo. La
desmopresina se considera como el mejor tratamiento para el manejo del sangrado
en pacientes con hemofilia leve y moderada.

Palabras claves: Hemofilia.
Coagulopatías. Transfusión. Medicina transfusional.

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Las hemofilias A y B son
afecciones heredadas de la coagulación que resultan por defectos en los genes
que codifican los factores VIII y IX, respectivamente. Ambos tipos se
transmiten como alteraciones del cromosoma X; por tanto, afectan casi en forma
exclusiva a los hombres1. Las manifestaciones clínicas de las
deficiencias de los factores VIII y IX son semejantes. Causan prolongación del
tiempo de tromboplastina parcial activada (TPTa) en presencia de un tiempo de
protrombina (TP), recuento de plaquetas y tiempo de sangría normal y se
presentan con sangrado de las articulaciones y de los tejidos blandos, pero
difieren en su tratamiento. La alteración se confirma y define por la medición
específica en la actividad de los factores VIII y IX1. En general,
la severidad clínica se relaciona con el grado de deficiencia del factor1.
En personas normales los niveles de los factores de la coagulación varían de
50% a 200% (0.5 a 2 unidades internacionales de actividad de factor por ml de
plasma). Las personas con deficiencia severa de los factores VIII o IX, menos
de 1% de lo normal (0.01 UI/ml) de modo característico tienen sangrados
espontáneos frecuentes en las articulaciones y tejidos blandos. Las que tienen
valores que se consideran moderados entre 1% y 5% (0.01-0.05 UI/ml, por lo
general presentan hemartrosis ocasionales y hemorragia sólo después de
traumatismos. Los individuos con niveles entre 6% y 25% (0.06-0.25 UI/ml tienen
una enfermedad leve, sangran sólo en cirugía o después de un trauma significativo2.
Sin embargo, en ciertas ocasiones algunos pacientes con niveles menores de 1%
sangran con menos frecuencia y algunos con niveles altos sangran más de lo
esperado3.

La morbilidad y la
mortalidad por el sangrado en individuos hemofílicos se redujeron considerablemente
con el empleo de los concentrados de factores, pues se aumentó de manera
notable la expectativa de vida1, que ha mejorado aun más al
introducir los concentrados de origen recombinante e inactivados para virus que
han reducido las infecciones que se pueden adquirir por medio de la transfusión1.

GENERALIDADES EN EL MANEJO

Es de extrema importancia
educar al paciente y a su familia a fin de que puedan entender la enfermedad,
los signos y síntomas tempranos de hemorragia, las alternativas y riesgos de
las diferentes formas de terapia, las precauciones sobre la seguridad, la
actividad física apropiada y el apoyo psicológico4. Los hemofílicos
deben realizar ejercicios con regularidad para mantener la flexibilidad en las
articulaciones y fortalecer los músculos; las medidas rutinarias de higiene
dental reducen la necesidad de restauraciones y extracciones dentales
excesivas; asimismo deben evitar las inyecciones intramusculares y la ingestión
ciertas drogas, en particular la aspirina o compuestos que la contengan, porque
tales sustancias inducen disfunción plaquetaria que puede agravar la tendencia
al sangrado. El acetaminofén, los salicilatos no-acetilados como los
salicilatos de colina y magnesio y el salasalato, son una buena alternativa
como analgésicos y antipiréticos, pues se pueden usar contra el dolor y para
aliviar la disfunción articular5. También deben evitar los
antihistamínicos, las fenotiazinas y los antiinflamatorios no esteroideos como
la indometacina y el ibuprofén. El uso juicioso de antiinflamatorios no
esteroideos en bajas dosis tiene un efecto mínimo sobre la función plaquetaria
y son apropiados para el manejo de la artropatía hemofílica (p.e., ibuprofén
400 mg 3 ó 4 veces al día) con apropiado monitoreo para identificar la tendencia
a sangrar y el abuso de la automedicación6. Eventualmente algunos enfermos
requieren sinovectomía y puede ser necesario el reemplazo de la articulación5.

Otra complicación rara es
el pseudotumor; son masas tisulares y sanguíneas que se inician como hematomas
en el músculo o en el espacio subperióstico5. El cuadro puede
progresar en forma lenta, durar un período de varios años, y causar destrucción
del músculo, nervios y hueso adyacentes1,5. El tratamiento
quirúrgico debe conseguir la remoción entera de la masa, pues una excisión
incompleta origina casi siempre una recaída1.

Los pacientes deben portar
una identificación visible y apropiada4. Se les debe educar acerca
de la hepatitis y se les debe inmunizar contra hepatitis A y B (con vacuna
recombinante) tan pronto como se les diagnostique la hemofilia4. En
la actualidad no se recomienda la reinmunización con vacuna de hepatitis A;
además, la vacuna no tiene licencia para su uso en niños menores de 1 año. La
inmunidad para hepatitis B requiere una evaluación periódica y revacunación
cuando sea apropiada.

El individuo que padece
hemofilia se debe referir a un centro de tratamiento para esta enfermedad a fin
de proporcionarle un manejo multidisciplinario en la educación y en el
tratamiento aplicados tanto al paciente como a la familia4,7. El
tratamiento de rutina lo puede administrar el propio enfermo, la familia o el
médico que vigila su atención primaria en conjunción con el centro de
tratamiento o lo puede realizar el mismo centro. El cuidado con el asesoramiento
de un centro que tenga esa especialidad, mejora la salud, disminuye las
hospitalizaciones y el ausentismo, y baja los costos de la atención a los
hemofílicos7.

Muchos pacientes participan
del programa de autoinfusión del tratamiento en casa que reduce los costos,
permite un estilo de vida más normal y proporciona la terapia temprana para
prevenir complicaciones serias cuando ocurre el sangrado. El sangrado en las
articulaciones (hemartrosis) es la manifestación más común de la hemofilia y
típicamente compromete rodillas, codos, hombros, caderas y muñecas1.
Las hemorragias repetidas y la subsecuente inflamación por la sangre retenida
causa sinovitis1. La sinovitis crónica predispone a la articulación
a episodios sucesivos de sangrado y por último a la artropatía hemofílica. El
reemplazo de los factores, y las medidas ortopédicas y físicas, son parte del
manejo de la sinovitis crónica5.

PRODUCTOS TERAPÉUTICOS

Plasma fresco congelado
(PFC). Como los niveles de factores de coagulación no son muy altos en el PFC,
el aumento postransfusión es limitado a menos que se administren grandes
volúmenes de PFC, lo que lleva en ocasiones a sobrecarga circulatoria. Por esta
razón, el tratamiento de las coagulopatías severas es difícil con PFC, y cuando
están disponibles, se prefieren las preparaciones de concentrados de factores
VIII, IX, etc., que además se han tratado para reducir o eliminar contaminantes
virales. Pueden suceder reacciones alérgicas. Las mezclas de PFC tratadas con soluciones
solventes/detergentes no trasmiten virus con envoltura lipídica (VIH, hepatitis
B y C), pero pueden trasmitir hepatitis A o parvovirus B19.

Crioprecipitado (CRIO),
factor antihemofílico. El empleo del CRIO en la hemofilia A se reemplaza por
concentrados de factores en los que se inactiva la transmisión de virus, y que,
por tanto, tienen bajo riesgo para el paso de ciertas infecciones. Sin embargo,
en algunos países donde no se consiguen por disponibilidad o precio, se utiliza
aún como fuente de factor VIII. El CRIO implica riesgo de hiperfibrinogenemia
(en los adultos cada unidad aumenta el fibrinógeno en 5 mg/dl); puede ocurrir
una hemólisis leve cuando se aplica en dosis masivas, pues los compuestos ABO
incompatibles contienen pequeñas cantidades de anti-A y/o anti-B; en ocasiones
se puede presentar un Coombs positivo.

Desmopresina-DDAVP (1
Desamino-8-D-arginina Vasopressin). La DDAVP es un análogo sintético de la
vasopresina que produce un aumento rápido y temporal de los niveles plasmáticos
en las formas de alto peso molecular del factor VIII:C (3-4 veces en 30-60
minutos)1,8 factor de von Willebrand producido y almacenado en el
endotelio vascular que porta el factor VIII. La desmopresina se usa en
pacientes con hemofilia A leve y moderada y en portadores de hemofilia con
concentraciones bajas del factor VIII y se prefiere como profiláctico antes de
procedimientos invasivos menores en pacientes con inhibidores para factor VIII,
pues reduce o elimina de esta forma la necesidad de terapia de reemplazo. La
aplicación de desmopresina puede ser suficiente para procedimientos quirúrgicos
menores, p.e., extracciones dentales1,5,8.

Los pacientes con hemofilia
severa no tienen una respuesta adecuada a esta droga1,5,8. Tampoco
se debe usar para el manejo de hemorragias mayores que comprometan la vida del
paciente8 o cirugías en espacios cerrados, o que requieran
infusiones repetidas, debido a que la taquifilaxia es común. Algunas veces
produce dolor o edema local, enrojecimiento facial, cefalea, taquicardia e
hipotensión (infusión rápida) o ligero aumento de la presión arterial, náuseas
y malestar abdominal5,8. Por su propiedad antidiurética aumenta la
concentración del sodio sérico y reduce la eliminación urinaria, lo que
predispone a la intoxicación hídrica. Por tanto, en niños pequeños y ancianos
se recomienda restringir la ingesta de agua para evitar la hiponatremia por
dilución5,8. En lo posible se debe evitar en niños menores de 2
años, así como en quienes tengan enfermedad arteriovascular; se debe usar con
precaución en embarazadas.

Si se administra por vía
endovenosa (EV) en forma lenta y a la dosis de 0.3 µg/kg de peso corporal, en
50 ml de solución salina al 0.9% entre 15 y 30 minutos, se evita la
hipotensión. Se puede aplicar por vía intranasal (150 µg, en "spray"
al paciente que pesa menos de 50 kg ó 300 µg también en "spray" en
cada fosa nasal al que pesa más de 50 kg) o subcutánea (0.4 µg/kg)10.
La aplicación intranasal se prefiere para el tratamiento en casa por su fácil
uso y porque no se necesitan jeringas. No todos los productos de DDAVP de
aplicación en "spray" son útiles para tratar la hemofilia. También
hay disponible un preparado para administración subcutánea. La eficacia se ha
visto que no depende de la vía de administración. No todos los individuos
responden en igual forma; a los pacientes se les debe probar antes de la
cirugía, o antes que ocurra un episodio de sangrado, para determinar si
responden de manera satisfactoria1,8. Por lo general se administra
una sola inyección para el tratamiento de sangrados o como profilaxis antes del
procedimiento. La administración de dosis repetidas en un período de 24-48
horas puede inducir taquifilaxia por el agotamiento de los factores VIII y FvW.

Agentes antifibrinolíticos.
El ácido epsilonaminocaproico (Amicar, AEAC) y el ácido tranexámico (AT,
Cyclokapron), son análogos sintéticos de lisina que inhiben la fibrinólisis al
unirse al plasminógeno en el receptor que se une a la lisina; evitan que el
plasminógeno se una al fibrinógeno y aceleran la conversión del plasminógeno en
una plasmina modificada e inactiva.

Estos compuestos previenen
la lisis del coágulo por las secreciones orales. El AT oral se usa junto con la
DDAVP para reducir el sangrado de la boca en hemofílicos (extracción de dientes
permanentes, lengua, laceraciones mucosas y cirugía oral); asimismo la
aplicación tópica de AT les reduce el sangrado. También se benefician con AT
perioperatorio los pacientes con inhibidores de factor VIII:C adquiridos. El AT
es útil junto con DDAVP en el sangrado del tracto digestivo, menorragia y
heridas abiertas11,12. Mientras se requiere administrar el ácido
aminocaproico a razón de 75 mg/kg hasta 6 g, cada 4-6 horas por vía oral o EV y
el ácido tranexámico a razón de 25 mg/kg orales ó 10 mg/kg por vía EV cada 6-8
horas, sólo se necesita una dosis de 40 UI/kg de factor VIII o de 60 UI/kg de
factor IX antes de la cirugía para lograr una hemostasia normal8. En
la extracción de dientes, la terapia antifibrinolítica se inicia antes del
procedimiento y se continúa por 7 a 10 días después de la extracción. Las
necesidades de transfusión y el sangrado postoperatorio en cirugía oral de
hemofílicos se pueden reducir significativamente con el uso de enjuagues
bucales de AT, como adición al tratamiento general antifibrinolítico. El lavado
bucal se prepara con AT al 10% en dilución con agua estéril. Otros recomiendan
el uso de 10 ml de AT al 5% por dos minutos cuatro veces al día durante 7-10
días8. El AEAC también se usa para tratar hemofílicos que requieren
procedimientos dentales; se ha sugerido el lavado oral con 5 ml (1.25 g) de
ácido aminocaproico.

Los efectos adversos son
menos frecuentes con AT. Con AEAC se pueden presentar náuseas, diarrea,
hipotensión ortostática y vómitos (por inyección rápida); mialgias y mionecrosis;
también puede causar congestión nasal, lagrimeo y erupción cutánea. Se
contraindican en coagulación intravascular diseminada (CID), en pacientes con
enfermedad tromboembólica, y en sangrado macro y microscópico del tracto
urinario superior, pues pueden formar coágulos que obstruyen los uréteres y
causan hidronefrosis1,8. No se debe usar con FEIBA u otro
concentrado de complejo protrombínico, porque potencian los efectos
trombogénicos8. El riesgo es menor en pacientes que reciben
concentrados de factor IX13 y se puede usar junto a factor VII
recombinante (NovoSeven). Cuando se usan dosis excesivas de inhibidores
fibrinolíticos se puede prolongar el tiempo de sangría.

Sellantes de fibrina.
Algunos agentes tópicos se usan para promover la hemostasia local. Los
pegantes/sellantes de fibrina se han prescrito en pacientes con alteraciones
congénitas de la coagulación14.

Terapia de reemplazo. Se
prefieren los factores concentrados comerciales debido a que son estables,
fáciles de manejar y almacenar, contienen un volumen estandarizado de factores
de coagulación y tienen menos riesgo para transmitir enfermedades virales
que el CRIO o el plasma. Los concentrados se preparan a partir de mezclas
de plasma de un gran número de donantes humanos. Los concentrados de factor
VIIa, VIII, y IX se producen por tecnología ADN recombinante; también está
disponible para uso humano un factor VIII porcino. La mejoría en los procesos
de selección de donantes, la ejecución y expansión de pruebas para las técnicas
de filtro (tamizaje) en donantes y el manejo de los concentrados con procedimientos
de inactivación viral y/o purificación, han reducido de modo considerable
el riesgo de transmisión de infección por VIH o hepatitis. Los métodos para
reducir la infectividad de los productos plasmáticos varían según la estabilidad
del producto final e incluyen inactivación física (tratamiento al calor, pasteurización,
calor en un solvente orgánico, calor en estado liofilizado, luz ultravioleta);
remoción física (cromatografía con base en interacción hidrofóbica, polielectrolítica
y cromatografía de afinidad, ultrafiltración, nanofiltración y fraccionamiento
durante la partición); inactivación química (solvente/detergente, etanol,
tiocianato sódico, neutralización inmune, purificación con anticuerpos monoclonales);
combinaciones (ß-propiolactona y ultravioleta).