Hemofilia: terapéutica en las alteraciones hemostáticas. Parte I (página 2)

Los agentes con envoltura
no lipídica como el virus de la hepatitis A y los parvovirus no se inactivan
con algunas de estas medidas y pueden ser transmitidos10. Aunque no
se ha documentado la transmisión del agente que produce la enfermedad de
Creutzfeld-Jacob (ECJ) por la sangre o por productos sanguíneos, los métodos de
purificación e inactivación corrientes pueden no eliminarlo14; en
efecto, la identificación en ciertos lotes de inmunoglobulinas EV, concentrados
de factor VIII y de álbumina sérica (donados por individuos que más tarde
desarrollaron ECJ) ha causado consternación entre los hemofílicos y sus
familias. Aunque virtualmente se ha eliminado el riesgo de transmitir VIH y
hepatitis a partir de los productos fraccionados, se debe anotar que hasta el
momento ningún procedimiento elimina la transmisión de todos los virus posibles
en los derivados plasmáticos10. Se considera que los factores
recombinantes que se obtienen de líneas celulares de hamster ofrecen riesgo más
bajo de contaminación viral que los productos de origen plasmático10,14.
Sin embargo, estos productos no están por completo libres del riesgo de
transmitir virus, pues aun los productos recombinantes se pueden contaminar con
virus desconocidos de animales o con un agente parecido al de la ECJ en líneas
celulares de hamster o de suero fetal bovino donde se inicia el crecimiento de
las células o por contaminación de la álbumina humana que se usó para
estabilizar estos productos14.

Aunque en la teoría son
preferibles los productos puros (se supone que contienen sólo factor VIII o
IX), en su empleo se han postulado apenas dos ventajas: en pacientes
hemofílicos con infección por VIH, la inmunidad celular se preserva mejor en
los que reciben concentrados de factor VIII purificados con anticuerpos
monoclonales que los que reciben concentrados con purificación intermedia. Esos
estudios muestran diferencias en la apariencia clínica de la enfermedad debido
a que el recuento de linfocitos CD4 y su declinación con el tiempo
por lo general se ven como marcadores complementarios en la progresión de la
enfermedad en individuos infectados por VIH15. Además,
independientemente de la infección por VIH, en los hemofílicos suceden algunas
alteraciones de la función inmune, asociadas con el uso de concentrados de
factor de pureza baja o intermedia. Esto cambios incluyen disminución de las
células CD4 y aumento de los linfocitos CD8, disminución
de la secreción de IL-2, anergia cutánea y ciertos defectos en la función
monocítica16.

La otra situación en la que
la pureza es mejor en los casos de pacientes con hemofilia B que tienen un
riesgo aumentado de trombosis, se debe a que las preparaciones de alta pureza
de factor IX son considerablemente menos trombogénicas que los concentrados de
complejo protrombínico (CCP).

Todos los nuevos
concentrados de factor VIII son muy costosos, pero entre ellos varía
considerablemente el precio; los productos purificados por anticuerpos monoclonales
son por lo general dos o tres veces más costosos que los de pureza intermedia,
mientras que los recombinantes son aún más costosos por unidad. Asimismo, los
concentrados de factor IX derivados de plasma de alta pureza son mucho más
costosos que los CCP.

Concentrados del factor
VIII (factor antihemofílico). Las preparaciones del factor VIII derivadas de
plasma humano difieren en términos de pureza de proteína y en el método que se
sigue para inactivar virus. La pureza casi siempre se expresa en actividad
específica (AE), que se refiere a la unidad de factor de coagulación por mg de
proteína10. Los productos disponibles se clasifican como de pureza
intermedia, alta pureza o purificados por inmunoafinidad. El factor VIII de
pureza intermedia se purifica por precipitación de proteínas, filtración con
gel o cromatografía de recambio iónico; contiene pequeños volúmenes de
impurezas proteicas (entre 1% y 10% de la proteína total) y bajo título de
factor. Los productos de alta pureza se producen por cromatografía de
inmunoafinidad con el uso de anticuerpos monoclonales murinos a una porción del
complejo factor VIII. La pureza de esos productos es mayor de 90% antes de la
adición de albúmina, que se emplea como estabilizador y contiene altos títulos
de factor. El factor VIII producido en cultivo de células de mamíferos a través
de la tecnología ADN recombinante está disponible para uso clínico. Ninguno de
los concentrados de factor VIII de que se dispone en la actualidad se asocia
con la transmisión de VIH. El factor VIII recombinante se presume libre del
riesgo de transmitir virus humanos.

La recuperación y la vida
media de los productos disponibles actualmente son comparables a los
disponibles en épocas anteriores. La vida útil tiene un rango de 12 a 18 horas.
El sangrado activo y los inhibidores probablemente reducen la vida útil. Los
productos recombinantes han demostrado la misma farmacocinética y efectividad
clínica de los derivados del plasma.

Las dosis altas de
concentrados de pureza baja o intermedia pueden causar alza en el fibrinógeno
del plasma, así como el desarrollo de un Coombs directo positivo. Inclusive la
hemólisis es posible por la presencia de anti-A y/o anti-B. La anemia por lo
general es leve y cesa al suspender la terapia, pero se debe continuar si es
necesario con concentrados de alta pureza o ultrapuros. En caso de anemia
hemolítica severa se debe realizar transfusión con glóbulos rojos tipo O. Se
pueden presentar reacciones secundarias adversas como fiebre, urticaria,
náuseas y escalofríos. Estas manifestaciones se han reducido con los
concentrados de alta pureza. El riesgo de la transmisión de virus con este
producto es considerablemente menor, pero varía según el método de preparación,
lo que afecta también el costo y la pureza. Los concentrados que se preparan
con anticuerpos monoclonales murinos contienen trazas de proteína de ratón y
pueden causar la formación de anticuerpos (hipersensibilidad) contra proteínas
de ratón. El factor antihemofílico recombinante también contiene trazas de
proteína de ratón, así como los de hamster y los de proteína bovina, los que en
teoría causan la producción de anticuerpos. Un problema no resuelto es la
prevalencia de anticuerpos inhibidores contra el factor VIII generados por los
pacientes que lo reciben. Todavía no es claro si la frecuencia de inhibidores
en pacientes que se tratan en forma exclusiva con recombinantes es tan alta
como con los derivados de plasma.

Concentrados de factor IX.
En la actualidad hay disponibles dos productos comerciales de factor XI
liofilizados obtenidos por fraccionamiento de grupos ("pooles") de
plasma. El complejo de factor IX (complejo protrombínico) contiene factores de
coagulación dependientes de vitamina K (II, VII, IX y X) en altas
concentraciones y otras proteínas. El contenido de factor VII es variable. La
vida media del factor IX en los productos derivados del plasma en personas
deficientes varía de 18 a 32 horas. El concentrado del factor IX contiene
volúmenes no terapéuticos de los factores II, VII y X. Se preparan con métodos
cromatográficos o mediante purificación con anticuerpos monoclonales. Entre 20%
y 30% de este concentrado es factor IX (no menos de 50 unidades de factor por
mg de proteína total) mientras sólo 1% a 5% del complejo factor IX es factor IX.
El concentrado de factor IX ahora se trata al calor o con solventes/detergentes
para reducir el riesgo de hepatitis, VIH y otras enfermedades virales. En la
actualidad el factor recombinante se ha sometido a investigación clínica.

Los concentrados se usan
principalmente para tratar deficiencias de factor IX (hemofilia B o enfermedad
de Christmas) y deficiencias en los factores II y X y en ocasiones en pacientes
con inhibidores de los factores VIII o IX (por su capacidad para burlar la
cascada intrínseca de la coagulación al activar los factores dependientes de la
vitamina K que inician la coagulación en el sitio de la herida) y para revertir
la hemorragia inducida por cumarina; en este último caso no es la forma de
terapia de elección. No se recomienda para tratar pacientes con deficiencias
adquiridas de la coagulación, como cirrosis hepática, por ejemplo.

Este producto contiene
alguna actividad de factores de coagulación que pueden causar trombosis y CID
en pacientes con enfermedad hepática (donde hay deficiencia de antitrombina o
en parte por la presencia de factores activados o posiblemente por el acúmulo
de altos niveles de factores) o en quienes han recibido terapia con cumarina;
por tanto, se debe usar con extrema precaución. La trombosis intravascular ha
ocurrido más frecuentemente en quienes han recibido grandes dosis y repetidas
mientras se someten a cirugía. Por tanto, se debe emplear con precaución
durante el postoperatorio en personas con disfunción hepática significativa.
Los pacientes con inhibidores de factor VIII tratados con altas dosis de
complejo factor IX, han desarrollado infarto agudo del miocardio que se debe a
hemorragia transmural más que a trombosis demostrable. Los nuevos concentrados
de factor IX purificado por cromatografía de afinidad o técnicas de
inmunoafinidad son menos trombogénicos, contienen poco o nada de los factores
II, VII o X17. El uso concomitante de agentes antifibrinolíticos,
puede aumentar el riesgo de trombosis. Algunos han recomendado el uso de
heparina con los complejos del factor IX, administrándose directamente al
paciente 5,000 unidades subcutáneas cada 8-12 horas o adicionar al producto 5 a
10 unidades/ml para prevenir la trombosis2,18. Los efectos adversos
secundarios que se asocian con la infusión rápida de complejo del factor IX
incluyen escalofríos, fiebre, cefalea, náuseas, enrojecimiento y reacciones
vasomotoras.

Complejo antiinhibidor de
la coagulación. El complejo antiinhibidor de la coagulación (CAIC) se prepara
por el fraccionamiento de mezclas de plasma humano. Es un producto liofilizado
que contiene factores activados de coagulación dependientes de vitamina K que
burlan el efecto del inhibidor de factor VIII. La sustancia exacta responsable
de los efectos clínicos es un activador y precursor de factores de la
coagulación dependientes de la vitamina K, que incluyen los factores VII y X
activados. El factor VII activado es el ingrediente más efectivo. El CAIC se
trata por calor para reducir el riesgo de transmisión de hepatitis, VIH y otras
enfermedades virales. En la actualidad se somete a evaluación clínica un factor
VII activado producido por tecnología recombinante.

El CAIC se indica en
pacientes con títulos altos (mayores de 10 unidades Bethesda) de inhibidores de
factor VIII. La efectividad de este tratamiento ha sido muy variada. También se
ha usado para tratar episodios graves de sangrado en pacientes con inhibidores
del factor IX.

Es alto el riesgo de
tromboembolismo y CID. El riesgo se potencia en pacientes que han tenido
lesiones traumáticas o sangrado extenso en tejidos blandos, sometidos a cirugía
ortopédica y que se deben inmovilizar. Se debe tener especial precaución cuando
este producto se usa en recién nacidos y en quienes sufren enfermedad hepática
(no hay claridad en el nivel óptimo de intermediarios de la coagulación y los
niveles de antitrombina III son a menudo bajos). Las reacciones adversas son
semejantes a las discutidas con el factor VIII. Al igual que otros productos
como los concentrados de factor VIII y IX, el tratamiento de inactivación de
virus no elimina por completo el riesgo de transmisión de infecciones virales.

La actividad de este
producto se define en el rótulo del frasco. Una unidad se refiere al volumen de
CAIC que si se adiciona al plasma con el inhibidor de factor VIII, puede
acortar el TPT activado a 50% del valor blanco. La dosis depende de la
severidad de la condición.

Cálculo del volumen
necesario de concentrados de factores VIII y IX para obtener el nivel de
hemostasia. El volumen de los factores VIII o IX por infundir depende del sitio
y severidad del sangrado, de la presencia de inhibidores, de la respuesta
clínica y del nivel del factor deseado1,8.

Para deficiencia de factor
VIII:

• Una unidad de concentrado de factor eleva el
  nivel de factor VIII por 2% (0.02 UI/ml)1,8.
• Para mantener nivel de 100% infundir 50 U/kg.
• Para mantener nivel de 50% infundir 25 U/kg; en
  general el nivel de factor VIII requerido para prevenir la hemorragia
  espontánea es aproximadamente 5% del normal, mientras que para la
  hemostasia después de trauma o cirugía se requieren de 30% a 50% de lo
  normal.
• Vida media biológica 8-12 horas1,8.

Lo anterior se puede
representar en las siguientes fórmulas:

Por ejemplo, si se desea
elevar en 50% el nivel plasmático de factor VII, la dosis debe ser 25 UI/kg.

Por lo anterior, es
preferible hacer la terapia para hemofilia A severa con concentrados de factor
VIII, porque se necesitarían muchas bolsas de crioprecipitado a fin de alcanzar
el nivel preciso, si se supone que cada bolsa de crioprecipitado tiene 80 UI de
actividad de factor VIII. Si se usa crioprecipitado, el número necesario de
unidades de factor para la infusión se divide por 80 (el número de unidades de
factor VIII presentes por bolsa de crioprecipitado) para saber el número de
bolsas que se necesitan. La actividad de factor VIII en los concentrados
liofilizados aparece en el rótulo del recipiente. Durante el equilibrio con los
espacios extravasculares, la vida media del factor VIII circulante es de sólo 4
horas. La vida media biológica es cerca de 12 horas. Después de lograr el nivel
terapéutico, se repiten las transfusiones cada 8 a 12 horas para mantener
niveles hemostáticos. Alternativamente, la dosis se puede calcular con base
sólo en el peso corporal del paciente. En general, un episodio de sangrado
agudo puede requerir de 10 a 20 unidades de actividad de factor VIII por kg de
peso corporal. La duración del tratamiento depende de la respuesta del
individuo y de la severidad del sangrado. Los pacientes hospitalizados que
requieren dosis repetida se deben monitorear con niveles de factor VIII o PTT
para asegurar su adecuado reemplazo.

Para deficiencias de factor
IX. Una unidad de concentrado de factor IX eleva el nivel del factor en 1%
(0.01 UI/ml)1,8.

• Para mantener el nivel en 100% infundir 100
  U/kg.
• Para mantener el nivel en 50% infundir 50 U/kg.
• Vida media biológica de 12-24 horas1,8.
• Sólo 50% del factor IX infundido se recupera
  posteriormente en la circulación1,8.

Por tanto, para calcular se
usa la fórmula:

Así, si se quiere elevar el
nivel de factor en 50%, se requiere una dosis de 50 UI/kg.

Cuando se usan productos de
factor IX recombinante se requieren mayores dosis que las calculadas para
productos de origen plasmático. Los pacientes que cambian de productos de
origen plasmático a recombinantes pueden iniciar con la misma dosis que se usó
antes para productos plasmáticos, dosis que se debe titular para ajustarla. La
dosificación en este caso puede ser:

Así, para elevar el nivel
de factor en 50% con factor recombinante se requiere una dosis de 60 UI/kg.

TRATAMIENTO DE LAS ANORMALIDADES HEMOSTÁTICAS

Las heridas menores y las
abrasiones por lo general se pueden manejar de manera conservadora con métodos
locales como la aplicación de presión y hielo1,5. La hemofilia A
leve o moderada con episodios de sangrado leve se trata sin el uso de terapia
de reemplazo, con hemostasia local, el uso de desmopresina (se debe comprobar
con tiempo que el individuo responde) y antifibrinolíticos tópicos a menos que
el sangrado sea incontrolable1,5,8,10.

La desmopresina es menos
costosa y es el tratamiento de elección para personas con hemofilia A leve o
moderada, debido al riesgo asociado con los productos sanguíneos en los que un
aumento de tres veces el factor VIII es suficiente para controlar el sangrado1,8,10.
El CRIO de donantes al azar no se recomienda como terapia alterna para
pacientes con hemofilia A, debido a que este producto no se somete a atenuación
viral10. La selección apropiada de unidades de CRIO de donante único
(padre del niño hemofílico tratado con DDAVP) se ha seguido como una
alternativa no costosa al uso de concentrado de factor VIII para el manejo de
la hemofilia en niños pequeños19.

El ácido
epsilonaminocaproico y el ácido tranexámico son útiles en ciertas situaciones
al prevenir la lisis de los coágulos que se han formado como consecuencia de la
terapia específica de reemplazo (p.e., extracción de dientes permanentes,
laceraciones de la lengua, de la boca y cirugía oral)8 y para tratar
el sangrado de las mucosas orales, particularmente cuando se usa DDAVP.

En general, la terapia de
reemplazo con factores VIII o IX (hemofilia A o B, respectivamente) se debe
usar en la enfermedad severa, cuando hay sangrado activo independientemente de
si fue espontáneo o traumático o previo a sangrado que se anticipaba, como en
el caso de cirugía8. La indicaciones más comunes para el tratamiento
son la hemartrosis aguda y el sangrado intramuscular. Estos eventos se deben
tratar pronto para prevenir o reducir las complicaciones (como enfermedad
articular crónica) y minimizar la necesidad de infusión adicional de factores
de la coagulación.

Los concentrados de factor
VII purificados, recombinantes o inactivados para virus, son el producto de
elección para la terapia de reemplazo. Todos los concentrados de factor VIII
plasmáticos del mercado tienen un riesgo reducido de transmitir VIH y hepatitis
en comparación con los productos anteriores. No se ha sabido, desde 1986, de
ninguna seroconversión para VIH con los productos aprobados para uso humano en
EE.UU. o Europa10. En general, se recomienda que los pacientes no
tratados antes y los que son VIH negativos reciban factores recombinantes VIII9,
aunque no hay consenso acerca de la dosis óptima de terapia de reemplazo de
factores para el tratamiento de varios tipos de sangrado, y el nivel óptimo
terapéutico para el control del sangrado es debatible. En los cuadros anexos se
presentan algunas recomendaciones.

La dosis y duración del
tratamiento con infusiones de factor VIII o formas adjuntas de manejo dependen
del tipo y localización de la hemorragia y la respuesta clínica del paciente.
Después de cirugía mayor los niveles de factor VIII se deben mantener sobre
40-50 unidades/dl por lo menos durante 10 días. Cuando se planea una cirugía
electiva, la determinación del factor VIII debe estar disponible para servir
como guía a la terapia. En emergencias el TPTa se puede usar como guía grosera
para determinar la actividad del factor VIII. La vida media del factor VIII se
puede disminuir si el paciente está febril, o sangra mucho o si tiene
inhibidores del factor. Los sangrados serios del sistema nervioso central que
comprometen la vida o si son intraoperatorios o postoperatorios se deben tratar
con infusión continua de factor VIII. Después de un bolo inicial de 40-50 U/kg
(que eleva los niveles del factor VIII a 80-100%), se debe inciar una infusión
continua. Una infusión inicial de 3-4 U/kg por hora, se ajusta después como
indiquen los niveles del factor VIII en el paciente. En general, 2 U/kg por
hora en infusión mantienen un nivel de 25% del factor; 3 U/kg por hora elevan
el nivel a 50% y 4 U/kg por hora lo llevan a 75%. Sin embargo, esos niveles no
se deben suponer y se deben monitorear a diario.

El factor IX se reemplaza
con PFC o almacenado o concentrados de factor IX liofilizados, los que pueden
contener además factores II, VII y X. Se recomienda el tratamiento con
concentrados de factor IX recombinantes o inactivados para virus (alta pureza)
o complejo de factor IX también inactivado para virus10 lo que
reduce el riesgo de transmisión de VIH y hepatitis10. Los
concentrados de factor IX de alta pureza o recombinantes son considerablemente
más costosos que los CCP pero son menos trombogénicos. Por tanto, se deben
considerar en situaciones como cirugía, terapia de lesiones por aplastamiento,
manejo de grandes hemorragias intramusculares, en las que se requieren varios
días de terapia de reemplazo, en personas con severa disfunción hepática, en
neonatos y en quienes tienen historia de complicaciones trombóticas asociadas
con el uso de complejo del factor IX20. A menos que los concentrados
del factor IX no estén disponibles, el plasma fresco congelado (PFC) de uno o
más donantes bien seleccionados y repetidamente probados21 se puede
usar en pacientes con deficiencia leve a moderada del factor IX. No se ha dado
licencia a ninguna técnica para inactivación viral del plasma; los estudios
sobre el uso de solventes/detergentes para tratar PFC están en progreso. Los
concentrados del factor VII no son efectivos en el tratamiento de la hemofilia
B.

La dosis recomendada para
el tratamiento de sangrados depende de la naturaleza y severidad del episodio
de sangrado. En general, el nivel circulante de factor IX requerido para
mantener la hemostasia en la mayoría de las situaciones es 0.20 U/ml (20%), por
tanto la dosis se debe calcular para obtener este nivel. Sin embargo, se
recomiendan dosis mayores para tratar episodios de sangrado que comprometan la
vida y para cirugía.

SUMMARY: Hemophilia A (factor VIII
deficiency) and hemophilia B (factor IX deficiency) are clinically
indistinguishable, sex-linked coagulopathies. This two entities affect
approximately 5,000 people in Colombia. In the past, the treatment of
hemophilia with blood products resulted in extremely high rates hepatitis and
HIV seroconversion. However, donor screening test and newer attenuation and
purification methods have resulted in safer factor VIII concentrates, and
factor rVIII is also avalaible. Although the currently available plasma-derived
factor VIII-concentrates seem to be safe in terms of both hepatitis and HIV,
one cannot be absolutely sure of the viral safety of these products, because
certain non-lipid-enveloped viruses such as human parvovirus B19 are still
being transmitted by them. DDAVP is considered the treatment of choice for
bleeding in patients with mild or moderate hemophilia A. Factor VIII and IX
produced by recombinant technology or virus-inactivated, purified have been
shown to be safe and effective and are products of choice for replacement
therapy. The hemophilic arthropathy a common long-term disabling complication
can be prevented with long-term prophylactic replacement therapy.
Antifibrinolytic agents are adjuncts to replacement therapy for the control of
dental and oral bleeding. Knowledge of the available therapeutic products and
an appropriate preoperative evaluation are essential. Patients with these
disorders should be referred to a hemophilia treatment center for comprehensive
care.

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ANEXOS

Concentrados de Factor VIII

Concentrados de Factor IX

Hemofilia A, Dosis Recomendadas del Factor VIIIa

a.
Se refiere a concentrados del factor VIII atenuados para virus y recombinante.

b.
En personas con hemofilia A leve, la desmopresina es el tratamiento de
elección, más que los concentrados de factor VIII.

c.
Esas situaciones se deben tratar en un centro para hemofílicos, después del
manejo de emergencia en un hospital local.

HEMOFILIA B: Dosificación recomendada

a.
Se refiere a concentrados de complejo protrombínico tratados al calor o
atenuados para virus. Los concentrados de alta pureza se prefieren en la
mayoría de situaciones.

b.
Esas situaciones se deben tratar en un centro para hemofilia. El paciente debe
ser transferido después de tratamiento de emergencias en un hospital local.

Armando Cortés Buelvas, M.D.
Profesor Titular, Departamento de Patología. Escuela de Medicina, Facultad de
Salud. Universidad del Valle. Director Banco de Sangre, Cruz Roja Seccional
Valle, Cali.