1. Respuesta inmune:
Es el conjunto de mecanismos de defensa presentes en el
huésped que tiende a mantener la homeostasis
ante la agresión de agentes exógenos o
endógenos.
ANTÍGENO: Es toda sustancia extraña capaz
de desencadenar una respuesta inmune.
Hay dos tipos de inmunidad: específica e
inespecífica. La respuesta inmune inespecífica
está preparada para cualquier tipo de antígeno, por ejemplo para cualquier
virus. En
cambio, la
respuesta específica está dirigida contra un
microorganismo
en particular, como por ejemplo para el virus de la
varicela.
ESPECÍFICA (se verá más
adelante)
– Participan linfocitos T y B
(inmunocompetentes)
– Respuesta lenta 3-4 días.
– Posee memoria: Es
decir que ante un segundo episodio este mecanismo se
desencadena con mayor rapidez y potencia.
– Alta especificidad.
INESPECÍFICA
– No posee memoria.
– Respuesta más inmediata.
– No participan células
inmunocompetentes.
– La inmunidad inespecífica está dada a
tres niveles:
·
preepitelial: incluye las defensas biológicas
(flora saprófita) y químicas.
·
epitelial: puede ser mucoso (digestivo,
respiratorio,etc.) o no mucoso (piel).
·
postepitelial: por células (plaquetas,
neutrófilos, macrófagos) y por agentes
tisulares (sistema
complemento, quininas, leucotrienos, aminas-histamina,
heparina).
La respuesta inespecífica esta formada por tres
componentes:
1. Barreras Naturales: Las más conocidas
son:
· Tubo
digestivo: por pH
ácido, sales biliares y flora saprófita. Si
pensaban que la flora intestinal no nos defendía de nada
basta con observar a individuos medicados con algunos
antibióticos potentes (ej: clindamicina) que producen
cambios en la flora habitual y el paciente se infecta en forma
grave.
· Mucosa
respiratoria: Mucus: evita adhesión de bacterias. Si
ustedes pensaban que la mucosa respiratoria no constituía
una barrera inmunológica basta con ver un fumador
crónico que produce alteración de la mucosa
respiratorio y eso le desencadena una susceptibilidad mucho mayor
para las infecciones
respiratorias.
·
Genitourinaria: pH ácido (y en vagina flora
bacteriana -lactobacilus-)
· Piel:
Descamación continua (se desprende de las bacterias) y
secreción sebácea. si ustedes pensaban que la piel
no era una barrera inmunológica basta con ver a un gran
quemado como se infecta.
2. Factores químicos solubles:
· vía
alterna del sistema complemento, que se verá más
adelante pero se aclara que se trata de un conjunto de proteínas
que actúan en la respuesta inmune.
· enzimas
bactericidas.
·
interferones alfa y beta, que son glucoproteínas con
actividad antiviral, de inmunomodulación y
antineoplásicos.
3. Factores celulares
·
polimorfonucleares (neutrófilo, eosinófilo,
basófilo).
·
mononucleares (monocito-macrófago).
En los tejidos profundos
se produce un efecto singular llamado inflamación que es estereotipado (todas son
similares) y constitutivo (no necesita de contacto previo con el
Atg).
INFLAMACIÓN
Es un conjunto de mecanismos que se ponen en marcha ante
una injuria tisular. Es una respuesta generada por el propio
individuo como
respuesta a una injuria. Por ejemplo si me doy un martillazo en
el dedo, el que me pone el dedo hecho una frutilla no es el
martillo sino mi propio organismo. La inflamación tiene
como objetivo
fundamental reparar el tejido afectado por la injuria y eliminar
su agente productor. Puede ser:
· AGUDA: se
desarrolla rápidamente. Inespecífica.
·
CRÓNICA: Incluye la activación de
plasmocitos y linfocitos. Puede ser específica o
inespecífica.
INFLAMACIÓN AGUDA
RECORDAR que es un tipo de respuesta
inespecífica!!! y que lo produce EL PROPIO
ORGANISMO!!!
Las manifestaciones clínicas son las siguientes
(tétrada de Celso):
- Dolor: por compresión de nervios y
liberación de mediadores químicos. - Tumoración: se acumula líquido y
células debido a la mayor permeabilidad de los
vasos. - Rubor: por el aumento del flujo sanguíneo (la
sangre es
roja). - Calor: por la vasodilatación (la sangre es
caliente).
En la inflamación aguda se describen
fenómenos hemodinámicos y celulares:
Hemodinámicos:
- vasoconstricción (inmediata, desaparece
rápidamente y a veces no se presenta), va seguida
de: - vasodilatación: dado por histamina,
prostaglandinas (derivan del Ac.Araquidónico) y
prostaciclinas.
permeabilidad:
dado por las anafilotoxinas del sistema complemento (C3a y C5a),
ver después en sistema complemento. Las anafilotoxinas son
productos que
se liberan a la sangre luego de la interacción antígeno-anticuerpo
(Ag-Ac) y que permiten la degranulación del mastocito con
liberación de histamina, que es una de las sustancias
fundamentales en la inflamación.
Celulares: Los primeros en llegar al foco
inflamatorio son los neutrófilos y luego los
macrófagos.
2. Polimorfonucleares o granulocitos:
Granulopoyesis: Se realiza en
médula. Sufren hasta 4-5 mitosis.
Secuencia: Stem Cell Þ CFU-gemma Þ CFU-gm Þ CFU-g Þ Mieloblasto Þ Promielocito
Þ
Mielocito Þ Metamielocito (perdió la
actividad mitótica) Þ Granulocito en cayado Þ granulocito
maduro.
A estas células se las encuentra en tres
compartimientos:
·
Compartimiento de médula ósea: Este se halla
dividido en uno de proliferación (mieloblasto,
promielocito y mielocito) y uno de reserva (metamielocito,
célula en
cayado y granulocito maduro).
·
Compartimiento sanguíneo: constituido por un pool
marginal (adheridos al endotelio vascular) y uno cirulante. Los
marginales pueden pasar a la circulación como ocurre en el
stress y
ejercicio intenso.
·
Compartimiento tisular.
Los granulocitos de acuerdo a su tinción pueden
ser: Neutrófilos, basófilos o
eosinófilos.
NEUTRÓFILOS:
Se encargan fundamentalmente de la destrucción de
microbios (especialmente bacterias).
Tienen una vida media de 6-7 hs.
Posee lisosomas primarios y secundarios.
Primarios o azurófilos o
inespecíficos: Estos lisosomas poseen
mieloperoxidasa (que es la marcadora), fosfatasa
ácida, arilsulfatasa, lisozima.
Secundarios o específicos: se
forman en la última fase de la maduración. Poseen
fosfatasa alcalina (que es la marcadora), aminopeptidasa y
colagenasa. Presentan función
más que nada secretoria.
Para cumplir con su función microbicida, el
neutrófilo realiza un conjunto de eventos, que se
exponen a continuación:
Adherencia y marginación: Se disponen en
la periferia del vaso. Se adhieren al endotelio por intermedio
de las llamadas "moléculas de adhesión". Este
evento se produce en dos partes. La primera es una
adhesión laxa y produce el llamado rolling del
neutrófilo (selectinas de las células
endoteliales interactuan con mucina del neutrófilo). La
adhesión secundaria es más firme (integrinas del
neutrófila con moléculas ICAM 1 y 2 del
neutrófilo). En tejidos inflamados hay mayor
expresión de moleculas de adherencia por el
endotelio.
Migración: Atraviesan el endotelio
valiéndose de sus pseudópodos
(diapédesis).
Quimiotaxis: es la movilización de los
neutrófilos por atracción de sustancias
químicas (C5a del sistema complemento, factor XII de
la coagulación y leucotrienos– después se va
a entender!!) que se encuentran en el tejido en
inflamación.
Endocitosis: El neutrófilo endocita solo
a los elementos que se encuentran debidamente opsonizados. Esto
quiere decir elementos (microbios, particulas de desecho, etc)
que están cubiertos por opsoninas. Las opsoninas son
sustancias solubles que se unen químicamente con los
microbios a fin de prepararlos para ser fagocitados. Las
sustancias que tienen función de opsoninas son: la
inmunoglubulina G tipo I e inmunoglobulina G tipo III, y
además el componente C3b del Sistema Complemento. El
sistema complemento se verá mas adelante. Entonces,
todos los elementos opsonizados son rodeados por seudopodos y
endocitados por el neutrófilo. Se forman de esta manera
los fagosomas que luego se fusionan con los lisosomas y se
digiere el contenido lisosomal.
Digestión: se puede dar de dos
maneras:
Oxígeno dependiente: Consumo de
oxígeno. La glucosa que
se metaboliza por la vía de las pentosas, origina NADPH
y radicales libres. Los radicales libres más importantes
son: anión superóxido (que por una dismutasa se
transforma en peróxido de hidrógeno), peróxido de
hidrógeno y oxhidrílos. Los radicales libres son
sustancias tóxicas que destruyen el contenido lisosomal.
Este mecanismo se ve potenciado por acción de la mieloperoxidasa que forma
ácido hipocloroso.
Oxígeno independiente: se da
básicamente por la acción de enzimas lisosomales
y ¯ pH.
Es menos importante.
Entonces: Adherencia y
Marginación à Migración à Quimiotaxis à
Digestión
EOSINÓFILOS:
Importantes ante invasión parasitaria (debido a
una enzima lisosomal denominada proteína básica
mayor) y protección de mucosas. Aumenta su número
en enfermedades
parasitarias y en individuos alérgicos y
asmásticos.
Genera mediadores inflamatorios al igual que otros
granulocitos por liberación de leucotrienos, PAG y
TGF a .
Además libera histamina.
Tienen una enzima histaminasa que regula el proceso
inflamatorio.
BASÓFILOS:
· Son poco
importantes.
· Similares a
los mastocitos de los tejidos aunque su origen es de linajes
diferentes.
· Secretan
histamina, aunque la fuente principal de histamina son los
mastocitos.
· Presentan
receptores para Ig-E.
·
Actúan en forma veloz ante la injuria. Serían
en parte responsables de las reacciones de hipersensibilidad
inmediata (por ejemplo shock anafiláctico).
MONOCITOS-MACRÓFAGOS
Forman el Sistema Mononuclear Fagocítico. El SMF
incluye a los monocito libre de la sangre y a los
macrófagos tisulares. Encontramos macrófagos
tisulares en el hígado (células de Kupfer),
pulmones (neumonocito tipo I), hueso (osteoclastos),
médula ósea, bazo, SNC (microglia), ganglios
linfáticos, intestino, etc.
Origen del monocito: Se realiza en médula.
Secuencia: Stem Cell Þ CFU-gemma Þ CFU-gm Þ CFU-m Þ Monoblasto Þ Promonocito
Þ Monocito (en
sangre) Þ
Macrófago (en tejidos).
El monocito es el que se encuentra en sangre.
Existe un pool circulante y uno marginal (al igual que
los granulocitos). Esta relación es de 3,5 : 1.
El monocito, una vez en los tejidos, se transforma en
macrófago. A medida que se va diferenciando va perdiendo
la capacidad proliferativa, mientras que va ganando capacidad
fagocítica, receptores a Ig, lisosomas y
adherencia.
- Al macrófago se lo puede encontrar en tres
fases:
En reposo à Sensiblilzado à Activado
Las funciones del
Sistema Mononuclear Fagocítico son:
- Destrucción de células muertas,
células tumorales y actividad
microbicida. - Presentación de antígenos a los
linfocitos para el desarrollo
de la inmunidad específica. Se la considera una
CPA (célula presentadora de
antígenos).
Síntesis y secreción de factores de
inflamación.
Produce IL1 y Factor de Necrosis Tumoral que contribuyen
a un aumento de PGE2 del endotelio, así como
también factores quimiotácticos y produce
moléculas (ICAM1 y ELAM1) que sirven para que el fagocito
se pueda adherir al endotelio.
El mecanismo de defensa contra microorganismos es
similar a la descripta para los neutrófilos con la
diferencia que los macrófagos no poseen
mieloperoxidasa.
3. Sistema complemento
El sistema complemento consiste en una serie de
proteínas reguladoras y proteínas
citolíticas plasmáticas. Los componentes del
sistema complemento reciben nombres dados por una letra
‘C’ seguido de un número y otra letra (que
puede ser ‘a’ o ‘b’), por ejemplo "C3b" o
"C5a".
El Sistema Complemento cobra funciones cuando se activa.
Las mismas se detallan a continuación:
· Actuar
en inflamación: Los componentes C3a, C4a y C5a
actúan de anafilotoxinas (productos que se liberan como
resultados de la interacción Atg-Ac y que permiten la
degranulación del mastocito). Estas anafilotoxinas
producen: contracción del músculo liso,
vasodilatación y liberación de histamina.
También presentan actividad
quimiotáctica.
·
Opsonizar Atg: Significa preparar a las bacterias
para poder ser
fagocitadas por neutrófilos y macrófagos. Esto se
logra incorporándole una molécula en la superficie
que después será reconocida por éstas
células. El componente encargado de la opsonización
es el C3b.
·
Citotoxicidad sobre microorganismos opsonizados o no
y sobre células deformadas. Este fenómeno
está dado por el Complejo de Ataque Lítico
(C5-9), que forma un canal en la membrana para el paso de
agua,
provocando un shock osmótico.
El principal centro de síntesis
de los componentes del Sistema Complemento es el
hígado.
La activación del Sistema Complemento se realiza
en forma de cascada, es decir, que al activarse un componente,
éste activa a otro, y así sucesivamente hasta la
formación del Complejo de Ataque Lítico.
Se describen dos vías posibles de
activación de la cascada del Sistema Complemento: La
vía clásica y la vía alterna. Para
estudiarlas se requiere de memoria pura:
·
Vía clásica: SE ACTIVA POR EL COMPLEJO
Atg-Ac (Ig-M, Ig-G-1,2,3) por lo tanto el organismo ya se
encuentra sensibilizado. Se produce de la siguiente
manera:
El C1 tiene tres subunidades que se van activando
secuencialmente (q Þ r Þ s ).
Este, una vez activado, hidroliza a C4 formando C4a (no
sigue la cascada) y C4b.
C4b actúa sobre el C2 formando C2a y
C2b.
El C4b + el C2a forman la C3 convertasa.
La C3 convertasa (C4bC2a) toma el C3 y forma dos
fragmentos: C3a y C3b.
La C3 convertasa o C4bC2a se une al C3b formando el
C4bC2aC3b que se denomina C5 convertasa. Mientras que C3a, C4a
y C5a tienen actividad anafiláctica, C3b tiene actividad
opsonizadora.
·
Vía alterna: ó VÍA DE LA
PROPERDINA. Se activa por endotoxinas, levaduras (hongos) y por la
vía clásica. Por lo tanto es uno de las
fenómenos de las defensas inespecíficas:
Parte desde C3b en circulación y necesita de
FACTOR B y Mg++
El factor D, en presencia de C3b cliva al B en Ba y
Bb.
El factor Bb se une a C3b formando el complejo C3bBb
llamado C3 convertasa. Por ser de vida muy corta se le agrega
properdina que prolonga su vida media y forma la C5 convertasa
(C3bBbC3b).
De las dos vías resulta la C5 convertasa
que toma al C5 y lo desdobla en C5a y C5b.
El C5b se una a C6, C7, C8 y C9 formando el "Complejo
de Ataque Lítico" (CAL) que se encarga de formar
canales en las células permitiendo la entrada de agua y
electrolitos, así se produce un Shock
Osmótico.
INHIBIDORES
Principalmente está dado por la tendencia natural
de los componentes activados de pasar a su forma
inactiva.
Además existen los siguientes
inhibidores:
De la VÍA CLÁSICA:
C1 inhibidor: glicoproteína que se une a
C1.
De la VÍA ALTERNA:
Proteína H que impide la union del C3 al factor
B inhibiendo la cascada.
Proteína I: se une a C3b e inhibe el proceso de
amplificación de la vía alterna.
Del COMPLEJO DE ATAQUE LÍTICO:
por una proteína S que se une a C6 y C7 por lo
que no se forma el canal de membrana.
Dr. Hernán Chinski –
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