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Reacciones de Oxidación Reducción en Síntesis Orgánica (página 3)

Enviado por Wilbert Rivera Muñoz



Partes: 1, 2, 3, 4

Es un compuesto inorgánico que fue descubierto por Finholt, Bond y Schlesinger en 1947, se utiliza como agente reductor en síntesis orgánica, especialmente para la reducción de los ésteres, ácidos carboxílicos y amidas. El sólido es peligrosamente reactivo hacia el agua, liberando gas de hidrógeno (H2). El hidruro de litio y aluminio, fue preparado por primera vez, de la reacción entre el hidruro de litio (LiH) y cloruro de aluminio: 4 LiH + AlCl3 ? LiAlH4 + 3 LiCl. El Hidruro de Litio y Aluminio también puede ser preparado con altos rendimientos por una reacción de metátesis: NaAlH4 + LiCl ? 4 LiAlH4 + NaCl

Debido a que casi todos los grupos funcionales, son afectados por el LiAlH4, el desplazamiento de los halógenos de las estructuras alquílicas por hidruros, es directa y fácil para el LiAlH4.

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También, en las mismas condiciones de reacción, se produce una reducción parcial de los bis(trifluorometil) arenos, como lo demuestran K. Fuchibe, Y. Ohshima, K. Mitomi, T. Akiyama, en el Org. Lett., 2007, 9, 1497-1499.

Reducción de haluros de arilo

En cambio, en los haluros de arilo, sólo el cloro (Cl), puede ser desplazado por el sistema LiAlH4/THF. Para sustituir los otros halógenos incluido el cloro por hidrógeno, se utiliza el LiAlH4 en medio básico acuoso.

Reducción con NaBH4.

El borohidruro de sodio, descubierto en la década de 1940 por H. Schlesinger, es un compuesto inorgánico que se presenta en forma de polvo blanco. Es un agente reductor moderado muy utilizado a escala de laboratorio, insoluble en éter y soluble en alcohol y dimetoxietano (glyme o glicol de dimetoxietano). El borohidruro de sodio es preparado por dos rutas de importancia industrial. En uno de los métodos, el hidruro de sodio se trata con trimetil borato a 250 – 270 ºC.

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El NaBH4 puede recristalizarse por disolución en agua tibia (50 ° C) seguido de un enfriamiento de la solución; mayormente se utiliza en el laboratorio para la conversión de cetonas y aldehídos a alcoholes y también reducir los cloruros de acilo y ésteres tiol. A diferencia del LiAlH4 el borohidruro de sodio, no reduce ésteres, amidas, ácidos carboxílicos, haluros de alquilo, nitrilos, nitroderivados, oximas, epóxidos, tosilatos y acetilalcoholes.

NaBH4/DMSO. Por otra parte, en solventes apróticos, los haluros aromáticos se reducen cuantitativamente en presencia de muchos otros grupos funcionales, tales como hidroximetil, fenol, éster, ciano y grupos amino.

 

Reducción selectiva con NaBH4-ACVA. Roopa Rai y David Collum B., constataron que el NaBH4 conjuntamente una base de dialquilestaño soluble y el 4,4'-azobis (ácido 4-cyanovaleric) (ACVA), producían el alejamiento de los bromuros de las estructuras orgánicas, al mismo tiempo que se producían ciclaciones intramoleculares.

Por otro lado, los bromuros de arilo se reducen a velocidades menores y no existe la ciclación en condiciones libres de estaño utilizando simplemente NaBH4-ACVA.

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Tabla Nº 11. Reducción de aril y alquil bromuros por NaBH4 – ACVA acuoso

Reducción selectiva con BER y Ni(AcO)2.

Aunque la reducción de los halogenuros de alquilo es fácil de llevar a cabo por LiAlH4 y LiEt3BH. Nung Min Yoon (1996) encontró que el NaBH4 y NaBH3CN en disolventes polares apróticos tienen ventajas sobre los hidruros fuertes ya que muestran una mayor selectividad hacia otros grupos reducibles en el mismo. Min, reportó que el sistema reductor formado por el polímero BER junto al Ni2B en metanol es un excelente reductor selectivo, tanto para haluros alifáticos y aromáticos. Así, los bromuros y yoduros primarios se reducen cuantitativamente en 3 horas a temperatura ambiente usando BER (5 eq) y Ni(AcO)2, (0,1 eq).

Esto es notable ya que en una típica SN2 de la reducción con LiAlH4, se observa que la reducción es de sólo 16% en 24 h.

Sin embargo, el bromuro de ciclohexilo y yoduro de ciclohexilo se reducen casi al mismo ritmo, e incluso el bromuro terciario, 3-bromo-3-metilpentano, se reduce cuantitativamente en 3 horas utilizando una mayor cantidad de BER y Ni (AcO)2.

Reducción radicalaria, con reactivos orgánicos de estaño. (Laboratorie de Synthese Organique. UCO2M. UMR, CNRS 6011, UNiversité du Maine, 2009)

Los reactivos orgánicos iónicos de estaño en solución líquida se preparan con buen rendimiento y los mismos producen una reducción catalítica óptima por un proceso de radicales libres de halogenuros de alquilo

En cierto modo, una variedad amplia de halogenuros de alquilo y arilo se podrían reducir con rendimientos excelentes y de forma selectiva, para producir los productos deseados con un simple procedimiento de trabajo, como puede verse en el esquema anterior.

Cloruro de Trietilsilano-indio (III) como sistema reductor.

El mecanismo que se indica, muestra la gama de posibilidades de reducción de haluros de alquilo y arilo. N. Hayashi, I. Shibata, A. Baba, Org. Lett., 2004, 6, 4981-4983.

 

Reducción con Dimetilformamida (DMF)/Pd.

(Anna Maria Zawiszaa y Jacques Muzart). Los halogenuros de arilo, pueden ser reducidos con dimetilformamida (DMF) como la fuente de hidruro en soluciones básicas y catalizadas por Pd metálico o sales de Pd (II). Lamentablemente, pese a los rendimientos altos, la deshalogenación de los bromuros de arilo, va acompañada por la reacción secundaria de acoplamiento de la molécula.

Como era de esperar, los bromuros se reducen más rápidamente que los cloruros y la reacción requiere el uso de menos catalizador. Los bromuros pueden ser selectivamente reducidos en presencia de otros grupos como el nitro, cloro, ciano, cetonas, o ácido carboxílico (A. Ramanathan, L.S. Jimenez. Synthesis, 2010, 217 – 220).

2.5. Reducción de arenos

La reducción del anillo bencénico, requiere condiciones extremas de presión para poder adicionar hidruros. Sin embargo se han estudiado alternativas, que proponen la reducción del anillo bencénico por sistemas mucho más asequibles para el trabajo en un laboratorio.

En los siguientes ejemplos, podrá evaluarse las alternativas diversas que se han generado, para adicionar iones hidruro en el anillo bencénico de un areno, buscando no afectar a otros sustituyentes presentes en la molécula.

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2.6. Reducción de Alcoholes

Existen muchos agentes reductores que permiten reducir los alcoholes, por tal razón se hace imprescindible conocer los alcances de estos reductores y la acción que presentan sobre el resto de grupos funcionales, así como la selectividad de los mismos.

Reducción indirecta de alcoholes.

En general, una forma indirecta de remover los –OH de los alcoholes, pasa por una primera etapa de deshidratación del alcohol, seguido de una hidrogenación catalítica. Ejem.

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Reducción directa de alcoholes.

Existen varios procedimientos selectivos, para reducir directamente los alcoholes primarios, secundarios y terciarios al alcano correspondiente.

Reducción con Silanos. Los silanos son buenos agentes reductores y son utilizados para retirar el grupo –OH de los alcoholes y formar alcanos en presencia de ácidos de Lewis fuertes; los ácidos de Bronsted generalmente originan reordenamientos del esqueleto carbonado. Los silanos pueden ser donantes del radical H., para lo cual se utilizan en la reacción, iniciadores de radicales, o por el contrario pueden ser donantes de hidruros y propiciar una sustitución nucleofílica en el sustrato. Los alcoholes primarios requieren un exceso del silano correspondiente.

La gama de compuestos silanos que se utilizan como agentes reductores, se extiende desde los alquilsilanos simples (EtSiH3), pasando sobre diferentes fenilsilanos, como PhSiH3 y silanos halogenados (tales como triclorosilanos), hasta arribar a los tris(trimetilsilil)silanos.

. Sustituciones nucleofílicas:

El agente reductor es uno de los silanos generador de hidruros

(Trietilsilanos: (Et3SiH).

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Los alcoholes alílicos pueden ser desoxigenados preferentemente en presencia de alcoholes secundarios y terciarios, cuando se utiliza perclorato de litio como catalizador en solución etérea.

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La hidrogenólisis de alcoholes bencílicos utilizando Et3SiH y una cantidad catalítica de paladio (II) (Cloruro de paladio), tiene lugar en condiciones suaves, tiempos cortos y altos rendimientos del producto.

(Clorodifenilsilanos (Ph2SiHCl). Este reactivo en presencia catalítica de InCl3, genera hidruros y muestra una alta quimioselectividad en la reducción de alcoholes bencílicos, alcoholes secundarios y alcoholes terciarios, mientras que no reduce alcoholes primarios y a los grupos funcionales que son fácilmente reducidos por los métodos normales, tales como ésteres, bromo, cloro y los grupos nitro. (M. Yasuda y colb. A.J. Org. Chem 2011, 7741 – 7744).

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( Reducción con Trimetilsilil yoduro (TIS). Debido a que el Me3SiI (TIS) es relativamente caro y muy sensible a la luz, aire y humedad, usualmente es preparado in situ a partir del trimetilsilil cloruro (TCS) y NaI en acetonitrilo u otros solventes como el CH2Cl2, DMF, benceno o hexano.

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Las moléculas hidroxilbencílicas y el alcohol bencílico mismo, son convertidas en yoduro de bencilo y HMDS, si la reacción ocurre en cantidades equimolares. Sin embargo un exceso del TIS, permite retirar el –OH y sustituirlo por H.

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Los alcoholes terciarios también pueden ser hidrogenados y desplazar el –OH, con ácido

trifluoroacético en presencia de un catalizador de óxido de platino (IV) (cuando el intermediario es un alqueno, la reacción se efectúa en presencia de níquel-Raney).

La reducción de Mitsunobu. Más conocida como la reacción de desplazamiento de Mitsunobu de un alcohol con o-nitrobencensulfonilhidrazina, seguido de la eliminación in situ del ácido o-nitro bencensulfinico, genera diazenos monoalquílicos, que se descomponen por un mecanismo de radicales libres para formar productos desoxigenados (A. G. Myers, M. Movassaghi, B. Zheng, J. Am. Chem. Soc., 1997, 119, 8572-8573).

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Tabla. No. 10. Reducción directa de alcohol por Mitsunobu

La reacción es compatible con varios otros grupos funcionales, como puede verificarse en los ejemplos reportados:

El mecanismo de la eliminación del nitrógeno intermedio, puede postularse del siguiente modo:

2.7. Reducción de compuestos sulfónicos

2.7.1. Reducción con ácido 3-mercapto propiónico y NBS o I2/MeCN

Varios alquil y aril sulfóxidos han sido exitosamente desoxigenados con ácido 3-mercapto propiónico como agente reductor y una cantidad catalítica del N-Bromosuccinimida (NBS) ó iodo (I2 ) en MeCN a temperatura ambiente.

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Tabla Nº 11. Reducción de compuestos sulfónicos a sulfuros

Reducción de alquil, vinil y sulfonatos con el sistema CuCl2·2H2O-Li-DTBB(cat) (G. Radivoy*, F. Alonso, Y. Moglie, C. Vitale and M. Yus Tetrahedron, 2005, 61, 3859-3864)

La reducción de una serie de alquil sulfonatos al correspondiente hidrocarbono ha sido eficientemente trabajado usando un sistema reductor compuesto por CuCl2.2H2O y un exceso de sal de litio y una cantidad catalítica de 4,4" –di-tert-butilfenil (DTBB) en tetrahidrofurano a temperatura ambinete. El proceso es también posible aplicarlo al enol y dienol de triflates formando alquenos y dienos respectivamente.

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2.8. Reducción de Epóxidos

( El catalizador de paladio magnético, es muy activo y selectivo para la hidrogenólisis de epóxidos a temperatura ambiente. La fuente de hidrógeno es el H2 gaseoso a 1 atm de presión.

El catalizador puede ser reciclado sin pérdida de actividad, se prepara a través de un proceso sol-gel de la incorporación de nanopartículas de paladio y nanopartículas de óxido de hierro superparamagnético en la matriz de hidróxido de aluminio. (M. S. Kwon, I. S. Park, J. S. Jang, J. S. Lee, J. Park, Org. Lett., 2007, 9, 3417-3419).

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2.9. Reducción de Aldehídos y cetonas

Reducción del C=O de aldehídos y cetonas a alcohol

La reducción de carbonilos de aldehídos y cetonas a alcoholes, es una de las transformaciones simples más importantes, que regularmente se efectúa con NaBH4 y LiAlH4 a partir de la década de los 40.

El primero es un reductor suave y el segundo, es uno de los más potentes reductores y consiguientemente su accionar no es selectivo, razón por la cual se han estudiado entre estos extremos, diversos agentes reductores en medio acuoso y en solventes orgánicos que puedan ser utilizados con mayor selectividad, en función de los grupos presentes en la molécula orgánica, donde se desea realizar una reducción.

Reducción con LiAlH4 o NaBH4. Como se tiene dicho, dos fuentes prácticas de la reactividad de hidruros, son los complejos metálicos: hidruro de litio y aluminio (LiAlH4) y borohidruro de sodio (NaBH4).

Ambos son blancos (o casi blanco) sólidos, que son preparados a partir de hidruros de litio o de sodio por la reacción con haluros de aluminio o boro y ésteres.

El hidruro de litio y aluminio es de lejos el más reactivo de los dos compuestos, reaccionando violentamente con el agua, alcoholes y otros grupos ácidos con la evolución de gas hidrógeno.

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Algunos ejemplos de la reducción de aldehídos y cetonas, utilizando los reactivos descritos anteriormente, se presentan a continuación:

Las primeras tres reacciones muestran la estequiometría de la reacción y el último ejemplo, muestra la resistencia de los acetales cíclicos al LiAlH4, aspecto que muchas veces se utiliza como método de protección de una parte de la molécula mientras en otra actúa el reductor.

Reducción con cianoborohidruro de sodio NaBH3CN. De una excelente revisión de la selectividad del cianoborohidruro de sodio, efectuada por Clinton F. Lane (1974), se tomará la correspondiente a la reducción selectiva de aldehídos y cetonas por este versátil agente reductor. El cianoborohidruro de sodio es altamente soluble en una variedad de solventes como el agua, alcoholes, aminas y THF, pero es insoluble en hidrocarburos.

Uno de los métodos de preparación de este agente reductor, se lo efectúa de acuerdo a la siguiente reacción:

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Tabla No. 13. Reducción de aldehídos y cetonas con NaBH3CN

Por ejemplo, se ha observado la reducción selectiva mucho más rápida que la de un grupo carbonilo de aldehídos o cetonas, en estructuras que a su vez pueden tener otros grupos que han demostrado ser inertes a la acción del reactivo, como por ejemplo: amidas, éteres, lactonas, nitrilos, nitrocompuestos y epóxidos.

En condiciones neutras en agua o metanol hay una reducción insignificante de aldehídos y cetonas. Sin embargo, a un pH 3-4, el porcentaje de reducción es suficientemente alto y rápido para ser sintéticamente útil. Dado que la reducción consume ácido, se requiere de un sistema amortiguador o se requiere agregar ácido para mantener el pH bajo.

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Al cambiar el catión y el disolvente es posible llevar a cabo una reducción aún más selectiva. Por lo tanto, el cianoborohidruro tetrabutilamonio en triamida acidificada con ác. Hexametilfosfórico, reduce selectivamente aldehídos en presencia de casi todos los demás grupos funcionales que incluyen ciano, éster, amida, nitro, e incluso cetonas.

Los aldehídos y cetonas alifáticas, pueden ser también desoxigenados al correspondiente grupo metileno, con el cianoborohidruro de sodio, para ello aldehídos y cetonas deben previamente ser trasformados en las tosilhidrazonas y éstas que contienen el enlace imínico son las que verdaderamente se reducen. El medio de reacción es una mezcla (1:1) dimetilformamida /sulfolano. Este nuevo procedimiento selectivo, que requiere de condiciones suaves y de alto rendimiento, se constituye en una alternativa superior a las reducciones de Wolff-Kishner y de Clemmensen.

La preparación previa de la tosilhidrazona es innecesaria en muchos casos, ya que la lentitud de la reducción de carbonilo permite la generación in situ de tosilhidrazina y el compuesto carbonílico.

Reducción de aldehidos y cetonas con H2/Complejo de hierro. El complejo de hierro que contiene acoplados electrónicamente hidrógenos ácidos, cataliza la hidrogenación de cetonas en condiciones suaves y muestra quimioselectividad alta de aldehídos, cetonas, e iminas.

Los enlaces de carbono dobles y triples aislados, haluros de arilo, nitratos, epóxidos y las funciones éster se ven afectados por las condiciones de hidrogenación. (C. P. Casey, H. Guan, J. Am. Chem. Soc., 2007, 129, 5816-5817).

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2.9.1.4. Reducción de aldehídos con Decaborano (B10H14) (Seung Hwan Lee, Mi Hye Nam y Min Young Chiol) Japan november 24, 2005.

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El Decaborano en medio acuoso y a temperatura ambiente, presenta una acción quimioselectiva sobre los aldehídos, para transformarlos en los respectivos alcoholes. Los grupos nitro, ciano, cetonas, ésteres, amidas y halógenos no son afectados por el Decaborano.

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Tabla No. 15. Reducción quimioselectiva de aldehídos

en presencia de cetonas

En conclusión, la reducción de aldehídos alifáticos y/o aromáticos usando Decaborano en solución acuosa, con algunas gotas de THF como solvente y a temperatura ambiente, los transforma quimioselectivamente al alcohol respectivo con buenos rendimientos. Tabla No. 15

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Tabla No. 16. Acción del catalizador CeCl3.7H2O/MeOH

Reduccióm de aldehidos y cetonas con AlH3. En química orgánica, el hidruro de aluminio se utiliza principalmente para la reducción de varios grupos funcionales. En muchos sentidos, la reactividad del hidruro de aluminio es similar a la del hidruro de litio y aluminio.

El hidruro de aluminio reduce aldehídos, cetonas, ácidos carboxílicos, anhídridos, cloruros ácidos, ésteres y lactonas a sus correspondientes alcoholes. En cambio las amidas, nitrilos, y oximas se reducen a sus correspondientes aminas .

En términos de selectividad del AlH3 sobre los grupos funcionales, éste difiere de otros reactivos de hidruro. Por ejemplo, en la reducción de la ciclohexanona el hidruro de litio y aluminio (LiAlH4) produce alcoholes con estereoquímica trans:cis en una relación de 1,9:1, mientras que el hidruro de aluminio da una trans:cis con relación relación de 7,3: 1

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2.9.1.5. Reducción de aldehídos y cetonas con resinas de intercambio (BER). Estudios efectuado por Nung Min Yoon, en la República de Corea, han demostrado que la resina de intercambio BER, es mucho más eficaz y conveniente reductor que el NaBH4, debido a que la resina es selectiva para aldehídos aún en presencia de cetonas, ésteres, amidas, nitrilos, ácidos carboxílicos, enlaces múltiples C-C y sulfóxidos.

El BER es un borohidruro de amonio cuaternario, que se coloca en una resina de intercambio iónico, Amberlite IRA-400, y es mucho más estable en disolventes alcohólicos que el borohidruro de sodio.

Asimismo se observó y comprobó que era posible otra aplicación del BER, la aminación reductiva de compuestos de carbonilo. De este modo se demostró también, que el BER es un reactivo alternativo bueno para NaBH3CN y el diborano disuelto en piridina.

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2.9.1.6. Reducción de aldehídos y cetonas con: Dimetilsulfuro Borano y Complejo Borano - Tetrahidrofurano). El diborano (B2H6), el más simple de los boranos, es un reactivo útil con muchas aplicaciones, pero es pirofórico, gaseoso y no conveniente para su manejo. Existe una amplia gama de boranos utilizados como agentes reductores.

Complejos de la forma Borano-Ácido de Lewis, tales como el Borano-tetrahidrofurano (BTHF) y sulfuro de dimetil borano (BMS, DMSB) se utilizan a menudo como una fuente de borano para la reducción.

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Ambos reactivos están disponibles en solución (1 M en THF), y por lo tanto son más fáciles de manejar que el diborano. Sin embargo la volatilidad e inflamabilidad son siempre un inconveniente. El BMS es más estable que BTHF pero tiene un olor desagradable.

La aplicación más interesante es como una fuente de borano en el catalizador oxazeborolidina en la reducción asimétrica de cetonas (Reducción de Corey-Bakshi-Shibatan). Asimismo es muy interesante, la reducción directa de ácidos carboxílicos a alcoholes con (BMS) y amidas a aminas con (BTHF). La Reducción de Corey-Bakshi-Shibata. (CBS), es como sigue:

2.9.1.7. Reducción de aldehídos y cetonas con: Et3SiH, (EtO)2MeSiH. Los silanos en ciertas condiciones de reacción no actúan sobre aldehídos, cetonas y ésteres. Pero la gran versatilidad de los derivados de silano se hace evidente cuando se modifican estas condiciones de reacción y los anteriores grupos resultan ser afectados y reducidos al alcohol correspondiente como se puede observar en los siguientes ejemplos:

Como los silanos no son tan poderosos donantes de iones hidruro, a menudo es necesario mejorar el carácter catiónico del sustrato.

La formación del éter es una variante interesante de la reducción del carbonilo como se ilustra en el ejemplo anterior. En ambos casos una gran variedad de aldehídos y cetonas se han reducido, y el ácido trifluoroacético es el ácido preferido para la formación de éter.

2.9.1.8. Reducción de aldehídos y cetonas con polimetilhidrosiloxano (PMHS). En contraste con la mayoría de los reactivos silano descritos con anterioridad, el polimetilhidrosiloxano (PMHS) un subproducto en la industria de las siliconas y por consiguiente barato, no es tóxico y es muy amigable con el medio ambiente.

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La ecuación anterior ilustra la reducción de aldehídos y cetonas empleando ión fluoruro como activante de las especies (TBAF). Estas reducciones se pueden efectuar también con fluoruro de potasio en solventes no polares altamente próticos como DMF y DMSO, sin embargo la reacción es heterogénea y lenta. Por regla general, los enlaces doble carbono-carbono, halógenos, nitrilos y grupos nitro no se reducen en estas condiciones.

2.9.1.9. Reducción de cetonas con Difenilmetilsilano (Ph2Me2SH). La reducción enantioselectiva de cetonas se puede lograr mediante el uso de cantidades catalíticas de complejos quirales de metales de transición.

En algunos casos, los metales de transición, simplemente sirven como un ácido de Lewis, que coordina al oxígeno de la cetona, sin embargo, algunos metales (principalmente cobre) reaccionan con fenilhidrosilanos para dar hidruro de metal como intermediarios, y son los que actúan como agentes reductores activos.

En presencia de un catalizador de rodio y tricloruro de rodio, por ejemplo la 2-fenilciclohexanona, se reduce sin diastereoselectividad, pero forma una mezcla de enantiomeros.

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2.9.1.10. Reducción de cetonas con hidruro de cobre (CuH)

Dialquil cetonas. Los diversos procedimientos para generar CuH in situ, han dado lugar a un método de hidrosililación eficiente y barato para las cetonas dialquílicas (B. H. Lipshutz, C. C. Caires, P. Kuipers, W. Chrisman, Org. Lett., 2003, 5, 3085-3088)

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Cetonas Heteroaromáticas. Un complejo formado entre CuH y mezclas no racémicas de los ligandos de Takasago (DTBM-SEGPHOS), es un sistema reductor especial para hidrosililación asimétrica de cetonas heteroaromáticas en condiciones muy suaves.

Se utiliza el PMHS como una fuente barata de hidruro para la generación in situ de CuH. (B. H. Lipshutz, A. Lower, K. Noson, Org. Lett., 2002, 4, 4045-4048).

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Cetonas diarílicas. El uso del ligando de Takasago (R)-(-)-(DTBM-SEGPHOS) CuH presenta efectos altamente enantioselectivos en la 1,2-hidrosililación de compuestos proquirales diaril cetónicos, para producir mezcla no racémicas de diarilmetanoles con excelentes rendimientos. C.-T. Lee, B. H. Lipshutz, Org. Lett. 2008, 10, 4187-4190.

Cetonas a,ß–insaturadas. El uso de ligandes asimétricos en la catálisis de la reducción de cetonas a, ß–insaturadas con CuH, permite la síntesis de alcoholes alílicos con muy buenos rendimientos. (R. Moser, Ž. V. Boškovic, C. S. Crowe, B. H. Lipshutz, J. Am. Chem. Soc., 2010, 132, 7852-7853).

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2.9.1.11. Reducción de cetonas aromáticas con Triclorosilano (Cl3SH). Las arilcetonas son reducidas a los correspondientes alcoholes con excelente enantioselectividad por el Triclorosilano en presencia de una cantidad catalítica de N-formil-á-(2,4,6–trietilfenil)-L-prolina, que actúa en la reacción química como activador del sustrato.

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Tabla No. 17. Reducción de cetonas con Triclorosilano

En la misma publicación, se reporta para algunas cetonas aromáticas estudiadas, los rendimientos que se indican en la tabla 17.

2.9.1.12. Reducción de cetonas alifáticas y acilsilanos, con 2,4-antipentanodiol y ác. 2,4-dinitro bencensulfónico. Las cetonas y los acilsilanos alifáticos, pueden ser reducidos asimétricamente al alcohol, utilizando una mezcla del quiral 2,4. Antipentanodiol y una cantidad catalítica de ácido 2,4-dinitrobencensulfónico. (Jun-ichi Matsuo, YuHattori, Mio Hashizune and Hiroyuki Ishibashi) (2010).

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2.9.1.13. Reducción quimioselectiva, de aldehídos y cetonas aromáticas nitradas con TUDO. Los aldehídos y cetonas aromáticas nitradas, pueden ser reducidos al respectivo alcohol quimioselectivamente, sin afectar al grupo –NO2, con buenos rendimientos, utilizando para ello dióxido de tioúrea (TUDO), en NaOH-EtOH y un calentamiento moderado.

Sin embargo, en presencia de una fuente de protones, el dímero se desproporciona formando un alcóxido de samario y un compuesto de carbonilo, que por protonación forma un carbinol (II) radical, seguido de una segunda reducción y posterior protonación, produciendo finalmente un alcohol.

 

Eterificación reductiva de cetonas. Las cetonas, pueden reducirse a través de un proceso de eterificación, reaccionando con un alcohol alifático en un ambiente de hidrógeno molecular a la presión de un bar, catalizado por un catalizador heterogéneo de Pt/C.

Los rendimientos son aceptables y el agua que se forma en este proceso es atrapado por tamices moleculares. (L. J. Gooßen, C. Linder, Synlett, 2006, 3489-3491).

Acoplamientos reductivos de aldehidos.

Estos acoplamiento conocidos como el Nozaki-Hiyama o de Nozaki-Hiyama-Kishi, se produce entre haluros y aldehídos es una reacción redox inducida por el cromo. Una ventaja clave es la alta quimioselectividad hacia los aldehídos. Una desventaja es el uso de exceso de sales de cromo tóxico. Los nuevos métodos permiten el uso de catalizadores de cromo (II), que se regenera por reducción con manganeso o por reducción electroquímica.

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2.9.3. Reducción de cetoésteres

Varios a hidroxi-ésteres enantioméricamente puros, fueron sintetizados por una hidrogenación asimétrica catalizada por (Ru-Cn-Tunephos) de compuestos a-ceto ésteres. Se ha obtenido un alta rendimiento del enantiómero tanto para ésteres a-a-arilo y alquilo sustituidos en a con un grupo ceto. (C.-J. Wang, X. Sun, X. Zhang, Synlett, 2006, 1169-1172.)

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Reducción del C=O de aldehídos y cetonas a metileno (-CH2)

La reducción del grupo carbonilo de aldehídos y cetonas de compuestos alifáticos y en especial aromáticos, al correspondiente metileno, puede efectuarse por alguno de los siguientes sistemas de reducción:

Con metales alcalinos en NH3 líquido

Reducción de Clemmensen

Reducción de Wolf Kishner

LiAlH4 – AlCl3

NaBH4 – CF3COOH

Et3SiH – BF3

HI – fosforoso

Hidrogenación catalítica: Pd/C – FeCl3

Metales alcalinos en NH3 líquido. Se ha sabido desde principios del pasado siglo que la reducción de la benzofenona con sodio en amoniaco líquido permite formar difenilmetanol, como un intermedio, Hall et. al., han demostrado recientemente que el carbonilo de aldehídos y cetonas aromáticas pueden ser reducidos con litio en amoniaco líquido al correspondiente metileno.

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2.9.4.2. Reducción de Clemmensen. La reducción de Clemmensen (Erik Clemmensen 1876–1941), excepto algunos casos especiales en la serie alifática, permite transformar preferentemente el grupo C=O de aldehídos y cetonas de compuestos alifáticos y aromáticos, al respectivo metileno (-CH2).

La reducción de aldehídos alifáticos, tiene un rendimiento moderado, siendo la reducción de cetonas alifáticas y particularmente aromáticas las que presentan rendimientos altos.

R o R", debe ser un grupo arilo

Esto se debe a que en el mecanismo de reacción aceptado, se postula la formación de un intermedio complejo con carga negativa, que será preferentemente estabilizado por el anillo aromático y grupos donadores de electrones. Se sobreentiende que el sustrato debe ser estable a las condiciones ácidas fuertes del medio en el que se produce la reducción del grupo carbonilo.

Mecanismo: Se sostiene que la reducción de Clemmensen ocurre sobre la superficie del catalizador de zinc amalgamado y no hay un flujo neto de electrones de zinc para el compuesto carbonílico. Como no existe una formación de alcohol durante la reacción, este método no es útil para reducir el alcohol al alcano.

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Existen algunas variantes de la reducción de Clemmensen que proporcionan alternativas, para el caso donde en el compuesto estén presentes grupo sensibles a ácidos y bases, como por ejemplo el grupo ciano (-CN).

El reductor de Clemmensen, no afecta a dobles enlaces olefínicos aislado o grupos hidroxilo aislados, pero los reduce normalmente en primer lugar si están alfa, conjugados con el grupo C=O.

En los derivados acíclicos, sin interacción estereoquímica entre las dos funciones carbonilo, los grupos cetona son independientemente reducidos para producir metilenos en la forma habitual. En los sistemas aromáticos y el anillo de benceno posee grupos desactivantes del mismo para una segunda sustitución electrofílica, funciones como el –OH, por ejemplo se sustituyen por cloro, loque no ocurre con el reductor de Wolff-Kishner:

Reducción de Wolff – Kishner[3]La reducción de Wolff-Kishner, es una reacción química que reduce completamente una cetona (o aldehído) alifático a un alcano .

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El método originalmente involucraba el calentamiento de la hidracina con etóxido de sodio en un recipiente sellado a unos 180°C. En cambio, en los últimos años se han encontrado otras bases igual o más eficaces. Y como solvente se utiliza el dietilenglicol (DEG), el DMSO, etc.

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La modificación de Huang-Minlon, es una transformación práctica de la reducción de Wolff-Kishner y consiste en calentar el compuesto carbonílico con hidróxido de potasio e hidracina juntos.

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En general las desventajas de la reducción de Wolff- Kishner, se las halla en el exceso de Na metálico requerido, las temperaturas altas de reacción y los tiempos prolongados de la misma. Limitaciones que se han ido superando con modificaciones posteriores a las condiciones de reacción.

Así por ejemplo, la modificación de Barton (1954), hace de la reducción de Wolff– Kishner, la más adecuada, cuando se tienen cetonas con alto impedimento estérico.

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En 1962, Cram et. al. Introducen el uso de t-Butóxido en DMSO seco, para la reducción rápida y a temperatura ambiente del C=O a metileno, en sustratos donde la clásica reducción de Wolff Kishner produce rendimientos bajos o modestos.

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Otra de las modificaciones, que disminuye la temperatura de trabajo en la reducción de Wolff Kishner, fue introducida por Henbest y compañeros de trabajo, haciendo que la hidrazona formada entre el sustrato (aldehído o cetona) y la hidracina, se someta a reflujo con t-Butóxido de potasio y tolueno seco a 110ºC.

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2.9.5. Hidrogenación y metilación de aldehídos.

Los aldehidos, pueden ser hidrogenados y metilados simultáneamente, produciendo un alcano, cuando se utiliza catalizadores de rodio se obtuenen altos rendimientos. H. Lebel, C. Ladjel, J. Org. Chem., 2005, 70, 10159-10161.

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2.9.6. Desoxigenación de aldehídos y cetonas con polimetilhidrosiloxano (PMHS).

Si el PMSH se utiliza acompañado de un catalizador FeCl3.6H2O, los grupos carbonilo de aldehído y cetonas se reducen eficientemente al metileno correspondiente.

Tabla No.18 Reducción de carbonilos con PMHS

2.9.7. Desoxigenación de aldehídos y cetonas con NaBH4, LiAlH4

La reducción de aldehídos y cetonas alifáticas, con los equivalentes adecuados de hidruros metálicos, produce principalmente alcoholes. Sin embargo en aldehídos y cetonas aromáticas, con el carbonilo enlazado al anillo bencénico, en una primera etapa de adición de hidruros metálicos, también se forman alcoholes, que por adición de un poco de exceso del hidruro metálico respectivo, se abstrae el oxígeno formándose al final el metileno.

Por esta razón, la reducción de aldehídos y cetonas con hidruros metálicos está limitada a aldehídos y cetonas aromáticas.

La reducción de aldehídos aromáticos, utilizando hidruro de litio y aluminio a reflujo, sin ningún tipo de aditivos, requiere la presencia de grupos donadores de electrones en la estructura del sustrato, como por ejemplo los grupos hidroxi alcoxi, y amino, en la posición orto o para con respecto al sustituyente carbonilo en el sistema aromático.

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Del mismo modo la reducción de orto o para-hidroxi aril cetonas con NaBH4 en una solución acuosa de NaOH y reflujo, da lugar a la formación del metileno. Cuando el grupo hidroxilo se halla en la posición meta, la cetona se transforma íntegramente el alcohol y no en metileno,

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2.10.1. Reducción con NiCl2/Li, y polímeros.

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Tabla No 19 Reducción con NiCl2/Li, catalizada por polímeros

La reducción con catalizador de Rh, tampoco es capaz de saturar el doble enlace conjugado con el CO, en un compuesto endocíclico, en cambio si hidrogena un alqueno aislado:

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2.10.2. Reducción con Na/NH3 líq,

Este sistema de reducción, actúa de manera selectiva en la saturación del doble enlace de cetonas a, ß-insaturadas a cetonas saturadas.

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2.10.3. Reducción con LiAlH4.

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2.10.4. Reducción con NaBH4. Los grupos carbonilo de aldehídos y cetonas de compuestos insaturados, se reducen preferentemente a alcoholes si el reductor se halla disuelto en alcohol, los grupos éster y carboxílico en estas condiciones no son afectados por el NaBH4, sin embargo si se agrega como solvente el THF, los grupos ester serán reducidos a alcohol primario.

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2.10.5. Reducción con Silanos

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Reducción con el éster de Hantzsch.

Catálisis del TRIP. La hidrogenación de cetonas a,b–insaturadas conjugadas, se transforma en un proceso eficiente y altamente enantioselectiva, sin afectar al grupo C=O. Se utiliza como fuente de hidrógeno el éster de Hantzsch y como catalizador una sal a partir de terc-butilo y un catalizador quiral de ácido fosfórico (TRIP), introducido recientemente. N. J. A. Martin, B. List, J. Am. Chem. Soc., 2006, 128, 13368-13369.

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Tabla No 20 Productos de reducción catalizado por TRIP

Catálisis de la imidasolidina.

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Tabla Nº 21. Reducción con éster de Hantzsch catalizada por la imidasolina

Reducción con Catecolborano

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Por otro lado, también el boro-enolato intermedio resultante puede reaccionar con electrófilos para proporcionar productos con diversa funcionalidad. Esta reacción es compatible con una variedad de grupos funcionales

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Las enonas endocíclicas no son afectadas por el catecolborano, del mismo modo, las olefinas con sustituyentes sobre el carbono alfa olefínico, no serán reducidos.

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Tabla Nº 22. Reducción de sustratos conjugados carbonílicos, con catecolborano

Reducción regioselectiva de a, ß – insaturado cetonas y aldehídos.

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El tri-sec-butilborohidruro de litio o potasio (usualmente denominado como L o K- Selectride) comúnmente producen 1,4 reducción en sustratos a, ß- insaturado cetocíclicos, pero los alcoholes alílicos son obtenidos cuando los substratos lineales son sometidos a la misma reacción.

Otros metales como el estaño, cobre, hierro y silicio (hidrosililación en particular), también pueden ser utilizados para la reducción de sistemas a, ß?? insaturado carbonílicos.

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2.10.10. Hidrogenación catalítica:

La regioselectividad en el hidrogenación de sistemas a,ß??-insaturados, o bien puede ser selectiva hacia el doble enlace o al grupo carbonilo. Esto depende del catalizador utilizado, ya que algunos catalizadores son más selectivos circunscribiéndose a grupos funcionales específicos.

Hidrogenación del doble enlace conjugado: Los reactivos más utilizados en la hidrogenación del doble enlace conjugado con un carbonilo de cetona, son los siguientes:

Catalizador de Adams. (PtO2)

Platino en carbono (Pt/C)

Paladio en carbono (Pd/C)

Rhodio en carbono (Rh/C)

Níquel – aluminio , 10% NaOH en carbono (Ni/C)

Cinc – Niquel reducido/H2O

Reductor H2/Pd,C

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2.10.10.5. Reducción con hidruro de cobre (CuH)

Catalizado por el PMHS y el ligando aquiral bis–fosfina. Un ligando modificado, como lo es la versión económica del reactivo de Stryker, se basa en un bidentado, aquiral bis-fosfina. Generado in situ "(BDP) CuH" sin problemas los efectos conjugados de la reducción de una variedad de sustratos saturados, incluyendo aquellos que normalmente no reaccionan a los reactivos de Stryker. (B. A. Baker, Ž. V. Boškovic, B. H. Lipshutz, Org. Lett., 2008, 10, 289-292).

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Catalizado por el PMHS y el ligando R(-)–DTBM-SEGPHOD. Se utiliza cantidades catalíticas de hidruro de cobre ligado por una mezcla de ligandos no racémicos como el SEGPHOS, sobre PMHS, forman in situ una especie extremadamente reactiva capaz de efectuar hidroxilación asimétrica de enonas cíclicas conjugadas con enantioselectividad muy alta. B. H. Lipshutz, J. M. Servesko, T. B. Petersen, P. P. Papa, A. A. Lover, Org. Lett., 2004, 6, 1273-1275.

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  • Reducción con Ph2SiH2.

Reducción de Clemmensen de compuestos a, ß -insaturado carbonilos[4]Es necesario destacar que en este tipo de sustratos, la reducción de Clemmensen presenta algunas dificultades, debido a que produce dimerización e isomerización de los mismos y si se trata de ciclocetonas, puede producirse incluso la contracción de las mismas.

La reacción puede controlarse variando la cantidad de HCl y el solvente. Un exceso de HCl (gas) en Et2O, produce la reducción completa del sustrato y colocando 3 eq, de HCl (gas) en THF, se produce la dimerización que no es otra cosa que el acoplamiento de las cetonas.

Estos casos se los puede observar en el siguiente ejemplo:

Reducción con LiAlH4/AlCl3. Brewster y colaboradores han investigado la reducción de a, ß-insaturado carbonilos con el sistema LiAlH4/AlCl3 (1:3), habiendo constatado que el grupo –C=O en algunos casos, se reduce a metileno en un 70% y el 30% restante se isomeriza.

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Reducción con HCOOH catalizado por [(PPh3)2Ru(CH3CN)3Cl][PPh4]. Este catalizador complejo y el ácido fórmico, forman un sistema reductor selectivo para la reducción de dobles enlaces conjugados con el grupo carbonilo de cetonas, con una alta conversión, donde el ácido fórmico es el donador de hidrógeno.

Reducción con PdCl2/Et3SiH. El sistema cloruro de Paladio(II)/trietilsilano, también es muy selectivo hacia la hidrogenación de olefinas en una serie de compuestos, como puede observarse a continuación:

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Reducción con [(Ph3P)CuH]6. Este nuevo sistema reductor, reduce compuestos a, ß–insaturado carbonílicos. Sin embargo una variación de las condiciones de reacción, permite formar proporciones distintas de los posibles productos a formarse.

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Otros reductores:

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Los alquinoilésteres como sustratos.

Los ésteres ?-hidroxi-a, ß-acetilénicos se utilizan como precursores para la preparación de los ésteres ?-hidroxi-a,ß-alquenoicos, por medio de una adición trans-selectiva de dos átomos de hidrógeno o un átomo de hidrógeno y un átomo de yodo a través del triple enlace.

Estos métodos permiten la preparación de ésteres alquenoicos ß-sustituidos y a,ß-disustituidos, de manera altamente estereoselectiva. C. T. Meta, K. Koide, Org. Lett., 2004, 6, 1785-1787

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Por otro lado, esta reducción permite introducir yodo en el carbono alfa al grupo éster, llevando a cabo la reacción a temperaturas muy bajas, como puede apreciarse en el siguiente ejemplo:

2.12. Reducción de ácidos carboxílicos y sus derivados

Reducción de ácidos carboxílicos

2.12.1.1. Reducción con LiAlH4. El hidruro de litio y aluminio disuelto en un solvente aprótico como el Tetra Hidro Furano (THF), seguido de un tratamiento con agua acidulada, reduce a los ácidos carboxílicos alifáticos y/o aromáticos a alcoholes primarios, con bastante facilidad y altos rendimientos.

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2.12.1.2. Reducción con Diborano (B2H6). El diborano, también reduce selectivamente los carbonilos de los ácidos carboxílicos alifáticos y/o aromáticos, antes que cualquier otro carbonilo (cetonas, aldehidos, etc) al correspondiente alcohol primario.

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2.12.1.3. Aminación reductiva de ácidos pirúvicos con NaBH3CN

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2.12.1.4. Reducción de ácidos carboxílicos con NaBH4/BF3. Et2O. El NaBH4 sólo no puede reducir al grupo carboxílico, pero si se halla en presencia de un ácido de Lewis, como por ejemplo el BF3, es capaz de reducir cuantitativamente el –COOH al alcohol respectivo. Este sistema reductor no ataca a los grupos alquilo, -OH, -NO2, halógenos y –OR.

2.12.1.5. Reducción con AlH3. El ácido carboxílico es reducido rápida y completamente por el AlH3 para formar un alcohol primario, en cambio grupos funcionales poco reactivos como los haluros no son atacados.

Por latanto, esta diferencia puede aprovecharse, para reducir el grupo carboxilo en presencia de haluros en una molécula, como se señala a continuación:

Reducción de ácidos a,ß- insaturado carboxílicos.

Catálisis con rutenio. Los complejos de Rutenio con ligandos difosforano rígidos, con ángulos diédricos grandes, son catalizadores altamente eficientes para la hidrogenación asimétrica de ácidos a, ß-insaturados carboxílicos. X. Cheng, Q. Zhang, J.-H. Xie, L.-X. Wang, Q.-L. Zhou, Angew. Chem. Int. Ed., 2005, 44, 1118-1121.

Reducción de ésteres

Reducción Catalítica de ésteres.

La catálisis se efectúa con con cromito de cobre. La hidrogenólisis (escisión con hidrógeno) de un éster, requie de condiciones más severas que la idrogenación simple (adición de hidrógeno) de un doble enlace carbono – carbono. Se necesitan presiones y temperaturas elevadas. El catalizador de mayor uso es una mezcla de óxidos denominada cromito de cobre, de composición aproximada: CuO-CuCr2O4.

Reducción química de ésteres.

La reducción química de ésteres se efectúa con sodio metálico en alcohol, o más comúnmente, con hidruro de aluminio o hidruro de litio y aluminio.

Reducción con AlH3. El hidruro de aluminio puede lograr la reducción de un éster, transformándolo en un alcohol primario con buenos rendimietnos, por otro lado se conoce que los grupos poco reactivos, como los halógenos y nitros, no son atacados por este hidruro, razón por la cual se pueden lograr las siguientes transformaciones:

La reducción de Bouveault-Blanc. Este método es un sustituto de bajo costo para la reducción de los ésteres con el Hidruro de Litio y Aluminio (LAH), hasta hace poco el más utilizado en la industria.

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Tabla No 24.Reducción de Bouveault-Blanc de ésteres con Na-SG

Una variante de esta reacción utiliza el sodio metálico en un gel de sílice (Na-SG) para la reducción de ésteres alifáticos distintos, conocida como la reducción de Bouveault-Blanc. Los alcoholes primarios se preparan con un rendimiento excelente en condiciones suaves de reacción. B. S. Bodnar, P. F. Vogt, J. Org. Chem., 2009, 74, 2598-2600.

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Reducción con Borohidruro de cinc (Zn(BH4)2). Este reactivo se prepara a partir de la reacción entre el cloruro de cinc y el NaBH4, según se observa en la siguiente reacción:

Reducción de ésteres con DIBAL-H. La reducción de estos grupos funcionales con hidruro de litio y aluminio (LiAlH4) no puede detenerse en la etapa de aldehído y la reacción proporciona alcoholes (en el caso de los ésteres) o aminas (en el caso de nitrilos y amidas).

La reducción de ésteres, amidas y nitrilos con hidruro de diisobutilaluminio (DIBAL-H) proporciona aldehídos.

Lo anterior es posible, porque la reducción con DIBAL-H proporciona un intermedio que no puede seguir reduciéndose. Dicho intermedio se hidroliza a aldehído durante la finalización de la reacción.

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Reducción de ésteres a éteres.

Una eficiente síntesis de éteres asímetricos, se consigue por una desoxigenación reductiva directa de los ésteres utilizando el sistema reductor catalítico: InBr3/Et2SiH. Este sencillo sistema catalítico es muy tolerante a varios grupos funcionales. (N.Sakai, T. Moriya, T. Konakahara, J. Org. Chem., 2007, 72, 5920-5922.)

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Tabla No 25 Reducción de ésteres con InBr3/Et2SiH

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Reducción de haluros de ácido carboxílico (haluros de acilo y/o benzoilo)

2.14.1. Hidrogenación con Catalizador de Lindlar.

El catalizador de Lindlar: (H2, Pd/BaCO3), es posible utilizar también en la reducción de un haluro de ácido:

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2.14.2. Tris (trimetilsilil) silano.

El tris (trimetilsilil) silano reduce cloruros de ácido a los hidrocarburos descarboxilados correspondientes, a través de un mecanismo de reacción en cadena de radicales libres.

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2.14.3. La reducción de Rosenmund.

La hidrogenación catalítica de cloruros de ácido permite la formación de aldehídos. En esta reacción denominada reducción de Rosenmund, el catalizador Pd debe ser envenenado, con BaSO4, porque el catalizador no tratado es muy reactivo y se pueden producir sobrrreducciones. Alguno de los productos secundarios formados en la reacción, pueden ser evitados si la misma se lleva a cabo en disolventes estrictamente anhidros.

El mecanismo de la reacción puede expicarse con el siguiente esquema:

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Reducción de Amidas

Reducción de amidas primarias.

Reducción con LiAlH4. El carbonilo de la amida (primaria, secundaria o terciaria) es transformado en el respectivo metileno con el LiAlH4. Prácticamente es la única reacción donde el LiAlH4, produce esta transformación, puesto que en la reducción de los carbonilos de otros grupos funcionales, los transforma generalmente en alcoholes

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R: Puede ser un grupo alquilo o arilo

En el mecanismo de la reducción, se postula que el carbonilo, primero se transforma en un intermediario imina, que reaccionando con un segundo equivalente de LiAlH4, se transforma en la amina correspondiente.

Reducción con NaBH4/BF3 Et2O. Bull Korean Chem. Soc. 2004, Vol 25, Nº3, pág. 407. La reducción más común de las amidas, se la efectúa con LiAlH4, pero debido al costo y el manejo especial de éste reactivo, se ha buscado, algunas alternativas de reducción, como la de combinar NaBH4 con BF3 en éter como solvente.

La amida electrofílica activa, se puede reducir al iminio correspondiente utilizando trietilsilano, un reactivo barato, bastante inerte y disponible comercialmente. La imina puede ser aislada o ser fácilmente transformada en aldehído en medio ácido. La amina se puede obtener a través de una aminación reductora secuencial mediante la adición de hidruro de éster de silano (éster de Hantzsch).

Por otra parte, esta reducción tolera varios grupos funcionales que suelen ser reactivos en condiciones reductoras y es muy selectivo para amidas secundarias. (J. Am. Chem Soc, 2010, 132(6), pp 1770 – 1771)

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2.15.3. Reducción de amidas terciarias

Aplicación del Borohidruro de cinc: Zn(BH4)2. Una reducción de amidas terciarias con (EtO)3SiH, catalizada por Zn(AcO)2 en tetrahidrofurano a 40ºC, muestra una quimioselectividad notable, la presencia de los grupos éster, éter, nitro, ciano, azo y los sustitutos ceto, en la estructura del sustrato no son afectado por este reactivo. Síntesis, 2010, 132, 1770 – 1771.

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Sustrato

Reactivo

Producto

RCONH2

Borano-THF, BMS

RCH2NH2

RCONHR

Borano-THF, BMS

RCH2NHR

RCONR2

Borano-THF, BMS

RCH2NR2

RCONR2

Sia2BH

RCHO

RCONH2

Sia2BH

-

RCONR2

9-BBN

RCH2OH

RCONH2

9-BBN

Para la desprotonación

Tabla Nº 26. Reducción de amidas con varios reactivos de boro.

Reducción con el sistema: Zn(AcO)2/PhMe2SiH. La reducción de amidas terciarias, es bastante difícil, razón por la cual existen muy pocas opciones para lograrlo. En general se probaron con éxitos moderados, los reductores LiAlH4, BH3 y otros hidruros, en condiciones drásticas y quimiosectividad dudosa.

Felizmente el trabajo de Beller et al. (Rostock Alemania), permitió superar las anteriores limitaciones, para ello utilizaron silanos como fuente de hidruro (PhSiH3, Ph2SiH2), siendo el de mayor rendimiento el (ETO)3SiH. Como catalizador seleccionado fue el acetato de cinc. Zn(AcO)2. J. Am. Chem. Soc. 2010, 132(6) pp 1770 -1771

El protocolo implica la mezcla de Zn(AcO)2 (10% mol) y (ETO)3SiH (300% mol) en THF durante 30 min a temperatura ambiente. A continuación, se añade la amida en THF y se agita el sistema de 20 a 30 h. Los rendimientos son superiores al 70%.

La selectividad de este método es excelente, pues, las cetonas, nitrilo, ésteres, nitro, y dobles enlaces (conjugados o nó) son resistentes al sistema reductor.

Reducción con Ester de Hantzsch/ Tf2O

La reducción se produce en condiciones suaves y el sistema es tolerante con varios grupos funcionales, señalados en el anterior apartado.

2.16. Reducción de compuestos nitrogenados[5]

Los nitrocompuestos son intermediarios versátiles y de mucha utilidad en la industria química. Los nitroaromáticos son usualmente materiales de partida para diversas aplicaciones comerciales, pero los compuestos alifáticos exhiben una diversidad química debido a que se forman una variedad de compuestos según las condiciones de reacción.

Los nitros y nitroso compuestos, hidroxilaminas, oximas, aminas, nitronas, cetonas y sililnitronatos, son frecuentemente encontrados durante las reducciones de nitrocompuestos.

2.16.1. Reducción de compuestos nitroaromáticos a compuestos nitroso

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2.16.2. Reducción del grupo nitro y nitroso a azo y azoxicompuestos

El cinc en medio básico, presenta condiciones reductoras suficientemente suaves como para reducir por ejemplo el grupo nitro del p-nitroestireno. Esta reacción ocurre también en los grupos vinilo.

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La siguiente reacción es un interesante ejemplo en la formación intramolecular de azo compuestos:

La reducción con cinc en condiciones básicas produce azo compuestos, si se usara anhídrido acético/ácido acético como solvente para sistemas simétricos, se forman azoxi compuestos. Los azoxi compuestos son de interés porque presentan actividad fisiológica y se utilizan en los sistemas de cristales líquidos.

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2.16.3. Reducción de nitroaromáticos y nitroso compuestos a hidroxilaminas

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La reducción selectiva del grupo nitro (NO2) a hidroxil amina, ocurre con Zn/NH4Cl acuoso. La sobrerreducción de aminas, puede prevenirse usando dos fases de solvente en el sistema. Las hidroxilaminas también se obtienen de los nitrocompuestos usando H2 molecular e Iridio como catalizador o también Pd, Rh, C.

2.16.3.1. El NaBH4 y un metal como catalizador, conforman otro sistema reductor de los grupos nitro en los aromáticos, para formar hidroxilaminas.

La transferencia de electrones, seguido por la transferencia de protones y la eliminación genera un intermedio compuesto nitroso, que se somete a dos etapas más de transferencia de electrones y la protonación para producir hidroxilamina. Una mayor reducción de la hidroxilamina conduce a la amina.

2.16.4. Reducción de nitrocompuestos a anilinas

2.16.4.1. Sulfuro de sodio (Na2S), es otro agente reductor interesante de los grupos nitro. Si dos grupos nitro se hallan sobre el benceno, reduce sólo a uno de ellos. El grupo nitro de los nitroalifáticos, es retirado de la estructura si se ubica en una posición muy sensible en soluciones acuosas.

2.16.4.2. HCOONH4/PdMCM–41/EtOH. Debido a la acción catalítica del PdMCM-41 un silicato mesoporoso, conjuntamente el formiato de amonio como fuente de hidruros en etanol, es otro sistema de reducción de los grupos nitro enlazados al anillo bencénico en los diferentes arenos, al respectivo grupo amino, con excelentes rendimientos:

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2.16.4.3.. Zn/H2NNH2, HCOOH. Los nitrogrupos alifáticos y aromáticos que también contienen otros sustituyentes reducibles, como: -OR, -OH, -COOR, -COOH, -Cl, - CH=CHCOOH, -CN, -COCH3, -NHCOCH3, son selectiva y rápidamente reducidos a temperatura ambiente al correspondiente grupo amino con buenos rendimientos empleando hidracina, homoformiato (àc. Fórmico), en presencia de cinc metálico industrial.

2.16.4.6. Indio en cloruro de amonio. Este sistema reduce selectivamente los grupos nitro a aminas, sin afectar a otros grupos potencialmente reducibles, como las cetonas, ésteres, halógenos, nitrilos, etc.. Organic Synthesis, vol 81, p. 188, 2005.

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2.16.4.7. Reducción con formamida. La reducción del grupo nitro a amino, en compuestos aromáticos, para formar arilaminas, por la acción reductora de la formamida, es una buena alternativa de reducción del grupo nitro, cuando además existen otros grupos en la molécula, como por ejemplo los halógenos, alquenos, nitrilos, aldehidos, y cetonas, que no son afectados, por la formamida.

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2.16.4.8. Reducción con Zn/(NH4)2HPO3.H2O. La hidrogenación de nitrocompuestos aromáticos, con este sistema reductor es bastante selectiva en presencia de otros grupos sensibles en la molécula, tales como halógeno, -OH, -NH2, -OCH3, -CN, -COCH3, -COOH y –COOR. E. Journal of Chemistry. Vol 5, Nº 4, pp 914 – 917 october 2008

2.16.4.9. El cloruro de estaño (II).Es un efectivo reductor del grupo nitro (-NO2) en condiciones ácidas. Este reactivo actúa también selectivamente en la reducción de grupos nitro en medios no ácidos y no acuosos, se obtienen rendimientos cuantitativos significativos, cuando se usa SnCl2.2H2O en alcohol o acetato de etilo.

Se utiliza condiciones no ácidas, cuando existen en la molécula otros grupos sensibles a los ácidos como oir ejemplo: –CHO, -COR, -COOR, -CN, halógenos y éteres bencílicos.

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2.16.4.10. HCOOH o HCOONH4 y Zeolita REHY como catalizador[6]La reducción selectiva de grupos nitro a amino con HCOOH o HCOONH4 en solución acuosa en presencia de zeolita REHY como catalizador, seguido de irradiación con microondas, se completa de 3 a 10 min con rendimientos de 90 a 95%.

Se afirma que esta reducción es compatible con varios grupos funcionales sensibles, como los halógenos, -OH, -OCH3, -CHO, -COCH3, -COPh, -COOH, -COOEt, -CONH2, -CN, -CH=COOH, -NHCOCH3.

2.16.4.11. Hidrogenación quimioselectiva de compuestos nitro con catalizadores de oro soportados. La reducción selectiva de un grupo nitro cuando están presentes otras funciones reducibles en el sustrato, es un proceso difícil que a menudo requiere cantidades estequiométricas mayores de agentes reductores o, si se utiliza H2, la adición de metales solubles.

Se ha reportado que la reducción del grupo nitro de los nitroarenos, es quimioselectiva, cuando la misma de efectúa con H2, bajo condiciones suaves de reacción catalizada por nanopartículas de oro soportadas en TiO2 o Fe2O3.

2.16.4.12. Reducción de nitroaromáticos utilizando catalizadores solubles en agua. Una nueva metodología de reducción selectiva del grupo nitro de arenos al grupo amino, implica la utilización de un sistema de dos fases: agua-catalizadores de paladio solubles.

El rendimiento de la reacción es superior al 85% y es compatible con otros grupos funcionales en el areno, como son la cetona, nitrilo, cloruro y alqueno que no son afectados. Este método fue desarrollado por Ahmed M. Tafesh, Matthias Beller and A.G. Hoechst.

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