- Marco
teórico - Introducción
- Estructura
- Formación de
catecolaminas - Rutas
metabólicas relacionadas - Receptores
- Funciones
- Catecolaminas sobre el sistema
inmunitario - Conclusión
- Bibliografía
Marco
teórico
Catecolamina Nombre bajo el cual se
designan las aminas vasopresoras simpatlcomiméticas
(adrenalina, noradrenalina), así como sus precursores
(dopamina)y los productos derivados
(ácido vanilmandélico), sean o no activos. Son
elaborados por
la médula suprarrenal y otros
elementos del sistemacromafín.
Están constituidas por
un núcleo pirocatecol y una cadena
lateral corta situada
en posición "para", y que lleva
una función amina. El hombre elimina normalmente
por la orina, en 24 horas, menos de 200 microgramos de
catecolamina según el procedimiento de
determinaciónfluorimétrica, o de 300 a 700
según otros procedimientos de
determinación clínica;
la excreción urinaria de
las catecolaminas está aumentada en
el feocromocitoma (superior a 1.500
microgramos) y a veces también en
la hipertensión arterial ordinaria (1.000
microgramos). Conceptos
relacionados: dopamina, monoamina, receptor
adrenérgico o simpático.
Introducción
Las catecolaminas (también llamadas neurohormonas
o aminohormonas) son neurotransmisores que se vierten al torrente
sanguíneo (en lugar de las hendiduras sinápticas,
como corresponde normalmente a los neurotransmisores). Son un
grupo de sustancias que incluyen la adrenalina, la noradrenalina
y la dopamina, las cuales son sintetizadas a partir del
aminoácido tirosina. Contienen un grupo catecol y un grupo
amino.
Las catecolaminas pueden ser producidas en las
glándulas suprarrenales, ejerciendo una función
hormonal, o en las terminaciones nerviosas, por lo que se
consideran neurotransmisores. El precursor de todos ellos es la
tirosina, que se usa como fuente en las neuronas
catecolaminérgicas (productoras de
catecolaminas).
Estructura
Las catecolaminas tienen la estructura
distintiva de un anillo de benceno, con dos grupos hidroxilos,
una cadena intermedia y un grupo amino terminal.
METABOLISMO
Formación
de catecolaminas
Las catecolaminas se producen
principalmente en las células cromafines de la
médula adrenal y en las fibras postganglionares del
Sistema nervioso simpático. Latirosina hidroxilasa (TH) se
encuentra en todas las células que sintetizan
catecolaminas y es la enzima de cantidad limitada en sus rutas
biosintéticas. La TH es una oxidasa de acción
combinada que usa el oxígeno molecular y la tirosinacomo
sustratos y la biopterina como cofactor. Cataliza la
adición de un grupo hidroxilo a la meta posición de
la tirosina, formando de esta manera 3,4-dihidroxi-L-fenilalanina
(L-dopa). A pesar de la disponibilidad de tirosina no limita
ordinariamente la proporción de síntesis de aminas,
el cofactor biopterina y el oxígeno podrían estar
en concentraciones subsaturadas dentro de las neuronas que
contienen catecolaminas, y de esta manera podrían
representar un importantísimo papel en la
regulación de la biosíntesis de la adrenalina. La
siguiente reacción está catalizada por la DOPA
descarboxilasa, que pasa L-Dopa a dopamina. Necesita piridoxal
fosfato. El paso de dopamina a noradrenalina la cataliza la
dopamina ß-hidroxilasa, a partir de ascorbato y
oxígeno. Por último, para que la noradrenalina pase
a adrenalina se usa feniletanolamina N-metiltransferasa, que
transfiere un grupo metilode un donador (S-adonosilmetionina)
hasta la adrenalina formante.
En condiciones normales, la
concentración de tirosina es suficiente para mantener
saturada la tirosina hidroxilasa. La tirosina hidroxilasa es un
tetrámero, y una particularidad es que también
puede hidroxilar la fenilalanina. La hidroxilación de
fenilananina daría tirosina. Esto es útil con
pacientes afectados por fenilcetonuria (que tiene deficiencia en
la fenilananina hidroxilasa). La tirosina hidroxilasa
podría ser un sustituyente. Cada subunidad pesa
60000D.
La biosíntesis de catecolaminas es
un proceso muy regulado. La regulación a largo plazo suele
implicar la cantidad de enzimas reguladoras. Regula la cantidad
de tirosina hidroxilasa, y la cantidad de dopamina
ß-hidroxilasa. A veces se necesitan cambios a corto plazo,
y se regulan por mecanismos distintos:
La enzima que cataliza la etapa
limitante de velocidad (tirosina hidroxilasa) es inhibida por
Dopa y dopamina, porque compiten con la biopterina por los
sitios de unión.Regulación de la tirosina
hidroxilasa por fosforilación. En cada subunidad hay
residuos de serina (posiciones 8, 19, 31, 40) que se
fosforilan. Los residuos 19 y 40 de serina causan un
incremento más importante de la actividad al ser
forforilados. El residuos 40 se fosforila sobre todo por la
proteína quinasa A, y el 10 por la CAM quinasa II. La
despolarización del terminal aumenta la actividad de
la tirosina hidroxilasa, ya que entra calcio que activa las
enzimas quinasas. Una vez las catecolaminas se han
sintetizado se produce el almacenamiento en el interior de
vesículas sinápticas conocidas como
vesículas granulares o de núcleo denso. En el
interior de las vesículas se encuentran unas
sustancias llamadas cromograminas, calcio y ATP en alta
concentración (1000 mM). Las catecolaminas
están formando complejo con las cromograminas.
También está la dopamina ß-hidroxilasa,
por lo cual la síntesis de noradrenalina tiene lugar
en el interior de la vesícula, al menos en parte. El
sistema por el que entran las catecolaminas en las
vesículas es un sistema antiporte con protones. El
gradiente de protones necesario lo realiza una
protón-ATPasa bombeando al interior protones, por lo
que el pH es de 5,5 aproximadamente. Este sistema de
captación tiene amplia especificidad de sustrato. De
manera que pueden competir con las catecolaminas
endógenas.
Rutas
metabólicas relacionadas
INACTIVACIÓN
Las catecolaminas poseen una vida media de
unos minutos cuando circulan por la sangre. El mecanismo de
inhibición de las catecolaminas es de recaptación.
Ese mecanismo lo tienen las neuronas que la liberan y las
células gliales circundantes. Existen distintos tipos de
transporte:
NET (noradrenalina y
adrenalina)DAT (dopamina)
VMAT-2 (transportador de
vesículas para cargarla de catecolamina).
Los dos primeros son dependientes del
gradiente de sodio, que está dirigido hacia dentro. Una
vez han sido recaptados a la terminal, son catabolizados por la
monoamino oxidasa (MAO), y la catecol-o-metiltransferasa (COMT).
La COMT está en todos los tejidos. La MAO se encuentra en
la membrana externa de las mitocondrias, y provoca la
desaminación oxidativa.
Las monoaminas son sustrato de la MAO y
pasan a aldehídos, para después llegar a
amionácidos gracias a otras enzimas. Hay dos MAOs, la A y
la B. La MAO-A desamina preferentemente noradrenalina y
serotonina. La MAO-B tiene un espectro más amplio. La MAO
es numerosa en el intestino y el hígado, y cataboliza las
aminas de la dieta, impidiendo que entren en la
circulación general. Las anfetaminasno son sustrato de la
MAO. La COMT está incluso en los eritrocitos, y se
localiza en la membrana plasmática. Transfiere un grupo
metilo desde la 5-adenosilmetionina hasta el anillo catecol, al
grupo 3 del anillo.
El ácido homovanílico es el
metabolito más importante del catabolismo de la dopamina.
Del catabolismo es el 3-metoxi-4-hidroxifeniglicol si hablamos de
la noradrenalina, en el líquido cefalorraquídeo.
Para saber el índice de recambio de noradrenalina en el
Sistema Nervioso Central no vale medir la orina, pues los niveles
no serán iguales (ya que existe la contribución del
Simpático en la orina al ser la noradrenalina un
neurotransmisor en el simpático).
Receptores
Hay muchos procesos clave de
liberación de catecolaminas:
LOS RECEPTORES ADRENÉRGICOS
(NORADRENALINA Y ADRENALINA): Estos dos neurotransmisores tienen
una gran diversidad de efectos, que se explica por la presencia
de diferentes receptores, que en cada tipo de célula
están acoplados a vías de transducción
distintas. En elmúsculo liso puede producir
contracción si se activan los receptores a, y se relajan
si actúan sobre los receptores ß2. En los vasos
sanguíneos producen vasoconstricción y
vasorelajación. En los bronquios producen
broncodilatación (al revés que los vasos). En el
tubo digestivo provoca constricción y relajación.
En el corazón aumenta la frecuencia cardíaca y su
intensidad; incrementando el gasto cardíaco. Los
receptores adrenérgicos están estructuralmente
relacionados, pero tienen distintos segundos mensajeros. Se
distinguen receptores a y ß; adrenalina y noradrenalina son
agonistas para ambos receptores, pero estos tienen más
agonistas y antagonistas. El receptor a puede ser a1 ó a2.
El a1 puede ser A, B ó D. Estos tres se diferencian en los
antagonistas, la localización, la estructura y el
mecanismo efector (adenilato ciclasa). En este caso, lo que
importa es que en cada sitio del organismo la adenilato ciclasa
causa un efecto distinto. Los ß pueden ser 1, 2 ó 3.
Difieren en los antagonistas, y las características. Pero
los 3 estimulan la adenilato ciclasa.
LOS RECEPTORES DOPAMINÉRGICOS: Son,
igual que los anteriores, metabotrópicos. Pueden ser D1,
D5, D3, D4 y D2. Los D2 pueden ser S (short) o L (long). Los D1 y
D5 estimulan la adenilato ciclasa. Los otros tres la inhiben,
pero los D2 y D4 activan canales de potasio. Los D2 pueden
inhibir un canal de calcio. Aparte del agonista común
(dopamina), cada canal tiene sus propios agonistas. Algunos, como
el sulpirilo y la clozapina tienen efectos
anti-psicóticos. El AMPc activa a la proteína
quinasa A, que puede provocar respuestas a corto plazo, o
más largas a través de factores de
transcripción, de manera directa o indirecta. Esta
última está mediada por el gen de respuesta
inmediata (IEG). A corto plazo es fosforilación, y a largo
plazo es alterando la expresión génica.
También hay receptores en la terminal presináptica
(autorreceptores), y también en otras terminales
presinápticas que no liberan dopamina. Los D4 y D2 son los
que tienen demostrada esta característica.
Funciones
Dos catecolaminas,
la noradrenalina y la dopamina, actúan como
neurotransmisores en el Sistema Nervioso Central y
como hormonas en el torrente sanguíneo. Las
catecolaminas causan generalmente cambios fisiológicos que
preparan al cuerpo para la actividad física (como la
lucha, la huida,…).
DISFUNCIONES
Las disfunciones en las vías
catecolaminérgicas son trastornos bipolares
y esquizofrenia. La primera evidencia de esto se obtuvo con
los inhibidores de la MAO, que tenían efectos
antidepresivos. Los antidepresivos tricíclicos son
inhibidores de sistemas de recaptación de alta afinidad,
predominantemente la noradrenalina. Esto ha llevado a formular la
teoría catecolaminérgica de estos
desórdenes: "Ciertos desórdenes de las
vías catecolaminérgicas en el Sistema Nervioso
llevan a la depresión". Por el contrario, un aumento
de la actividad provocaría la fase maniaca. Esto lo hacen
por ejemplo las anfetaminas, ya que compiten por los lugares
de recaptación de la nordrenalina. De manera más
reciente se ha usado también con la serotonina.
La Fluoxetina es un fármaco que bloquea la
recaptación de serotonina y trata la depresión. Las
enfermedades psicóticas mejoran con fármacos del
sistema dopaminérgico. Se ha relacionado las vías
dopaminérgicas como componente de la esquizofrenia, que
son altas concentraciones de dopamina. Se tratan con los
antagonistas de la vía, o sea, sulfirilo y
clozapina.
FUNCIONES MOTRICES
En las funciones motrices, la dopamina
está implicada en la enfermedad del Parkinson. Hay
una degeneración de las neuronas de la sustancia
negra. Desde la sustancia negra hay dos vías que se
dirigen a los ganglios basales (destacando el núcleo
caudado), que juegan un papel en el control del movimiento. El
núcleo caudado modula el tálamo, y desde
aquí hay una inervación que controla la corteza
motriz. Así pues, se corta la modulación de la
dopamina entre la sustancia nigra y el núcleo caudado. La
dopamina no atraviesa la barrera hematoencefálica,
así que se utiliza la L-Dopa, que sí lo hace y a
partir de ella se mejora, pero no corrige.
Catecolaminas
sobre el sistema inmunitario
Las investigaciones han revelado que con
estrés se disparaban los niveles de catecolaminas, y que
los linfocitos tenían receptores adrenérgicos.
Cuando se incubaba norepinefrina (noradrenalina) o epinefrina
(adrenalina), se veía su capacidad de proliferación
frente a fitohemaglutinina (PHA) o concavalina A (ConA), y se
comprobaba que a 10-4 M inhibían la producción
de linfocitos T, pero que concentraciones de 10-8 M y en
presencia de hidrocortisona estimulaba la
proliferación de estos linfocitos T. Esto efecto se
inhibía si se
añadía fentolamina (bloqueante de
receptores a). Se vio que concentraciones muy bajas de epinefrina
que en apariencia no ejercían efectos sobre la
proliferación, estimulaban esta proliferación
cuando se añadía propranolol (bloqueante
de receptores ß). En conclusión, las respuestas a
concentraciones altas se inhiben con propanolol, así que
se necesitan receptores ß. Los receptores ß y a son
antegónicos. Se solía decir que las vías de
AMPc son inhibitorias y las de GMPc activas. Esto sólo
funciona con la proliferación de los linfocitos T. En
otros casos no tiene porqué ser cierto.
EFECTO "IN VITRO" DE LAS CATECOLAMINAS
SOBRE LOS MACRÓFAGOS
Solo concentraciones de 10 -12 M
aumentan significativamente la quimiotaxis de macrófagos.
Pero los receptores a son más importantes en este proceso.
Concentraciones farmacológicas (altas) o
fisiológicas de norepinefrina estimulan la capacidad
fagocítica de los macrófagos, a no ser que uno de
los receptores esté bloqueado. En cuanto a la capacidad
microbicida, se necesita el efecto de sumación conjunta de
receptores a y ß.
Se supone que
la quimiotaxis necesita menos concentración de
norepinefrina que la fagocitosis porque en los vasos no
hay mucha cantidad, pero cuando los macrófagos son
atraídos al foco infeccioso, la epinefrina y norepinefrina
actúan autocrinamente sobre las células aumentando
la concentración en un lugar localizado. Concentraciones
de 10-5 a 10-12 M son además quimioatrayentes
para los fagocitos.
QUIMIOTAXIS DE LOS LINFOCITOS EN LOS
ÓRGANOS INMUNOCOMPETENTES
Cuando están confinados en un
órgano linfoide, con mucha concentración de
norepinefrina, los linfocitos permanecen allí
acumulándose por si se produce una infección cuando
terminen de madurar.
EFECTOS "IN VITRO" DE LAS
CATECOLAMINAS EN LAS CÉLULAS NK
Concentraciones mayores o iguales a
10-7 M de norepinefrina inhiben la proliferación NK.
Menores de 10-7 M la estimulan bajo determinadas
circunstancias. Este efecto se ha visto que influye directamente
sobre las células NK y no sobre las células
tumorales.
MODELO DE ACTUACIÓN DE CATECOLAMINAS
"IN VIVO" EN RESPUESTA A LINFOCITOS
La actuación se divide en tres fases
temporales: fase inductiva, proliferativa y efectora.
Fase inductiva: La noradrenalina
liberada por las terminaciones nerviosas estimula la
fagocitosis y presentación antigénica
así como la colaboración celular en general a
través de receptores a y ß adrenérgicos.
Se favorece el inicio de la respuesta inmunitaria.
Las citoquinas producidas por
los macrófagos (fundamentalmente la IL-1)
inhiben la acción de la noradrenalina disminuyendo su
concentración.Fase
proliferativa: Concentraciones bajas de noradrenalina a
través de receptores a estimulan la
proliferación de los linfocitos T. Segregan IL-2 que
también estimula la producción de
noradrenalina. Concentraciones de noradrenalina altas por
receptores ß inhiben la proliferación de los
linfocitos, con lo que se para y regula la respuesta
proliferativa.Fase efectora: La noradrenalina, a
través de receptores ß, disminuye la
producción de anticuerpos o la actividad de
linfocitos citotóxicos (CTL).
Conclusión
Como conclusión de mi siguiente
proyecto podría resumirlo en 3 puntos:
Las catecolaminas son un grupo de
sustancias que incluyen la adrenalina, la noradrenalina y la
dopamina, las cuales son sintetizadas a partir del
aminoácido tirosina. Contienen un grupo catecol y un
grupo amino.Las catecolaminas pueden ser producidas
en las glándulas suprarrenales, ejerciendo una
función hormonal, o en las terminaciones nerviosas,
por lo que se consideran neurotransmisores. El precursor de
todos ellos es la tirosina, que se usa como fuente en las
neuronas catecolaminérgicas (productoras de
catecolaminas).Las catecolaminas están
asociadas al estrés y la obesidad.
Bibliografía
"Hypoglycemia" by Ronald Hoffman, M.D.,
July 1999, The Holistic M.D.Joh, T.H., Hwang, O. 1987. Dopamine
beta-hydroxylase: biochemistry and molecular biology. Ann N Y
Acad Sci. 493:342-50.
DEDICATORIA
Quiero dedicarle este
trabajo
A Dios que me ha dado la vida y
fortaleza
Para terminar este proyecto de
investigación,
A mi familia por el apoyo y
comprensión
Incondicional que brindaron para
terminar
Mi proyecto, y por la ayuda prestada
de
Una conocedora del tema como mi
asesora
Villa Arana Miriam para la
culminación de mi proyecto.
Autor:
Matamoros Flores ,
Liudmila
Torres Pachas Maria
Torres Saravia Victoria
ASESOR
VILLA ARANA MIRIAN
"Año de la Integración
Nacional y el Reconocimiento de Nuestra Diversidad"
CURSO: BIOQUÍMICA
APLICADA