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Cáncer de Próstata




Partes: 1, 2

  1. Introducción
  2. Justificación
  3. Definición
  4. Mecanismos del crecimiento celular prostático
  5. Fisiopatología
  6. Presentación clínica
  7. Diagnóstico
  8. Características de las pruebas diagnósticas
  9. Clasificación
  10. Tratamiento
  11. Seguimiento
  12. Conclusiones
  13. Bibliografía

Introducción

El cáncer de próstata es un importante problema de salud pública con altos costes sociales y una considerable carga individual para el paciente. La incidencia del cáncer de próstata parece aumentar en la mayoría de los países debido a la mejoría y al uso de las pruebas diagnósticas, particularmente la determinación del antígeno prostático específico, a un envejecimiento de la población y, probablemente, a un aumento real de la incidencia.

Generalmente, el cáncer de próstata crece lentamente y muchos hombres con la enfermedad nunca experimentarán problemas derivados de ella y morirán sin que el cáncer alcance significado clínico. El cáncer de próstata aumenta a partir de los 40 años, llegando a su pico máximo a los 80 años. El 80% de los casos se diagnostican en hombres de más de 65 años, siendo la edad media del diagnóstico 72 años. La mayor parte de los cánceres se dan como enfermedad histológica oculta o latente. Según estimaciones realizadas, de 95 hombres con cáncer de próstata sólo uno tendrá manifestaciones clínicas, y uno de 323 morirá de la enfermedad. Para un hombre de 50 años el riesgo de desarrollar cáncer de próstata a lo largo de su vida es del 42%, sin embargo, el de tener sintomatología clínica es del 9,5% y el de morir por esta causa del 2,9%. La supervivencia específica del cáncer de próstata confinado al órgano, no tratado es del 93,8% a los cinco años.

Los países que más alta tasa de mortalidad por cáncer de próstata presentan son: Suiza, Escandinavia y Estados, siendo Japón, junto a los países asiáticos, el país con la tasa de mortalidad más baja.

La tasa de mortalidad en España se sitúa en torno al 10-15 por 100.000 varones. Según la International Agency for Research on Cancer, la incidencia cruda estimada sería de 74 por 100.000 varones/año para la Unión Europea y de 43 por 100.000 varones /año para España.

Según datos del Registro de Cáncer de Euskadi, las tasas de incidencia de cáncer de próstata, estandarizadas por población europea, fueron en 1997 de 56,5 por 100.000 habitantes para la Comunidad Autónoma del País Vasco y de 62,4 por 100.000 habitantes para Gipuzkoa.

Por tanto para este problema sanitario de gran magnitud, elevada incidencia y notable mortalidad, la prevención primaria no solo reduce la importante carga económica derivada de su diagnóstico y tratamiento, sino que además disminuye el enorme desgaste emocional de los enfermos y de su entorno familiar y social.

Justificación

La próstata es una glándula que se encuentra presente sólo en los hombres. Se encuentra delante del recto y debajo de la vejiga. El tamaño de la próstata varía con la edad. En los hombres más jóvenes, la próstata es del tamaño aproximado de una nuez. Sin embargo, puede ser mucho más grande en hombres de más edad.

La función de la próstata consiste en producir cierta cantidad del líquido que protege y nutre a los espermatozoides presentes en el semen. Esto causa que el semen sea más líquido. Justo detrás de la próstata se encuentran las glándulas llamadas vesículas seminales, las cuales producen el mayor volumen de líquido para el semen. La uretra, que es el conducto que transporta la orina y el semen fuera del cuerpo a través del pene, pasa por el centro de la próstata.

La próstata comienza a desarrollarse antes del nacimiento, y su crecimiento se acelera durante la pubertad ya que es promovido por hormonas llamadas andrógenos que hay en el cuerpo. El andrógeno principal, la testosterona, se produce en los testículos. La enzima 5-alfa reductasa transforma la testosterona en dihidrotestosterona que es la hormona principal que le envía una señal a la próstata para que crezca.

Mientras las hormonas masculinas estén presentes, por lo general el tamaño de la próstata permanece casi igual o crece lentamente en los adultos. A medida que el hombre envejece, la parte interior de la próstata a menudo sigue creciendo, lo que puede causar una condición común llamada hiperplasia prostática. Cuando se presenta esta afección, el tejido de la próstata puede presionar la uretra, lo que causa problemas al pasar la orina. Esta condición no es cáncer ni se convierte en cáncer, aunque puede ser un problema de salud grave para algunos hombres. Si se requiere tratamiento, a menudo se pueden usar medicinas para reducir el tamaño de la próstata o para relajar los músculos que se encuentran en ésta, lo que usualmente ayuda a que la orina fluya. Si las medicinas no son útiles, puede que sea necesario emplear algún tipo de cirugía, tal como una resección transuretral de la próstata.

En la próstata se encuentran varios tipos de células, pero casi todos los casos de cáncer de próstata se desarrollan a partir de las células glandulares. Las células glandulares producen el líquido de la próstata que se agrega al semen. El término médico para un cáncer que comienza en las células glandulares es adenocarcinoma.

Otros tipos de cáncer también pueden comenzar en la glándula prostática, incluyendo sarcomas, carcinomas de células pequeñas, y carcinomas de células de transición. Pero estos tipos de cáncer de próstata no son frecuentes.

Algunos cánceres de próstata pueden crecer y propagarse rápidamente, pero la mayoría crece lentamente.

Definición

El cáncer de próstata es un tumor maligno muy frecuente que aparece generalmente a partir de los 40 años. Consiste en el desarrollo de células indiferenciadas (malignas) dentro de la próstata, más frecuentemente detectadas en la región posterior cerca del recto pero que pueden localizarse en cualquier lugar de la próstata e incluso fuera de ella (metástasis), como en huesos y ganglios linfáticos. Las manifestaciones del cáncer de próstata son más evidentes a medida  que el cáncer avanza, y en sus etapas iniciales es totalmente asintomático. En la próstata se encuentran varios tipos de células, pero casi todos los casos de cáncer de próstata se desarrollan a partir de las células glandulares (adenocarcinoma). Otros tipos de cáncer también pueden comenzar en la glándula prostática, incluyendo sarcomas, carcinomas de células pequeñas, y carcinomas de células de transición, pero estos tipos no son frecuentes. Algunos cánceres de próstata pueden crecer y propagarse rápidamente, pero la mayoría crece lentamente. De hecho, los estudios realizados en algunas autopsias muestran que muchos hombres de edad avanzada (e incluso algunos hombres más jóvenes) que murieron de otras enfermedades también tenían cáncer de próstata que nunca les afectó durante sus vidas (1).

Existen muchos factores que aumentan o reducen el riesgo de desarrollar cáncer de próstata:

Tabaquismo: La exposición activa y pasiva al humo de la combustión del tabaco se considera agente cancerígeno seguro para numerosos cánceres humanos. A pesar de ello, ha tardado en establecerse su asociación causal con el cáncer de próstata. Se ha documentado un riesgo 2-3 veces mayor en fumadores de más de un paquete al día, comparados con los no fumadores. Respecto a la mortalidad, la asociación ha sido documentada de forma más consistente y se ha establecido una relación directa entre tabaquismo y mayor letalidad por cáncer de próstata. Los enfermos fumadores duplican el riesgo de morir por esta enfermedad con respecto a los no fumadores. La asociación causal con el cáncer de próstata es admisible biológicamente porque las sustancias cancerígenas del humo del tabaco actúan por vía directa produciendo mutaciones en el ADN, y por vía indirecta generando alteraciones en el metabolismo hormonal.

Factores infecciosos e in?amatorios prostáticos: Potencialmente, los agentes infecciosos pueden in?uir en la carcinogénesis a través de los siguientes mecanismos: a) incorporación de oncogenes víricos en el genoma del portador; b) inhibición de los genes supresores tumorales; c) estimulación de señales proliferativas; y d) mediante la supresión del sistema de vigilancia inmunológica. Aunque la prostatitis crónica generada por las enfermedades de transmisión sexual se asocia con mayor riesgo de cáncer de próstata y con peor resultado en el tratamiento, hasta la fecha ningún agente infeccioso especí?co se ha relacionado convincentemente como agente causal de la enfermedad. El virus del papiloma humano ha recibido mayor atención por su relación con los cánceres genitourinarios, pero es controvertida su contribución real al cáncer de próstata. Mientras que algunos autores no han encontrado ninguna asociación, otros han implicado al tipo 16, que corresponde a la variedad más ligada a cánceres anogenitales. La infección por Trichomona vaginalis ocasiona la adhesión del protozoo a las células epiteliales disminuyendo la expresión de genes antiapoptóticos; también altera la producción de interleucina 6 y proteínas favorecedoras de la quimiotaxis de monocitos. También se ha documentado que los seropositivos tienen un incremento estadísticamente signi?cativo hasta del 43% de cáncer de próstata. En especímenes de prostatectomía radical se ha identi?cado recientemente un gammarretrovirus denominado XMRV. Su persistencia en las células mesenquimales del estroma adyacente a las glándulas neoplásicas está asociada al polimor?smo genético RNASEL R426Q. La posible acción etiopatogénica se relacionaría con las señales y las vías de transducción celular entre el estroma y el epitelio. Si se cataloga como virus oncogénico, la obtención de una vacuna especí?ca permitiría prevenir la porción de los cánceres prostáticos asociados al XMRV11.

Cadmio: Toxicológicamente se ha encontrado mayor concentración tisular de cadmio en el cáncer de próstata en comparación con la hipertro?a prostática benigna, con mayores cantidades en los cánceres de mayor grado histológico. El efecto potencialmente cancerígeno del cadmio puede ser modi?cado por el zinc, ya que ambos tienen efectos antagónicos en la próstata. El tejido neoplásico tiene una relación más baja de zinc/ cadmio que la próstata normal, sugiriendo que: a) un elevado contenido prostático de zinc puede proteger contra la carcinogénesis; b) el cadmio puede actuar como débil carcinógeno prostático, que se potencia con la de?ciencia de zinc; y c) la incapacidad de la próstata en mantener una homeostasis adecuada del zinc, puede favorecer la carcinogénesis inducida por cadmio.

Herbicidas: Son compuestos químicos activos empleados contra las plagas de origen vegetal. Se ha encontrado un riesgo dos veces mayor de padecer cáncer de próstata en los expuestos y así como mayor probabilidad de presentar enfermedad metastásica entre los mismos.

Pesticidas: Constituyen los compuestos químicos dirigidos contra las plagas de origen animal. Las di?cultades para interpretar los riesgos asociados al cáncer de próstata radican en la existencia de centenares de principios activos diferentes, así como en sus exposiciones crónicas y múltiples a bajas dosis por vías directas, y sobre todo indirectas, a través de los alimentos, agua, aire y medio ambiente. Desde los años 90´s se demostró un mayor riesgo tanto de incidencia como de mortalidad de cáncer prostático en zonas rurales con fuerte actividad agraria en los Estados Unidos comparados con la población general. Entre 1993 y 2002 se encontró un riesgo 14% mayor de cáncer prostático entre los hombres que utilizaban pesticidas, además se detectó una relación entre la aplicación de bromuro de metilo (agente alquilante catalogado como potencial cancerígeno ocupacional por el National Institute for Occupational Safety and Health) y el riesgo de cáncer de próstata, tanto en tumores bien diferencia dos como en pobremente diferenciados. Además se detectó relación directa con el uso de pesticidas organoclorados, incluyendo el DDT y el heptacloro, aunque solo en los mayores de 50 años. También de observó una asociación estadísticamente signi?cativa entre el uso de diversos pesticidas, solo en los varones con antecedentes familiares de cáncer de próstata. Todos estos datos sugieren que la exposición a determinados pesticidas tiene que interaccionar con los factores de riesgo genéticos, y durante varias décadas, para potenciar la carcinogénesis prostática.

Vasectomía: Algunos autores encuentran riesgos incrementados del 40, 60 y 70% con la vasectomía, pero otros obtienen menores riesgos de desarrollar cáncer de próstata entre hombres con vasectomía. En estos últimos sí que existe mayor riesgo entre los que se realizaron la vasectomía antes de los 20 años previos al estudio y los que se la realizaron por debajo de los 35-40 años de edad. Un metaanálisis al respecto documenta una OR = 1,1 (IC 95% 0,9-1,4) para el riesgo de cáncer con vasectomía, pero sugiere mayor riesgo entre los que presentan historia familiar positiva y los que se intervinieron en edades más tempranas. Factores socioeconómicos: Todos los factores sociales, incluyendo los económicos, estilos de vida y el nivel académico, per se, no parecen in?uir directamente en el riesgo de desarrollar cáncer de próstata. Ahora bien, intervienen indirectamente condicionando la in?uencia de los factores dietéticos, de las exposiciones laborales y de acceso a los sistemas sanitarios, tanto para la detección precoz como para los tratamientos adecuados, e indudablemente in?uyen en la incidencia y mortalidad de esta enfermedad. Actividad sexual y del estado marital: Han sido extensamente estudiados en el desarrollo del cáncer de próstata. Probablemente su hipotética relación estaría condicionada a la in?uencia de los factores hormonales, infecciosos y culturales inherentes. Se ha encontrado mayor riesgo de cáncer de próstata en hombres con numerosas parejas sexuales e inicio precoz de la actividad sexual, otros autores documentan un riesgo menor con alta actividad sexual e inicio precoz de la misma. El estado matrimonial no está asociado a un incremento de riesgo en la mortalidad de la enfermedad, pero algunos autores encuentran mayor riesgo entre casados jóvenes respecto a los de épocas adultas, así como mayor riesgo entre casados comparativamente con solteros.

Quimioprevención: La administración de fármacos para reducir el riesgo de cáncer de próstata es un tema muy estudiado y de gran interés. La quimioprevención debe ser segura, mantener la calidad de vida, disminuir la incidencia, impacto y gravedad de la enfermedad y ser económicamente factible. Entre los fármacos que en ensayos clínicos han demostrado mayor evidencia cientí?ca destacan los inhibidores de la enzima 5-? reductasa, que convierte la testosterona en dihidrotestosterona y de la que existen dos isoformas, tipo 1 y tipo 2. Se ha documentado de forma inesperada un aumento en la incidencia de cáncer prostático de alto grado en hombres que usaron finasterida durante 7 años en comparación con placebo. Radiaciones electromagnéticas: La asociación entre la radiación ionizante y el cáncer de próstata, aunque presenta mayores riesgos relativos que los esperados en controles no expuestos, no demuestra incrementos estadísticamente signi?cativos. La exposición a la radiación solar ultravioleta está inversamente asociada, tanto a la incidencia como a la mortalidad del cáncer de próstata. La explicación biológica de este hecho está basada en la síntesis y en las acciones de la vitamina D (2).

Mecanismos del crecimiento celular prostático

La próstata es una glándula pequeña (30gr) ubicada por debajo de la vejiga y rodeando a la uretra, encargada de producir secreciones seminales. Se encuentra conformada por tejido epitelial, conectivo y muscular liso, siendo la dihidrotestosterona el andrógeno con mayor poder mitogénico sobre la próstata, esta surge de la conversión de la testosterona por la enzima 5? reductasa ubicada a nivel prostático. Las células epiteliales que conforman las glándulas de la próstata son androgenodependientes y, con niveles bajos de testosterona, la tasa de proliferación celular es menor que la tasa de muerte de estas células. Existen evidencias que los andrógenos actuarían sobre receptores de andrógenos de las células estromales de la próstata, las cuales producirían factores de crecimiento que inducirían el efecto mitogénico sobre las células epiteliales. Se han descripto numerosos factores de crecimiento, tales como el factor epidérmico, transformante a, insulina simil, fibroblástico, nervioso y vascular, que participan en el crecimiento y muerte celular de la próstata. Por lo tanto, si bien los andrógenos son requeridos para el crecimiento, mantenimiento y función de las células prostáticas, jugando un rol permisivo en la carcinogénesis prostática, la iniciación, desarrollo y progresión del cáncer prostático microscópico clínicamente siginificativo resulta de múltiples factores que incluyen alteraciones genéticas así como dietarias y otros agentes ambientales.

Fisiopatología

Se piensa que el cáncer de próstata procede de una lesión llamada neoplasia intraepitelial prostática, esta comienza a aparecer en los hombres a partir de los 20 años, casi el 50% de estos alcanzan los 50 años. En esta situación hay cambios de apariencia microscópica (tamaño, superficie, etc.) de las células de la glándula prostática. Estos cambios son clasificados como de bajo y alto grado. Si se diagnostica una neoplasia intraepitelial prostática de alto grado por biopsia, existe de un 30 a un 50% de posibilidades de padecer también un cáncer de próstata. Por esta razón, dichos varones, son seguidos muy de cerca con biopsias de próstata periódicamente.

Presentación clínica

La forma de presentación más común es mediante prostatismo de evolución rápida y tórpida. Los síntomas del cáncer de próstata y de la Hiperplasia prostática benigna son muy parecidos. La sospecha debería aumentar si el inicio de los mismos es abrupto, o si éstos son progresivos, o resistentes al tratamiento. Otras formas de comienzo menos frecuentes son: disfunción eréctil de comienzo abrupto (por infiltración de los nervios pudendos), dolor lumbar o de cadera (secundario a metástasis óseas), retención urinaria aguda y dolor abdominal bajo. Sin embargo, cada vez más casos se detectan mediante el rastreo de hombres asintomáticos.

Diagnóstico

La presentación y el diagnóstico del cáncer prostático puede hacerse a partir de las siguientes situaciones clínicas:

Paciente con prostatismo de evolución rápida y tórpida, o retención urinaria aguda, o dolor abdominal bajo: En este caso generalmente el tacto rectal muestra una próstata dura en forma bilobar y el tumor se extiende fuera de la cápsula (estadío C); se realiza directamente una biopsia, que es la que da el diagnóstico (el antígeno prostático también se pide y, por lo general muestra valores mayores a 4 ng/ml, e incluso por encima de 10 ng/ml).

Paciente con dolor lumbar o de cadera o de cualquier hueso o con caquexia y que al solicitar radiografías de huesos muestra imágenes osteoblásticas: En este caso, el antígeno prostático también es útil porque siempre está muy elevado. También puede pedirse un centellograma óseo que evidenciará imágenes hipercaptantes. El tacto rectal generalmente muestra una próstata dura y la biopsia prostática o del hueso confirman el diagnóstico de cáncer prostático metastático (estadío D).

Prostatismo de evolución lenta y gradual: En este caso, el diagnóstico presuntivo es hiperplasia prostática benigna, pero cuando el médico realiza el tacto rectal encuentra un nódulo duro que se biopsia y demuestra ser un cáncer prostático limitado a la próstata (estadío B) o bien cuando solicita el antígeno prostático el resultado es mayor a 4 ng/ml (generalmente entre 4 y 10 ng/ml) generalmente, en estos casos se utilizan técnicas de optimización del antígeno prostático para tomar decisiones en cuanto a biopsiar o esperar. Estos casos son muy frecuentes y, en realidad, lo que ocurre es que el paciente tiene dos enfermedades: Hiperplasia prostática benigna (que es la responsable de la sintomatología) y cáncer prostático (que es asintomático y representa un "hallazgo").

Diagnóstico a partir de la biopsia practicada luego de una resección transuretral o adenectomía por Hiperplasia Prostática Benigna: Se trata de un hallazgo incidental (estadío A). Diagnóstico a partir del rastreo en un paciente asintomático: Si el diagnóstico se desencadena a partir del tacto rectal estamos ante un estadío B y si es a partir de un antígeno prostático mayor a 4 ng/ml con tacto rectal negativo, ecografía y biopsia bajo ecografía o a ciegas que da el diagnóstico, estamos ante un estadío A.

Características de las pruebas diagnósticas

Tacto rectal: Ha sido, durante muchos años, el elemento fundamental en el diagnóstico. El médico debe sospechar la presencia de cáncer prostático cuando palpa un nódulo duro como piedra o como una masa dura (otras entidades que pueden confundirse con cáncer prostático en el tacto rectal son: tuberculosis, el infarto o la litiasis prostática y también ciertas reacciones inflamatorias luego de una biopsia).

Antígeno prostático específico: Es una glicoproteína producida sólo por el epitelio prostático (de ahí el nombre de "específico") pero que puede elevarse tanto en pacientes con próstata normal, o cáncer prostático. Esta prueba a demostrado ser un excelente marcador tumoral, sin embargo, su utilidad para el diagnóstico del cáncer prostático es controvertida. Se considera normal a un valor de 0 a 4 ng/ml. Esto no significa que si un paciente tiene menos de 4 ng/ml no pueda tener cáncer prostático (el valor predictivo negativo va del 40% al 89%) y tampoco significa que si un paciente tiene un valor mayor a 4 ng/ml las probabilidades de que tenga cáncer sean muy altas (valor predictivo positivo del 7% al 50%). Se calcula que sólo con un valor mayor a 54 ng/ml el valor predictivo positivo para es del 100%. Contrario a lo que se puede suponer aún no está establecida la función exacta del APE en el diagnóstico cáncer de próstata. Se calcula una tasa de detección de en pacientes asintomáticos mayores de 50 años (rastreo) del 2% al 3%. También se correlaciona con el estadío tumoral, es decir un valor menor a 10 ng/ml tiene un valor predictivo negativo para presencia de metástasis óseas del 99%.

Ecografía transrectal: Puede identificar lesiones de 5 mm e invasión de las vesículas seminales. Las lesiones típicas se visualizan como áreas hipoecoicas en la periferia. Sólo debería usarse si el antígeno prostático es elevado o el tacto rectal es anormal. Biopsia: La mayoría de los autores coincide en que debe hacerse una biopsia transrectal guiada por ecografía a todo paciente con un tacto rectal positivo o un antígeno prostático mayor a 10 ng/ml. Los valores normales según la edad son: de 40 a 49 años, hasta 2.5 ng/ml; de 50 a 59 años, hasta 3.5 ng/ml; de 60 a 69 años, hasta 4.5 ng/ml y de 70 a 79 hasta 6.5 ng/ml (3).

Clasificación

Existen distintas formas de clasi?car al paciente con cáncer de próstata: Según la extensión del tumor (TNM), el grado histopatológico (Gleason), su estadío clínico o histopatológico, o su riesgo.

Clasificación TNM: T. Tumor primario: T0 No hay evidencia de tumor primario. T1 Tumor no evidente clínicamente, no palpable ni visible mediante técnicas de imagen. T1a Tumor detectado como hallazgo fortuito en una extensión menor o igual al 5% del tejido resecado. T1b Tumor detectado como hallazgo fortuito en una extensión mayor del 5% del tejido resecado. T1c Tumor identi?cado mediante punción; T2 Tumor con?nado en la próstata. T2a El tumor abarca la mitad de un lóbulo o menos. T2b El tumor abarca más de la mitad de un lóbulo pero no ambos lóbulos. T2c El tumor abarca ambos lóbulos; T3 Tumor que se extiende más allá de la cápsula prostática. T3a Extensión extracapsular unilateral o bilateral. T3b Tumor que invade la/s vesícula/s seminal/es. T4 Tumor o que invade estructuras adyacentes distintas de las vesículas seminales: cuello vesical, esfínter externo, recto, músculos elevadores del ano y/o pared pélvica. N. Ganglios linfáticos regionales: Nx No se pueden evaluar los ganglios linfáticos regionales. N0 No se demuestran metástasis ganglionares regionales. N1 Metástasis en ganglios linfáticos regionales. M. Metástasis a distancia: Mx No se pueden evaluar las metástasis a distancia. M0 No hay metástasis a distancia. M1 Metástasis a distancia. M1a Ganglio/s linfático/s no regionales. M1b Hueso/s. M1c Otra/s localización/es.

Clasificación por Grado histopatológico de Gleason: GX No se puede evaluar el grado de diferenciación. G1 Bien diferenciado (anaplasia débil)=2-4. G2 Moderadamente diferenciado (anaplasia moderada)= 5-6. G3–4 Pobremente diferenciado/indiferenciado (marcada anaplasia)= 7-10.

Clasificación según el estadío clínico o patológico: cT1 a cT4 o patológica (se de?ne a partir de la información que proporciona el análisis de la pieza quirúrgica extraída con la prostatectomía radical: Así tenemos,

Cáncer de próstata localmente avanzado: que corresponde con un estadío cT3, N0–Nx, M0–Mx.

Cáncer de próstata en progresión bioquímica: tras haber recibido un tratamiento primario con intención curativa, tiene un aumento del antígeno especí?co de la próstata de?nido como "recidiva bioquímica". Cáncer de próstata diseminado es aquel en el que se comprueba la presencia de un adenocarcinoma de próstata con invasión linfática (N1) y/o con metástasis (M1) y/o un tumor primario o que invade estructuras adyacentes distintas de las vesículas seminales (pT4). El paciente con cáncer de próstata clínicamente diseminado se corresponde con un estadío N1 o M1 o cT4.

Clasificación según el riesgo: El estadío clínico TNM es insu?ciente para establecer el tratamiento más adecuado en pacientes con cáncer de próstata localizado. Los pacientes diagnosticados de cáncer de próstata en estadíos clínicos localizado o localmente avanzado pueden encuadrarse en subgrupos de riesgo o pronóstico en función de los factores de riesgo conocidos, de acuerdo a esto la clasi?cación de D"Amico se determina de la siguiente manera. Bajo riesgo: cT1–cT2a y Gleason <7 y Antígeno prostático especifico =10 ng/ml. Riesgo intermedio: cT2b ó Gleason = 7 ó (Antígeno prostático especifico >10 y =20 ng/ml). Alto riesgo: cT2c ó Antígeno prostático especifico >20 ng/ml ó Gleason >7. Derivado de esta última clasificacion existen diversos factores pronósticos que se utilizan en la práctica clínica habitual, ya que existe evidencia derivada de estudios observacionales de que son factores de riesgo independientes de mortalidad en pacientes con cáncer de próstata localizado. Los más utilizados son el grado Gleason y el antígeno prostático específico pretratamiento; pero también se han propuesto otros cuya importancia está más discutida, como la extensión del tumor más allá de la cápsula prostática, la invasión de vesículas seminales, el volumen tumoral, etc.

Grado Gleason: Los análisis univariantes y multivariantes de factores pronósticos en el cáncer de próstata identi?can el índice de Gleason como uno de los marcadores pronósticos más signi?cativos, con peores resultados de supervivencia, extensión tumoral y periodo libre de enfermedad cuanto más indiferenciado esté el tumor.

Antígeno prostático específico: El cáncer de próstata produce la liberación de una serie de sustancias en la sangre; entre ellas, el antígeno prostático especí?co. Existen tres formas circulantes: libre, unido covalentemente a la ?-1 antiquimotripsina y combinado con la alfa-2 macroglobulina (PSA-MG). El total es la suma de estos tres valores. Los análisis de sangre habituales miden el Antígeno prostático total. Un valor elevado en el momento del diagnóstico supone, con independencia de otros factores, peores resultados de supervivencia, más probabilidad de fallo bioquímico y mayor riesgo de muerte. Se asocia con otras circunstancias desfavorables, como la extensión extracapsular, la invasión de vesículas seminales, el volumen tumoral o los márgenes quirúrgicos positivos. El aumento postratamiento también indica un empeoramiento en los resultados de supervivencia y precede siempre a la recurrencia clínica del cáncer, por lo que el Antígeno prostático total se ha convertido en la información más relevante para el seguimiento de los pacientes con cáncer de próstata.

Foco de origen: La próstata está dividida en tres partes: zona periférica, zona transicional y zona central. Diversos estudios han encontrado que los tumores de la zona transicional tienen datos de mejor pronóstico (malignidad, extensión del tumor, supervivencia libre de recidiva bioquímica) que los de la zona periférica. Multifocalidad: Un alto porcentaje (67%) de cánceres prostáticos tienen varios focos de origen, que pueden tener distintos grados histológicos (heterogeneidad). La multifocalidad se asocia con mayores tasas de recurrencia, y con un grado y un estadío más avanzados.

Extensión extracapsular: La extensión extracapsular es un indicador de mal pronóstico, con mayores tasas de fallo bioquímico y progresión de la enfermedad. Esta relación desfavorable aumenta cuando existe un mayor nivel de invasión y penetración de la cápsula por parte del tumor. Algunos autores creen que la importancia pronóstica de la extensión extracapsular se debe a su asociación con otras variables, como el volumen tumoral o la in?ltración de vesículas seminales, pero otros encuentran peores resultados en los pacientes con penetración capsular, independientemente de las posibles variables loco-regionales asociadas.

Invasión de vesículas seminales: La invasión de vesículas seminales es un factor de mal pronóstico, asociado a mayores tasas de progresión de la enfermedad y de fallo bioquímico.

Márgenes quirúrgicos positivos: Son un factor predictor de mayor riesgo de progresión de la enfermedad o fallo bioquímico.

Volumen tumoral: Un mayor volumen tumoral en la pieza de prostatectomía se asocia a mayor riesgo de progresión de la enfermedad y de fallo bioquímico.

Edad: Una menor edad es un factor pronóstico favorable. Se ha encontrado que hombres tratados con radioterapia radical la tasa de metástasis a distancia a 5 años es significativamente superior en mayores de 65 años y el tiempo de recidiva bioquímica tras prostatectomía radical es significativamente mayor en los mayores de 70 años, en comparación con las tasas encontradas en los menores de 51 años.

Densidad microvascular: El crecimiento de un tumor de cierto tamaño requiere angiogénesis, y cuando empiezan a formarse nuevos vasos también suele aumentar el riesgo de metástasis.

Hallazgos morfométricos: Diversos estudios histológicos han utilizado la morfometría nuclear (análisis de la forma y el tamaño del núcleo celular) para hacer predicciones pronósticas en el cáncer de próstata. Otros han analizado el tamaño del núcleo y otros factores morfométricos para hacer predicciones pronósticas sobre el cáncer de próstata localizado.

E-caderina: La E-caderina es una molécula importante para mantener la adherencia tisular. La baja expresión inmunohistoquímica de la E-caderina en los pacientes con cáncer de próstata supone un factor de mal pronóstico, suponiendo menor supervivencia, enfermedad de grado más avanzado o mayor riesgo de recurrencia.

La mutación del gen supresor p53: Puede provocar un crecimiento celular desmesurado y se ha asociado a muchos tumores malignos. La aparición de mutaciones en el p53 es un factor de mal pronóstico, asociado a menor supervivencia libre de progresión bioquímica, mayor riesgo de progresión clínica o de aparición de metástasis, resistencia a la radioterapia o menor supervivencia global.

La proteína p27: Puede inhibir el ciclo celular y es posible que tenga cierto efecto de supresión tumoral. Niveles bajos de expresión de p27 se han asociado con peor pronóstico.

La proteína p21/WAF: Es capaz de interrumpir el ciclo celular en la fase G1 inhibiendo la replicación del ADN. Su sobreexpresión en pacientes con cáncer de próstata, paradójicamente, indica un mayor riesgo de peores resultados clínicos. La mayor expresión de otro tipo de p21, se relaciona con menor supervivencia a 5 años.

ADN diploide: Los pacientes con cáncer de próstata con ADN diploide tienen mejores resultados pronósticos (periodos de supervivencia y libre de enfermedad más largos, estadío Gleason menos avanzado, menor riesgo de metástasis, mejor respuesta. al tratamiento) que aquellos con tumores no diploides. Los pacientes con tumores aneuploides son los que obtienen peores resultados.

La proteína Ki-67 reguladora del ciclo celular: Su incremento se asocia con progresión más precoz y mayor riesgo de recurrencia del cáncer de próstata.

Porcentaje de células en fase S: El aumento de la proporción de células en la fase S del ciclo celular se asocia con periodos de supervivencia más cortos y menor tiempo libre de enfermedad en el cáncer de próstata clínicamente localizado.

Perfiles de expresión genética: Algunos per?les de expresión genética se asocian a peores resultados de supervivencia o de respuesta al tratamiento en el cáncer de mama, y se está estudiando si ocurre lo mismo en el cáncer de próstata.

Receptores androgénicos: Se ha propuesto que la existencia de alteraciones en la expresión de estos es un factor de riesgo de menor supervivencia libre de progresión bioquímica y global en pacientes con cáncer de próstata avanzado (4).

Tratamiento

Vigilancia activa: Pacientes con cáncer de próstata de bajo riesgo (Gleason menor de 7, antígen menor de 10 ng/ml, T1c-T2a) y enfermedad con volumen inferior a 0.5 cm3 evaluados mediante biopsia, deben ser vigilados mediante antígeno prostático trimestral y biopsia anual. La elevación del antígeno indica la necesidad de repetir la biopsia. El incremento de más de 2 mg/ml/año, elevación al doble en menos de 3 meses o empeoramiento del Gleason significa fallo de la vigilancia activa.

Cirugía (prostatectomía radical retropúbica): Está indicada en tumores hasta T2c con esperanza de vida mayor de 10 años y raramente se ofrece a hombres mayores de 70 años. La cirugía puede también estar indicada en paciente jóvenes con tumores T3. No hay una buena evidencia científica que demuestre la superioridad de una técnica respecto a otra en cuanto al control de la enfermedad. El acceso retropúbico preconizado por Walsh es la más ampliamente usada y entre sus ventajas está la posibilidad de la linfadenectomía simultánea y la exención de instrumentos especiales. La linfadenectomía clásica consiste en quitar el tejido linfoide de la vena iliaca externa en ambos lados de la cavidad pélvica, pared medial de la vejiga, suelo pélvico, ligamento de Cooper y arteria hipogástrica. Otras disecciones están en discusión por el riesgo de linfedema y solo se ejecutan en caso de alto riesgo de metástasis linfoide. Pacientes con antígeno menor de 10 ng/ml o Gleason inferior a 7 no necesitan linfadenectomía de forma rutinaria. Radioterapia: En Bajo riesgo se conforma con plan computado es una opción en pacientes con cáncer de próstata de bajo riesgo. La dosis de 74-78 Gy (2 Gy por día) en un acelerador de alta energía fue superior en términos de control de la enfermedad comparada con dosis más bajas (64 o 70 Gy). Otra opción, con similar control de la enfermedad es la braquiterapia de altas dosis en monodosis, una fuente de Iridio 192 con dosis de 38 Gy (4 fracciones de 9.5 Gy en dos días) o implante permanente. Para un riesgo intermedio y alto hay una opción de tratamiento con un máximo de 50.4 Gy solo en la próstata, con una dosis final de 74-78 Gy (2 Gy por día) en un acelerador lineal de alta energía. Puede ofrecerse una dosis alta de braquiterapia como radioterapia externa con una fuente de Iridio 192 con dosis de 19 Gy (2 fracciones de 9.5 en un dic). Radioterapia adyuvante postprostatectomía radical: En pacientes con márgenes positivos, enfermedad extracapsular o invasión de vesículas seminales, la radioterapia post operatoria ha demostrado mejoría en el tiempo libre de supervivencia. La radioterapia externa puede ser indicada en estadíos simples con una dosis final de 66 Gy (2 Gy por día) en el acelerador lineal de alta energía.

Hormonoterapia: El tratamiento hormonal consiste en el bloqueo químico o quirúrgico de la función androgénica. La técnica más sencilla y económica es la orquiectomía bilateral (castración quirúrgica). La castración química consiste en el uso de análogos de la GnRH (hormona hipotalámica liberadora de hormona luteinizante) que actúan inhibiendo la secreción de FSH (hormona folículoestimulante) y LH (hormona luteinizante). Los nombres de estas drogas son: leuprolide, goserelin y buserelin. La dosis de leuprolide es de 7.5 mg por vía intramuscular cada 28 días (la duración del tratamiento lo determina el especialista). El costo de estas drogas es muy elevado. El bloqueo androgénico puede ser "simple" o testicular (orquiectomía o análogos GmRH) o "total" (testicular y suprarrenal). Como el 5% de los andrógenos son producidos por la glándula suprarrenal, el agregado de flutamida (bloqueo "total") logra un mayor bloqueo androgénico. El principal efecto adverso del bloqueo androgénico testicular (tanto de la orquiectomía como de los análogos) es la disfunción sexual eréctil (DSE) y la pérdida de la libido. La flutamida (y otras drogas similares como la bicalutamida y la nilutamida) no causa estos efectos adversos porque no actúa disminuyendo los niveles de testosterona plasmática. El tratamiento hormonal se utiliza con fines paliativos y no curativos en los pacientes con estadíos avanzados de cáncer de próstata (estadío D).

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