Inyectables de liberación controlada

Introducción

Numerosos principios activos, presentados en el mercado
en una forma galénica clásica, tienen una
duración de acción corta que impone una
repetición de las tomas, lo que puede originar errores u
omisiones. Así, todas las modalidades que permiten
aumentar la duración de la acción tienen una
justificación terapéutica. En este contexto es que
se integran los medicamentos de liberación
modificada.

Estos medicamentos de liberación modificada son
generalmente obtenidos por un incremento en la dosis unitaria de
principio activo. Pueden ser formas de liberación
convencional que tienen más principio activo pero, en la
mayoría de los casos, se trata de formas de
liberación prolongada, pues para evitar el aumento de los
efectos adversos ligados a la sobre dosificación, es
necesario modificar las características galénicas
del sistema de liberación.

Diseñar tecnologías de liberación
controlada es cada vez más importante y necesario en al
área farmacéutica ya que los fármacos de
liberación controlada presentan ventajas de
dosificación con respecto a otras formas
farmacéuticas, entre ellas se encuentran la
disminución de los efectos letales secundarios, el tiempo
de actividad prolongado, y el brindar protección a
fármacos sensibles.

Los inyectables, que se van incorporando a esta
corriente, tienen requerimientos adicionales relacionados con la
misma naturaleza de este tipo de forma
farmacéutica.

Por vía parenteral es posible la
liberación retardada o prolongada de los principios
activos a partir del punto de inyección. Esto puede
conseguirse realizando diversas manipulaciones galénicas.
Una de ellas consiste en sustituir la solución acuosas por
una oleosa, en caso que el principio activo sea liposoluble. El
más común es inyectar derivados poco solubles del
principio activo en forma de suspensiones amorfas o cristalinas.
El principio activo puede adsorberse sobre un soporte inerte
desde donde será liberado o bien fijarse en forma de
microcápsulas o incorporarse en liposomas para sectorizar
algunos fármacos e incluso ser tratado químicamente
(pro-fármaco) a fin de modificar sus propiedades
físico-químicas.

El objetivo de este trabajo es dar una panorámica
general acerca de los inyectables deliberación controlada.
Sus requerimientos más importantes, las soluciones que se
han encontrado para su ampliación en el uso y el mercado y
mostrar ejemplos existentes actualmente.

Inyectables

Los preparados para administración parenteral son
formulaciones estériles destinadas a ser inyectadas o
implantadas en el cuerpo humano. Entre ellas tenemos:

Preparaciones para perfusión :
Disoluciones o emulsiones acuosas y estériles cuya fase
continua es agua; generalmente son isotónicas con la
sangre. Están destinadas principalmente a su
administración en grandes volúmenes.
Concentrados para preparaciones inyectables o para
perfusión: Son soluciones o emulsiones concentradas
destinadas a ser inyectadas o administradas por inyección
o perfusión tras ser diluidas en un líquido
apropiado previo a su administración. Polvo para
preparaciones inyectables o para perfusión (Polvos de
uso parenteral) Sustancias sólidas estériles,
dosificadas y acondicionados en recipientes definitivos que,
rápidamente, tras agitación en presencia de un
volumen prescrito de líquido estéril especificado,
producen rápidamente disoluciones límpidas o
suspensiones uniformes. Tras su disolución o
suspensión, la preparación satisface las exigencias
prescritas para las preparaciones inyectables o las preparaciones
para perfusión. Implantes o pellet que son
pequeños comprimidos estériles de forma y
tamaño adecuados que garantizan la liberación del
principio activo a lo largo de un tiempo prolongado. Cada dosis
en envase estéril. (Guerra Robles LA, 2008)

2.1 Vías de
administración

En sentido general para los fármacos, las
vías de administración se basan en diversos
factores de los cuáles los más importantes incluyen
las propiedades fisicoquímicas del compuesto, la
indicación terapéutica, la fisiopatología de
la enfermedad para la cuál se diseña el
fármaco y consideraciones fisiológicas
específicas o de otro tipo como puede ser la facilidad en
el manejo del paciente y factores económicos.

Las vías parenterales más
comúnmente utilizadas son la INTRAVENOSA (IV) donde
se introduce el medicamento en una vena y se logra su
distribución entre 10 y 60 segundos. Se puede aplicar por
esta vía desde pocos mililitros hasta grandes
volúmenes y se utiliza para la administración de
fármacos o nutrición parenteral; la
INTRAMUSCULAR (IM) que se aplica en tejido vascularizado
con un proceso de adsorción rápido si bien no tanto
como en el caso de la (IV) Las soluciones acuosas parenterales
administradas por vía intramuscular, por ejemplo, se
absorben desde el sitio de administración intramuscular en
10-30 minutos si no hay disminución del flujo
sanguíneo, el volumen a aplicar es pequeño (0.1-5
mL) y se utiliza en la administración de vacunas y la
SUBCUTÁNEA (SC) donde el medicamento es aplicado
localizadamente en tejidos adyacentes, poco vascularizados por lo
que su liberación es relativamente lenta, los
volúmenes de aplicación son pequeños
(0.1-0.5 mL) y se utilizan por ejemplo en la
administración de insulina o de vacunas. Otras vías
también pueden ser la peridural que se aplica en el
espacio peridural (Médula espinal) para la
aplicación de anestesia, intradérmica que se
aplica en la dermis de la piel, intratraqueal en la
tráquea, intraperitoneal, en el peritoneo, en incluso
mucho menos aplicada las vías intraarterial, intramedular,
intratecal, intratoráxica, intracardíaca,
subconjuntival e intratesticular. (Goodman-Gilman,
2003)

Una vez aplicado el medicamento, este probablemente se
absorbe en el torrente sanguíneo desde el sitio de
administración; luego el agente se distribuye en los
diversos líquidos y tejidos corporales en mayor o menor
grado, siendo el objetivo lograr una concentración eficaz
del fármaco durante un período y en un sitio dado,
a fin de obtener una respuesta sistémica o
local.

2.2 La sangre

Dada la importancia de la sangre como vía de
distribución de los medicamentos podemos definir que se
trata de una sustancia líquida que circula por las
arterias y venas del organismo. (Ver Figura 1)

Figura 1. Aparato circulatorio del
hombre

Normalmente constituye entre un 7-8 % del peso del
cuerpo humano. (MCG.Health.org 2008). Este fluido esencial cumple
la función crítica de transporte de oxígeno
y nutrientes a las células del organismo y
extracción de dióxido de carbono y otros productos
de desecho. La sangre es un tejido especializado compuesto de
muchos componentes diferentes. Se define también a la
sangre como una suspensión fluidizada de pequeñas
células elásticas rodeadas del plasma
sanguíneo (Truskey G. 2006). Esto la hace el
vehículo ideal cuando se requiere una
administración rápida.

En una persona normal sana, el 45 % del volumen son
células: Glóbulos rojos, glóbulos blancos y
plaquetas. El resto lo constituye el plasma del cuál el
95% es agua y contiene también nutrientes como glucosa,
grasas, proteínas, vitaminas, minerales y los
aminoácidos necesarios para la síntesis de
proteínas.

Los componentes celulares de la sangre son los
siguientes:

• 1.  Eritrocitos (glóbulos rojos): Son
  células relativamente grandes no nucleadas.
  Están representadas ampliamente en la sangre al
  constituir cerca del 40 % del volumen total. Tiene forma de
  discos redondeados, bicóncavos y con un
  diámetro aproximado de 7.5 &µm, Contienen la
  hemoglobina, proteína responsable del transporte de
  oxígeno desde los pulmones a las células del
  organismo.

• 2.  Trombocitos (plaquetas): Son los
  componentes celulares más
  pequeños. Circulan sin actividad en el flujo
  sanguíneo hasta que entran en contacto con un vaso
  sanguíneo dañado. En ese punto se acumulan
  adhiriéndose unas con otras hasta cerrar el vaso.
  Ellas secretan químicos que coadyuvan a la
  coagulación.  Recientes investigaciones han
  demostrado que las plaquetas ayudan en la lucha contra las
  infecciones y además estimulan el sistema inmune. Son
  cuerpos ovoideos, sin núcleo y su tamaño es
  alrededor de 1/3 de los eritrocitos.

• 3.  Los glóbulos blancos o leucocitos:
  Estas células representan una pequeña parte del
  volumen de la sangre, alrededor del 1 %. Se plantea que en un
  adulto humano normal existen 7000 células por
  mililitros de glóbulos blancos. Existen varios tipos y
  el porcentaje normal de los diferentes tipos de leucocitos
  son de un 62 % de neutrofilos conocidos también como
  granulocitos por ser células polimorfonucleares de
  aspecto granular, 2.3 % basófilos, 0.4 %
  eosinófilos, 5.3 % de monocitos y un 30 % de
  linfocitos. El caso de los monocitos y granulocitos cumplen
  su función de protección del organismo frente a
  invasores por autofagia mientras los otros conectan con el
  sistema inmune aunque ciertos leucocitos atacan ellos mismos
  a invasores destruyéndolos.

2.3 Ventajas y desventajas de los
parenterales

Las formas parenterales tienen la ventaja de la
obtención de niveles plasmáticos precisos y
constantes en períodos de tiempo relativamente largos,
garantizar la localización del principio activo en tejidos
o zonas determinadas y se puede tener un mejor control de los
factores farmacocinéticos durante el tratamiento. En
sentido general las formas farmacéuticas inyectables son
utilizadas para casos de urgencia, buscando un efecto
rápido. Evita destrucción o inactivación del
principio activo en las mucosas; para los casos en que no existe
absorción en las mucosas gástricas o intestinales;
si el principio activo es degradable por el Tracto
Gastrointestinal (TGI); o tiene acción emética
(provocar vómitos); o irritante de las mucosas; o si por
alguna razón hay obstrucción de esta vía e
incluso en aquellos casos donde no hay cooperación del
paciente o los mismos se encuentran inconscientes.

La vía parenteral, si bien tiene la gran ventaja
de su rapidez de acción, por la rápida
distribución del agente al absorberse directamente en el
torrente sanguíneo, tiene, en cambio, el rechazo a su
aplicación por el dolor en su forma de
administración y que siempre requiere de un personal con
un mínimo de adiestramiento, así como las
complejidades de los dispositivos para su aplicación que,
como característica fundamental, está el que deben
ser estériles para evitar los riesgos de infección.
Existe además la preocupación por ciertos efectos
asociados, como por ejemplo la ocurrencia de microembolias en los
vasos sanguíneos. La aparición de enfermedades como
el SIDA y la emergencia de otras como la Hepatitis B
también puede ser un aspecto a considerar por el uso de
jeringuillas sin esterilizar. Es por ello que se tratan de
desarrollar nuevas formas galénicas para este tipo de
forma farmaceútica.

2.4 Requisitos
tecnológicos

Se definen para los inyectables como requisitos
tecnológicos fundamentales que sean:

• 1) Isohídricos e
  Isotónicos.

• 2) Transparentes o claros (Limpidez)

• 3) Estériles

• 4) Apirogénicos

1) La necesidad de que sean preferentemente
isohídricos e isotónicos tiene que ver con las
características del medio fisiológico al que van
dirigidos de manera general, buscando que, en primer lugar, no
sean hemolíticos, además que puedan ajustar su pH
rápidamente y así disminuir la sensación de
dolor cuando el pH del preparado vacunal tienen un pH no
fisiológico (se considera pH fisiológico aquel muy
cercano al pH neutro). El pH condiciona la tolerancia
biológica del preparado, estabilidad y actividad del
principio activo. Es posible que algunos preparados determinados
puedan, por las características de su formulación
y/o principio activo, no cumplir exactamente con estos
requerimientos (Ejemplo: Los inyectables con base oleosa). Para
el caso de la isotonía, los inyectables deben poseer la
misma ? que fluidos titulares especialmente para soluciones
intravenosas, también deben ser isoosmóticos ya que
las soluciones hiperosmóticas (Ej. NaCl 1.2 %) puede
provocar plasmolisis y la hipoosmótica (Ej. NaCl 0.2 %)
hemólisis. En la práctica se utilizan soluciones
isoosmóticas con NaCl y Dextrosa principalmente para el
caso de inyectables de gran volumen.

2) La transparencia o claridad (Limpidez) se busca
considerando la posibilidad de detectar partículas
macroscópicas en el preparado parenteral, que puede
provocar dificultades una vez administrado debido, en gran
medida, a que la mayoría de estos son dispensados en
ampolletas o viales de vidrio, hay en el procesamiento
posibilidades de generación de partículas, ya sea
en los procesos de esterilización de los viales, tapas o
retapas, posibilidades de contaminación por
microorganismos, formación de precipitados, etc. Estas
partículas, según la vía de
administración, tienen el riesgo de ser digeridas y
enquistadas y puede por ejemplo provocar granuloma pulmonar o
evitar la reacción limitando la actividad biológica
del principio activo.

3) La esterilidad, si bien es un requerimiento de casi
todas las formas farmaceúticas, para el caso de los
inyectables, se exige la misma en todo el procesamiento, desde la
obtención de los ingredientes activos hasta el proceso de
llenado y sellado de los viales. Las normas o regulaciones
internacionales para la fabricación de parenterales son
muy estrictas en cada paso del flujo tecnológico. Este
aspecto lo analizaremos en el acápite
posterior.

4). Finalmente, se considera que deben ser preparaciones
apirogénicas. Los pirógenos pueden tener diversos
orígenes y naturaleza. Existen las sustancias
pirógenas endógenas, como puede ser hormonas
tiroideas, citoquinas, adrenalina, propias del ser humano, y las
exógenas, como pueden ser principios activos adyuvantes,
partículas de sílice o endotoxinas. Las endotoxinas
son sustancias asociadas a las membranas de las bacterias Gram
– secretadas al medio por estas bacterias cuando se
encuentran viables o generadas al ser destruidas las mismas,
momento en que son liberadas. Esta es una de las razones, si bien
no la única, por lo cual las autoridades regulatorias
exigen la observancia de la contaminación en cada paso del
proceso de obtención de producto parenteral. Desde el
punto de vista físico-químico, se trata de
Lipopolisacáridos o LPS. Se pueden eliminar por diversos
métodos como dilución, ultrafiltración,
intercambio iónico o ser desactivados por calor seco a
temperaturas de 250-300 °C, por aplicación de
ácidos fuertes o radiación ionizante, entre
otras.

Se detectan por dos métodos, in vivo con
la utilización de animales de laboratorio (conejos) o
in vitro por la técnica de coagulación del
lisado de amebocitos Limulus polyphemus (LAL) Esta
última técnica se va imponiendo desde que en 1973
la Federal Drug Associations (FDA) aprueba el LAL como producto
biológico, la experiencia y las mejoras en las
técnicas de producción así como la
estandarización de la técnica fueron mejorando su
sensibilidad más de 100 veces respecto al obtenido
inicialmente hasta alcanzar una sensibilidad de 10-10
g/mL

El método de LAL tiene entre otras ventajas su
rapidez, es más económico y se requieren
pequeños volúmenes de producto a diferencia del
método basado en conejos. La FDA lo aprobó en
noviembre 4, 1977 (42 FR57749), como técnica de testaje
para productos biológicos y médicos. Los
límites de endotoxinas aprobados para cada producto
farmacéutico se determinan considerando el volumen o el
peso de la persona.

Regulaciones para
la fabricación de productos
estériles

Para la fabricación de productos
farmacéuticos se deben cumplir las regulaciones
relacionadas con las Buenas Prácticas de Manufactura (GMP)
(Anexo 09. Regulación N016-2006 CECMED). En el caso
específico de los productos farmacéuticos
estériles se plantea de manera general que:

• 1- Deben realizarse en áreas limpias
  cuyas entradas deberán ser a través de esclusas
  o air-locks para personal, equipos y materiales.
  Estas áreas limpias o clean rooms
  deberán ser mantenidos en un estándar definido
  de limpieza y el suministro de aire deberá pasar por
  filtros de eficiencia determinada.

• 2- Las operaciones de preparación del
  componente (preparación del producto, llenado,
  esterilización) deberán realizarse en
  áreas separadas dentro del área limpia. Estas
  áreas se clasifican como: ISO 5, ISO 6, ISO 7, ISO
  8.

• 3- Las operaciones de fabricación se
  dividen en dos:

1°: Donde el producto tiene una
esterilización terminal

2°: Donde el producto se mantiene en condiciones
asépticas en todas sus etapas.

En la Figura 2 se muestra un esquema del proceso de
manufactura de un inyectable envasado en ampolletas.

Figura 2. Diagrama de un flujo de
proceso de un inyectable envasado en ampolletas

3.1 Área limpia.

Las áreas limpias son zonas con ambientes
controlados en los cuales todo lo que entra, aire, agua y
productos químicos, son filtrados de manera que alcancen
altos niveles de pureza con límites específicos,
Temperatura, Humedad y Presión son también
controladas, pero el elemento clave es la filtración del
aire. El control de partículas viables y no viables, en el
caso de áreas de producción de medicamentos, es
considerado un punto crítico ya que estas pueden
convertirse en vehículo introductor de microorganismos,
entre lotes de un mismo producto o entre diferentes productos
intermedios.

Para ello se establecen los Sistemas HVAC que son
los sistemas que ejecutan la calefacción, la
filtración, el acondicionamiento y el suministro del aire,
que deberá cumplir, siempre que sea posible, la
condición de laminaridad para reducir las zonas muertas
donde se acumulan las partículas (Ver Figura 3).
Está integrado por la Unidad Manipuladora de Aire, los
conductos y los filtros HEPA terminales que constituyen el
núcleo fundamental de un entorno controlado.

Figura 3. Esquema del suministro
de aire a un area limpia.

Los filtros HEPA (High Efficiency Particles Air)
son filtros fibrosos cuyas fibras están orientadas al azar
y tienen un diámetro de entre 0.25 – 3.0 (m, este
medio filtrante se caracteriza por tener baja resistencia al
flujo de aire y una excepcional capacidad de retener y capturar
partículas. Estos filtros operan a bajas velocidades de
filtración (1 – 3 cm/s) por lo que requieren de gran
numero de capas plegadas para incrementar el área
superficial y poder manipular de altos volúmenes de aire.
(EPA. 1998b)

Mecanismos de trabajo de estos filtros:

• Efecto filtrante

• Efecto de intersección

• Efecto inercial

• Efecto difusivo

Estos mecanismos dependerán del tamaño y
velocidad de filtrado de la partícula. Los filtros HEPA
(99.995 % de eficiencia para partículas de 0.3 (m o ULPA
(99.9995 de eficiencia para partículas de 0.3
&µm. Nota: Los filtros ULPA se destinan
principalmente a la industria electrónica con mayores
requerimientos de densidad de partículas), son componentes
esenciales de las áreas limpias de flujo laminar, son
testados extensivamente para garantizar su desempeño y
proveen esencialmente de una entrada de aire libre de
contaminantes a las áreas limpias mediante la
filtración así como la remoción de
partículas que se generen dentro de las mismas filtrando
el aire que sale.

Figura 4. Imagen de los filtros
HEPA utilizadas en Áreas limpias

En la Tabla 1 se muestra ejemplos de estos
filtros comercializados por la compañía AAF.SA
comercializadora de Filtros. (AAF Internacional, 2001)

Tabla 1. Características
técnicas de los filtros HEPA y ULPA comercializados por la
firma AAF. SA

Las claves principales para el diseño de las
áreas limpias son:

• 1- Que durante todo el proceso el producto
  esté protegido de contaminación por
  partículas o por microorganismos en etapas donde se
  empleen sistemas ¨abiertos¨

• 2- Las operaciones de fermentación,
  purificación y llenado tendrán sistemas de aire
  independientes y con filtros HEPA terminales en los
  locales de trabajo.

• 3- Para lograr un efectivo control de la
  contaminación se mantendrán presión
  diferencial entre las diferentes áreas.

• 4- Facilidades de diseño que permitan
  una apropiada separación de las áreas de
  producción y de control.

• 5- Sistemas de climatización, agua,
  esterilización y de tratamiento de residuales que
  cumplan las exigencias de la industria.

• 6- Un programa de validación que cubra
  todo el equipamiento, sistemas auxiliares, procedimientos y
  técnicas analíticas

En la Figura 5 se puede observar el diseño de un
área de producción de productos
estériles.

Figura 5: Esquema de un
área de fabricación de un producto
estéril.

Las áreas se clasifican según su cantidad
de partículas por unidad de volumen. En la Tabla 2 se
puede observar las operaciones que se definen para cada tipo de
área.

Tabla 2. Clasificación de las áreas
limpias según norma ISO y operaciones que se pueden
realizar en ellas.

Otros aspectos que se deben considerar son los
relacionados con el control de la velocidad del aire (se plantea
en 0.30 m/s para flujo vertical y 0.45 m/s para el horizontal si
bien depende del tipo de equipamiento), los cambios de aire por
hora o las veces en que se repone el aire en el local durante una
hora (Generalmente se considera mayor que 20 cambios de aire por
hora), diferencias de presión respecto al resto de los
locales (12 Pa respecto al exterior y 8 Pa respecto a locales
adyacentes), Temperatura (20 ± 2°C ), Humedad relativa
(60 ± 10 %) e Iluminación (500 Lux en área
de trabajo y 300 Lux en áreas de servicios).

Desde el punto de vista microbiológico se
establecen los siguientes criterios (Serie técnica de la
Organización Mundial de la Salud Nº 902. 2002)
:

Tabla 3. Especificaciones microbiológicas
para áreas limpias utilizadas en la producción
Biofarmaceútica.

ufc: unidades formadoras de colonia

3.2
Esterilización.

El otro gran aspecto relacionado con las producciones de
parenterales está asociado con la esterilización.
Se define esterilización como un proceso de
destrucción de toda forma de vida microbiana, para lo
cuál existen diferentes procedimientos físicos,
mecánicos y químicos, que se emplean para destruir
gérmenes patógenos y no patógenos. Un
material es considerado estéril cuando la probabilidad de
supervivencia de cualquier microorganismo en el mismo es inferior
a una entre un millón. Los métodos de
esterilización pueden ser:

3.2.1 Calor seco

El la esterilización por calor seco el mecanismo
de acción es la oxidación de componentes celulares.
Se utilizan hornos con aire circulante (discontinuo) o
túneles de aire circulante (continuo). Muy utilizados para
las ampolletas y viales.

3.2.2 Por calor húmedo

Son procesos más eficaces que el calor seco con
temperaturas de 120 °C. Se utilizan autoclaves que funcionan
con vapor sobresaturado o agua sobrecalentada a
presión.

3.2.3 Por radiación

En este caso se puede utilizar radiaciones ionizantes
como las electromagnéticas o Rayos gamma muy utilizados en
polvos, plasma, sueros o vacunas, soluciones fisiológicas
etc.

3.2.4 Por agentes
químicos

Como el óxido de etileno que reacciona con las
proteínas. El óxido de etileno actúa como
agente alquilante, provocando una modificación
irreversible en enzimas e inhiben la actividad su actividad. Es
activo contra todo tipo de bacterias, incluyendo esporas
bacterianas, virus y bacilos tuberculosos.

• 1. También agentes oxidantes que matan a
  las bacterias por oxidación, uno de ellos es el ozono,
  el cual es reactivo y tóxico, es el responsables del
  olor a fresco después de una tormenta. Se utiliza para
  el agua en Europa, pero es más caro y tiene un efecto
  poco residual. Con el mismo principio tenemos el
  peróxido de hidrógeno, El peróxido de
  hidrógeno es un agente químico que se ha
  utilizado como desinfectante de alto nivel y esterilizante
  químico por inmersión. Recientemente, se ha
  desarrollado tecnología que utiliza este agente para
  esterilizar a baja temperatura. Esta tecnología
  consiste en un equipo que esteriliza por medio de plasma de
  peróxido de hidrógeno. (Microbiología,
  2005).

Otros compuestos utilizados para la
esterilización por agentes químicos son los
aldehídos como por ejemplo el formaldehído o el
glutaraldehído. Los aldehídos son agentes
alquilantes que actúan sobre las proteínas,
provocando una modificación irreversible en enzimas e
inhiben la actividad enzimática. Estos compuestos
destruyen las esporas" (Botta, R: 2005).

3.2.5 Por filtración.

Filtración profunda: Proceso
de tratamiento en el cual, todo el fondo del filtro es usado para
atrapar partículas insolubles y suspendidas en el que se
evita que el agua fluya a través de él. Los filtros
de cartucho se usan habitualmente para preparar productos
farmacéuticos, ya que poseen una superficie de
filtración muy grande en una pequeña unidad y son
fáciles de manejar. En esencia consisten en una material
intensamente plegado (como PTFE o Nylon) o un material enrollado
en un ovillo. (BioTerminology, 2006)

Filtros de membrana:

El proceso de la separación por membrana se basa
en la utilización de membranas semi- permeables. La
membrana funciona como una pared de separación selectiva.
Ciertas sustancias pueden atravesar la membrana, mientras que
otras quedan atrapadas en ella. Figura 6.

Figura 6. Proceso de
filtración por membrana

Hay dos factores que determinan la efectividad de un
proceso de filtración por membrana: selectividad y
productividad. La selectividad se expresa mediante un
parámetro llamado factor de retención o de
separación (expresado en l/m2 h). La productividad se
expresa mediante un parámetro llamado flujo (expresado en
l/m2 h). La selectividad y la productividad dependen de la
membrana.

3.3 Procesamiento
aséptico.

La serie técnica de la Organización
Mundial de la Salud (OMS) del 2002; antes referida establece que
siempre que sea posible, los productos deben ser sometidos a una
esterilización terminal, preferentemente por calor, en su
contenedor final. Sin embargo también otro concepto que se
maneja es el relacionado con el procesamiento aséptico. El
procesamiento aséptico se define como la
manipulación de un conjunto de materiales, componentes y
materias primas previamente esterilizados y que se procesan en un
área limpia, de ambiente controlado desde el punto de
vista de las partículas y la microbiología, que
aseguren la ausencia de contaminación en el producto,
permite fabricar determinados productos que por su naturaleza no
podrían obtenerse de otra forma.

Equipamiento

Para el equipamiento, si bien este depende en sentido
general de los requerimientos propios del proceso productivo se
deber garantizar en sentido general que los materiales empleados
en su construcción sean compatibles con el producto y los
agentes higienizantes que se empleen para su limpieza. (Se
recomienda el uso de Aceros inoxidables AISI 316L y
304).

Todo el equipamiento de proceso usado en instalaciones
farmacéuticas tendrá un diseño que facilite
su limpieza así como la inspección y
verificación de la misma. Todas las superficies que entren
en contacto con el producto serán pulidas y no-reactivas,
las tendencias actuales con relación al equipamiento es la
de incorporar más los conceptos de cleaning in place
(CIP) y sterilization in place (SIP) así
como la validación de la operación y
desempeño de los mismos

Normalmente en las áreas productivas los sistemas
se agrupan en sistemas con uno o varios equipos. Es importante
definir si el sistema es: ¨ cerrado ¨: Equipos de proceso
en el cual el pproducto no estará expuesto al medio
ambiente iinmediato o ¨ abierto ¨: Equipos de procesos
que no están diseñados para prevenir la
exposición del producto al ambiente inmediato. Todo
sistema será considerado abierto mientras no valide como
¨cerrado¨

Validación

Validación consiste en el establecimiento de
evidencia documentada que provea de un alto grado de seguridad de
que un proceso específico pueda, consistentemente dar un
producto acorde a especificaciones y características de
calidad predeterminadas ("Quality Managment System-Process
Validation Guidance. 2004)

La Validación puede ser Prospectiva (Antes de la
introducción del producto en el mercado y que se
constituye en la más aceptada actualmente por las
entidades regulatorias), Retrospectiva (Se realiza a partir de
los datos almacenados de los procesos) o Concurrente (Se realiza
mientras transcurre el proceso a validar).

Pueden ser objeto de validación: Equipamiento,
Instalaciones, Procedimientos, Técnicas analíticas,
Procesos, Sistemas de control automático (Software y
Hardware). El personal se entrena y los instrumentos se
calibran.

La Validación se divide en varias
fases:

CÑ: Calificación del Diseño
que se realiza desde la concepción del proceso, equipo o
técnica a ser validado. Aquí adquiere especial
relevancia los datos provenientes de la etapa de
Investigación/Desarrollo, todo lo referente a los
requerimientos de usuario definidos en las etapas iniciales de la
concepción del proyecto, los aspectos contractuales con
las firmas suministradoras.

CI: Calificación de Instalación. Se
realiza durante la instalación del equipamiento, sistemas,
facilidades, etc. Consiste en la verificación de que los
elementos son instalados acorde a las especificaciones
establecidas.

CO: Calificación de Operación. Se
comprueba que los elementos a ser validados se comportan o
funcionan acorde a las especificaciones dentro de los
parámetros establecidos.

CD: Calificación de desempeño. Se
comprueba, ya sea por prueba de reto o verificando los
parámetros previamente definidos, que el proceso o sistema
cumple consistentemente con los requerimientos para los cuales
fue diseñado.

Como puede apreciarse, un aspecto fundamental dentro de
la Validación es que deben estar adecuadamente
establecidas las especificaciones.

La Validación debe realizarse según un
programa definido y constituye un proceso que involucra a toda la
empresa desde los directivos hasta el operario aparentemente
más alejado del proceso. Todo debe ser adecuadamente
documentado como se exige en las Buenas Prácticas. Los
documentos de Validación son: Plan Maestro de
Validación, Protocolos de Validación,
Procedimientos de Validación. Registros e Informes
Técnicos (PIC/S, Julio 2006)

Formulación de
inyectables

Los inyectables suelen ser soluciones o suspensiones
estériles de los fármacos en agua u otros
vehículos adecuados y fisiológicamente aceptables.
Otra posibilidad es hacer preparados de depósitos mediante
implantes o perlas que son discos comprimidos o moldeados de
fármaco que se colocan en el tejido subcutáneo
bajos las capas mas profundas de la piel

Figura 7. Línea de llenado
de inyectables en polvo.

En la formulación de los inyectables en
solución o emulsión se incluyen además de
los principios activos.

Vehículos o disolventes:

Vehículos acuosos: Agua para
inyecciones (WFI) destinada a la administración de
medicamentos donde el vehículo es acuoso y es obtenida por
destilación, ósmosis inversa o
ultrafiltración. En la Tabla se observan las
especificaciones exigidas para el WFI y el agua purificada (PW)
según United State Pharmacopea (USP
XXX).

Tabla 4. Especificación de
aguas purificada y para inyectables.

Vehículos no acuosos a los que se
les exige alta miscibilidad con el agua para lograr rapidez en la
acción de principio activo, baja viscosidad para evitar el
dolor aunque puede garantizar una acción más
prolongada, alta pureza para garantizar la inocuidad.

Otras sustancias auxiliares o excipientes que pueden
incluirse en la solución inyectable (además del o
de los principios activos) pueden ser:

Los agentes solubilizantes: que pueden ser
disolventes no acuosos miscibles en agua como Etanol,
Propilenglicol. Tensoactivos como Sales biliares, Polisorbato
80.

Los reguladores de pH y agentes isotonizantes:
soluciones diluidas de ácidos o bases inorgánicas,
soluciones reguladores como los fosfatos, citratos acetatos,
aminoácidos y los agentes isotonizantes como NaCl,
glucosa, sulfato sódico (1.6 % p/v)

Además; conservantes antimicrobianos como
el alcohol benzílico, tiomersal o parebenos;
conservantes antioxidantes fenólicos como
vitaminas, aceites BHA; quelantes como el EDTA,
secuestradores de oxígenos, como el ácido
ascórbico. Viscosizantes , tensoactivos,
anestésicos locales, vasoconstrictores,
crioprotectores.

En sentido general, para la fabricación de las
diferentes variantes de inyectables se muestran los siguientes
esquemas (Ver Figura 8):

Inyectables en
solución

Inyectables en
emulsión

Polvos de uso
parenteral

Figura 8. Esquemas de
obtención de diferentes formulados inyectables.

6.1 Liofilización

Se define Liofilización al proceso en el cual el
material es primeramente congelado y entonces el solvente,
normalmente agua, es reducido por sublimación y
desorción a niveles que no pueda soportar un crecimiento
microbiano o reacciones químicas.

Esto da la posibilidad de obtener una estabilidad
físico-química ya que, al disminuir el contenido de
oxígeno, tienden a no favorecerse los procesos oxidativos.
También la ausencia de humedad inhibe los procesos de
proliferación celular brindando estabilidad desde el punto
de vista bacteriológico. (Jennings TA. 1993)

Los materiales liofilizados son de fácil y
rápida disolución. Una formulación
liofilizada puede tener uno o más ingredientes activos que
puede a su vez ser compuestos simples o un complejo como suero,
tejido células u organismos vivos.

Otros ingredientes pueden ser añadidos
especialmente si se trata de formulaciones farmacéuticas o
para el diagnóstico, que pueden ser antes del proceso de
liofilización, o para aumentar la estabilidad de productos
liofilizados. Estos compuestos pueden ser orgánicos
(glicerol, fructuosa sucrosa…) o inorgánicos como
(Cloruro de Potasio, Nitrato de sodio, Cloruro de
Calcio,…).

6.2 Procesos de obtención de perlas
de liberación controlada.

En ciencias farmacéuticas se denomina
peletización al proceso de aglomeración que permite
transformar mezclas de polvos o de pequeños
gránulos en unidades esféricas o
cuasi-esféricas de tamaño comprendido entre 0.5 y
1.5 mm denominados perlas o pelets (Kristense y Schaefer, 1993;
Ghebre-Sellassie y Knoch, 1995). Un esquema de procesos de
peletización se observa en la Figura 9.

Figura 9 Procesos de
obtención de perlas de (peletización).

El más utilizado es el proceso de
extrusión/esferonización

6.2.1
Extrusión/Esferonización

El proceso de Extrusion húmeda seguido por
Esferonización, es utilizado por para producir una
amplia variedad de drogas de liberación controlada. El
proceso de extrusión puede ser realizado en lotes o en
operación continua y consiste en los siguientes pasos
(Noche, C. 1994):

1. Mezclado: Un premezclado es
realizado con el ingrediente activo seco y excipientes que son
humectados con agua o solventes orgánicos para formar una
masa húmeda homogénea.

2. Extrusion: La masa húmeda es
introducida por un alimentador especial al equipo de extrusion
para conformar tubos o barras de masa extruída continua.
La extrusión se define como la acción de dar forma
o moldear una masa haciéndola salir por una abertura
especialmente dispuesta.

3. Esferonización. La masa húmeda
extruída es rota formando pequeñas
partículas y adquiriendo entonces la forma
esférica.

4. Revestimiento/Secado: Finalmente las esferas
húmedas son transferidas a una columna de revestimiento
donde son cubiertas con una matriz polimérica y entonces
secada. Las esferas son entonces encapsuladas o tableteadas. En
algunos casos son tableteadas sin esferonizar. Ver Figura
10

Figura 10. Diagrama del proceso de
extrusión/esferonización

Para la caracterización de los productos por
Extrusion/Esferonización se debe determinar entre otras
las siguientes características.

• Tamaño de
  partícula

• Densidad de las perlas

• Distribución de tamaño de
  partícula

• Eficiencia de cubierta

• Cantidad de film depositado

• Friabilidad

Las variables de elaboración a tener en cuenta
son: La naturaleza del principio activo y del procedimiento de
secado que inciden en las características finales de las
perlas, especialmente sobre su estructura microporosa y sobre los
perfiles de liberación de fármaco.

Figura 11. Microscopía
Electrónica de Perlas obtenidas después del proceso
de

Extrusión/Esferonización e
insertadas en la piel.

Una formulación típica de un
proceso de extrusión/esferonización puede
ser:

• Fármaco activo

Partes: 1, 2