Lactosa
Celulosa microcristalina
Fijador
Agua
El polímero controlador de la liberación
se deposita en forma de película sobre la superficie de la
partícula. Este polímero debe permanecer intacto
durante el período de deposición Para que el
revestimiento sea adecuado las gotas de polímero deben
fusionarse para lo cual se aplica un plastificante adecuado para
el tipo de polímero aplicado. En general los
polímeros más utilizados son Etilcelulosa,
copolímeros acrílicos goma laca o zein de
maíz entre otros.
7. Sistemas de suministro de
liberación modificada.
Una forma de liberación modificada puede
definirse, a partir de la comparación con una forma de
liberación convencional. En sentido general, la
definición considera las características
galénicas y el objetivo terapéutico.
En la farmacopea francesa se define como forma
farmacéutica de liberación modificada a una
preparación cuya velocidad de liberación del
fármaco es distinta de la de una forma farmacéutica
de liberación tradicional destinada a la misma vía
de administración. Esta modificación se realiza
voluntariamente usando una técnica adecuada y
reproducible.
Otra definición que se puede encontrar en al
literatura actualizada plantea que son aquellos preparados que
han modificado la velocidad y/o el tiempo y/o el sitio de
cesión del ingrediente activo, para obtener una respuesta
terapéutica específica que no se lograba con las
formas de dosificación convencional administradas
similarmente, puesto que éstas permiten una rápida
liberación del principio activo. (Nacional Prescribing
Centre 2000; Meibohm, 2002). Mientras, en una forma
farmacéutica tradicional la liberación del o los
fármacos se efectúa según una
cinética determinada que corresponde propiamente a las
normas teóricas que establece la forma farmacéutica
específica, como puede ser la desintegración de un
comprimido, la apertura de las cubierta en el caso de una
cápsula o simplemente la disolución de una
suspensión oral.
La velocidad de disolución o de difusión
del o los principios activos a partir de una forma
farmacéutica en condiciones experimentales determinadas,
constituye el indicador de esta liberación que, para una
forma de liberación convencional depende esencialmente de
las propiedades fisico-químicas del principio activo. Para
una forma farmacéutica de liberación modificada el
indicador está en relación estrecha con la
formulación, que debe predeterminar la forma y el tiempo
en que ocurre
Las formas farmaceúicas convencionales se
caracterizan porque liberan sus componentes activos de manera
inmediata hacia el lugar de absorción, siguiendo el
esquema:
Implicando que la velocidad de liberación es
mayor que la de absorción y por lo tanto es esta
última la que gobierna el suministro de
fármaco.
Sin embargo, en las formas de liberación
controlada kabs es mayor que klib es decir, el principio activo
se ajusta al siguiente esquema
Las formas de liberación modificada
pueden ser:
a) Formas de liberación
acelerada: Son preparaciones cuya velocidad de
liberación del fármaco es más
rápida que la de una forma de liberación
tradicional destinada a la misma vía de
administración. La velocidad de disolución o de
difusión del fármaco, a partir de una forma de
liberación acelerada, en condiciones experimentales
dadas, debe ser superior a la del principio activo de la
forma tradicional. En lo que se refiere a la disponibilidad
fisiológica, una forma de liberación acelerada
tiene como finalidad una velocidad de absorción
superior a la de una forma de liberación
tradicional.b) Formas de liberación
retardada: Son preparaciones cuya liberación
del fármaco se encuentra retardada en el organismo
mediante un método de fabricación apropiada.
Pueden utilizarse emisiones intermitentes y repetidas de la
droga a partir de una o más unidades de
liberación inmediata incorporadas en una sola forma
posológica. En condiciones experimentales determinadas
(por ejemplo: bajo la influencia del pH), una forma de
liberación retardada libera el fármaco
después que una forma de liberación
tradicional. El objetivo de estas preparaciones es
generalmente, liberar el principio activo a un sitio dado del
organismo y/o de evitar una interacción entre el
principio activo y los tejidos de la vía de
administración.c) Formas de liberación
sostenida: Son preparaciones cuya velocidad de
liberación del fármaco es más lenta que
la de una forma de liberación tradicional destinado a
la misma vía de administración. La velocidad de
disolución o de difusión del principio activo a
partir de tal forma, en condiciones experimentales dadas,
debe ser inferior a la del principio activo a partir de una
forma de liberación tradicional. Desde el punto de
vista de la biodisponibilidad, una forma de liberación
sostenida tiene como objetivo la prolongación de la
duración de absorción del principio activo.
Generalmente contiene una cantidad de principio activo
superior a la de la forma convencional y tiene como objetivo
la prolongación de su acción, la
modificación de la frecuencia de administración
y, en la eventualidad, la reducción de los efectos
indeseables. Pueden a su vez subdividirse en: Formas
de Liberación Controlada, si mantiene un
nivel constante de la droga en la sangre o en los tejidos de
destino o Formas de liberación
prolongada si prolonga la duración de la
acción en comparación con el suministro
convencional.
Se han propuesto varios modelos matemáticos para
contribuir al estudio de los mecanismos de liberación
dentro de los que se destacan los propuestos por Higuchi, Hixon y
Crowell y Peppas. La aplicación de estos modelos a los
resultados de los perfiles de liberación del
fármaco, permite conocer el mecanismo mediante el
cuál ocurre la liberación y llegar a optimizar el
proceso en aras de cumplimentar el objetivo propuesto.
7.1 Aplicación
Para realizar una forma de
liberación modificada en buenas condiciones hay que tener
en cuenta que el o los principios activos:
1. Deben ser considerados como
eficaces y seguros;2. Deben presentar una actividad
terapéutica ligada a una interacción continua
con el organismo.3. Fármacos que presenten tiempos de
vida media muy prolongados (>12 hrs.) o muy
pequeños (<1 hora), no son apropiados para su
inclusión en este tipo de preparado porque la
liberación aminorada que condiciona la velocidad de
absorción en el organismo es, de esta manera, el
factor que va a limitar su eliminación.4. No deben utilizarse con dosis aumentada, a
causa de los efectos indeseables que este incremento
podría provocar y las dificultades técnicas a
la hora de la elaboración por lo que, la única
solución es la preparación de una forma de este
tipo.5. Si él o los principios activos
están destinados a tratamientos largos (ya que se sabe
que hay problemas de observancia cuando hay varias tomas ya
que se evitan problemas por incumplimientos de los
pacientes).
Siempre que una nueva sustancia es propuesta de entrada,
para la comercialización en forma de liberación
modificada, deben realizarse los ensayos de eficacia y seguridad
usuales como se exige para todos los nuevos medicamentos y dar la
justificación del empleo de esta forma
farmacéutica. No obstante, en general, el desarrollo de
una forma de liberación modificada se hace a partir de
principios activos ya comercializados desde hace muchos
años, en una o varias formas de liberación
convencional y que son bien conocidos mediante los estudios
toxicológicos, farmacológicos y clínicos.
Para estos casos los estudios que deben ser realizados son
específicos de la nueva forma farmacéutica y no del
principio activo. Estos estudios tendrán como objetivo
comprobar que la nueva forma corresponde a la definición,
a las características galénicas y cumple con los
objetivos terapéuticos. (ICH, 2000). Ejemplo Ver Figura
12.
Figura 12. Estudio comparativo de
efecto en el paciente de insulina inhalada y de la
subcutánea
7.2 Características
galénicas
Para estos casos es muy importante definir de manera muy
precisa tanto el proceso de fabricación, como los ensayos
de rutina que se le realizan considerando, en este último
caso la justificación del ensayo y que límites son
los elegidos para los parámetros que se miden.
Es necesario comparar los comportamientos
in-vitro e in-vivo de una forma de
liberación convencional con los de la forma de
liberación modificada y aquí son claves la
determinación de:
La velocidad de liberación
in-vitroLa velocidad de liberación in-vivo
mediante estudios de farmacocinéticaLa biodisponibilidad.
La reproducibilidad.
La bioequivalencia con la forma tradicional. De no
alcanzarse a demostrar, debe investigarse si el objetivo
terapéutico es alcanzado.Una actividad terapéutica prolongada durante
todo el intervalo de tiempo entre dos tomas y, globalmente,
durante toda la duración del tratamiento.Una actividad terapéutica equivalente o
superior a la de la forma de liberación
convencional.Efectos indeseables similares o menos importantes
que los obtenidos por el tratamiento con una forma de
liberación convencional. Estos efectos pueden ser
originados por un metabolismo diferente del fármaco en
relación directa con la velocidad de liberación
a partir de la forma galénica. En este último
caso, es necesario validar, desde el punto de vista
terapéutico (cinético y/o clínico), la
nueva forma y su modo de administración.
Otros aspectos a ser considerados son los referidos a
estabilidad del principio activo pero además en estos
casos debe incluirse la estabilidad del ingrediente "inactivo" y
la estabilidad de la liberación controlada y sostenida del
producto parenteral.
El tamaño de partícula y la
distribución de partículas son dos especificaciones
importantes para sistemas dispersos tales como emulsiones,
microesferas, liposomas y otras, ya que puede afectar la
velocidad de liberación, la biodisponibilidad,
inyectabilidad, además de las propiedades de la
suspensión y la uniformidad. Deben por tanto existir
métodos validados para la determinación de estos
tamaños de partículas tales como
(centrifugación, sedimentación,
ultracentrifugación analítica, conductividad
eléctrica, microscopía, (óptica como
electrónica), difracción láser,
permeabilidad, etc).
El mismo instrumento y el mismo procedimiento de
operación tienen que ser utilizado para el control de
calidad del producto. Un ejemplo es el Sistema de muestreo
parenteral automatizado APSS-200 para conteo de partículas
en productos farmacéuticos (Particle Measuring System,
2008). El sistema de muestreo con jeringa APSS-200 con
SamplerSight-Pharma está diseñado para clasificar
por tamaño y contar materia particulada suspendida en una
amplia gama de líquidos. Este sistema cumple y excede
todos los actuales requerimientos de la prueba XXV <788>
USP y se diseñó para adaptarse a futuras
modificaciones en las regulaciones. El sistema APSS-200 consta de
un muestreador de jeringa LS-200, un contador de
partículas LiQuilaz y el software de
APSS-SamplerSight-Pharma, que cumple con la normativa actual 21
CFR Parte 11 de la FDA relativa a registros y firmas
electrónicas.
Figura 13. Equipo comercial para
la determinación del tamaño y distribución
de partículas
Es importante tener control sobre los
límites de estas partículas no solubles puesto que
las mismas pueden probar ser letales a la salud humana por
diversas razones, entre las que se incluyen:
1. Reacción
química La carga de partículas son
químicamente incompatibles con el sistema arterial del
cuerpo, envenenando esencialmente al paciente. 2.
Aneurisma pulmonar La partícula tiene el
tamaño suficiente como para quedar atrapada en el sistema
arterial, provocando un efecto fisiológico. 3.
Hipertensión El cuerpo rechaza la materia
extraña y estimula al sistema inmunológico a
funcionar en exceso provocando efectos secundarios.
El aseguramiento de la esterilidad debe ser
asegurados.
7.2.1 Estudios de validación
terapéutica
Para evaluar la actividad
terapéutica y los efectos secundarios de la nueva forma,
en función de su modo particular de administración,
hay que hacer administraciones repetidas en enfermos que deben
recibir el medicamento. En teoría, existen dos maneras
posibles: una indirecta, la farmacocinética y otra
directa, la clínica.
En el caso de la farmacocinética en humanos debe
ser posible la medición de las concentraciones del
fármaco en fluidos accesibles (Ej. plasma/sangre) y tiene
que conocerse la relación entre el nivel del
fármaco en el fluido donde se mide y también en el
sitio de acción. Debe existir un método
analítico, específico, sensible y reproducible.
Además es importante conocer la velocidad y
extensión del fármaco disponible
(biodisponibilidad) por exposición sistemática
usando curvas de concentración contra tiempo. La
concentración máxima, si bien no brinda
información respecto de la velocidad de entrega, tiene
significación clínica en términos de
bioseguridad y/o eficacia del producto. (Burgués DJ.
2004)
Vectorización de principios
activos
Se define como vectorización de un principio
activo, como la operación tecnológica dirigida a
modular y, en caso ideal, dirigir un principio activo en el
organismo. En este caso la forma farmacéutica engloba al
fármaco, definiendo el comportamiento del conjunto
"vector-principio activo". Las características
físico-químicas del vector son responsables de las
propiedades farmacocinéticas del principio activo, el
índice terapéutico aumentando el efecto y/o
disminuyendo los efectos indeseados y la toxicidad del principio
activo, aumenta la vida media del principio activo dentro del
organismo protegiéndolo de su inactivación, modula
la liberación del principio activo en el tiempo, se puede
destacar la especificidad de acción y la mejora en la
penetración intracelular, permitiendo dirigir el
fármaco a las células o tejidos diana de modo
selectivo. También puede aumentar o disminuir la
inmunogenicidad del fármaco. (Couverur P.,
1993)
Estos vectores pueden ser biológico y/o
físico-químicos, si bien los primeros pueden tener
dificultades en la reproducibilidad entre lotes lo que favorece
las opciones del segundo. Los tres vectores que se imponen por
encima de los otros son:
Liposomas
Micropartículas
Nanopartículas (Nanocápsulas o
Nanoesferas). (Ramos D. 2000)
Se plantea que las micropartículas pertenecen a
una primera generación de vectores seguido de una segunda
generación donde se encuentran las nanopartículas y
los liposomas. La única diferencia entre
micropartículas y nanopartículas es referente al
tamaño.
También existe una tercera generación de
vectores en los que se incluyen los vectores pilotables,
autopilotados, furtivos y de liberación específica.
De estos últimos tenemos los bioconjugados que pueden ser
poliméricos, dendrímeros y anticuerpos.
Figura 14. Vectorización de
principios activos para modular su liberación
8.1 Liposomas
Los liposomas son vesículas de membranas
concéntricas compuestas por una o múltiples bicapas
fosfolipídicas y que encierran un volumen acuosos en su
interior. Se forman espontáneamente como resultado de las
interacciones desfavorables lípido-agua. Además de
los fosfolípidos, otros compuestos pueden formar parte de
la estructura del liposoma como es el caso del colesterol que
pueden conferirle rigidez a las vesículas e influir en la
permeabilidad y moléculas que aportan cargas a la
estructura ya sea positiva o negativa.
Los liposomas pueden definirse como vesículas
unilamerales grandes (LUVs), o pequeñas (SUVs), o
multilamerales (MVLs) según el número de bicapas
lipídicas que se formen.
Para la obtención de los Liposomas se pueden
utilizar los siguientes métodos:
1-Método de hidratación de la
película.
2-Método de inyección rápida de
solventes orgánicos.
3-Método de eliminación del
detergente.
4-Método de evaporación en fase
reversa.
8.2 Micro y
nanopartículas.
Las micropartículas se definen como
partículas esféricas de origen polimérico
cuyo rango de tamaño se encuentra entre 1-250
&µm. Las nanopartículas son sistemas coloidales
cuyo tamaño de partículas oscila entre 10 nm y
1&µm. En ambos casos el principio activo se encuentra
disuelto, atrapado, encapsulado y/o adsorbido en el seno de la
matriz formadora del vector. Las micropartículas
según su forma de obtención y morfología
pueden catalogarse como:
Microcápsulas: que son partículas
esféricas constituidas por una cubierta sólida de
una sustancia que puede ser sólida, líquida o
pastosa. En este caso el sistema actúa como
reservorio.
Microesferas: Partículas esféricas
constituidas por una red continua de material soporte o
polimérico con la sustancia a encapsular dispersa en el
mismo. Este caso el sistema actúa como una
matriz
Microcápsulas homogéneas o microesferas
heterogéneas: Son sistemas que se encuentra intermedio
entra los dos anteriormente expuesto: En este caso existen zonas
ricas o pobres del principio activo y tienen en su interior una
estructura de dispersión cristalina.
Para el caso de las nanopartículas se pueden
definir igualmente nanoesferas de tipo matricial y
nanocápsulas de tipo vesicular.
Estos vectores en general se elaborar con
polímeros biodegradables (ver Tabla 5), biocompatibles y
probadamente seguros ya sea de origen natural (gelatina,
albúmina y colágeno además de
polisacáridos) o sintéticos
(polialquilcianoacrilatos, poliésteres)
Tabla 5. Polímeros
biodegradables más utilizados en la actualidad
Los polímeros fueron incluidos en el campo
farmacéutico a partir de 1980 en la USP XX y a partir de
este tiempo se han empleado como auxiliares de la
formulación de medicamentos y como materiales de envase y
empaque. Los polímeros biocompatibles se pueden obtener de
fuentes naturales sintéticas y al ser incluidos en el
sistema biológico se les denomina biomateriales
poliméricos o biopolímeros. (Rojas Cortés,
MG, 2008)
El empleo de biopolímeros en el control de la
liberación busca la dosificación de fármaco
a través de la matriz polimérica en flujos dentro
de su ventana terapéutica permitiendo reducir los efectos
adversos por fluctuación de las concentraciones
plasmáticas del fármaco y la reducción de
las dosis necesarias del medicamento. En la Tabla 6 se muestran
los tiempos de degradación de polímeros
biodegradables. Obsérvese que los tiempos pueden llegar a
varios meses e incluso años.
Tabla 6. Tiempos de
degradación de polímeros biodegradables.
(Nota: Debe tenerse en cuenta que la
biodegradación depende del tamaño del implante, de
su forma, densidad, lugar de implantación y peso molecular
del polímero empleado
La fabricación de micropartículas depende
de las propiedades físicas y químicas de la pareja
principio activo/polímero, de las características
finales de las micropartículas a obtener asociado esto
último a la vía de administración elegida.
Pueden ser por "Evaporación/extracción del
solvente", atomización o "spay-drying",
Coacervación – separación de fases,
Gelificación iónica o Polimerización
interfacial.
Para la fabricación de las nanopartículas
se puede utilizar métodos basados en la
polimerización de manómetros o métodos
basados en la precipitación a partir de
macromoléculas o polímeros preformados.
Un esquema general de los procesos de obtención
de las micropartículas se puede observar a
continuación.
Figura 15. Esquema
simplificado de obtención de obtención de
micropartículas.
8.3 PEGilación.
Un ejemplo de conjugación polimérica
actual es el proceso de PEGilación o la unión de
una molécula activa a un polímero molecular como es
el Polietilenglycol (PEG). En general la conjugación de
una proteína a un polímero tiene como objetivo
lograr un mayor tiempo de vida de la proteína in
vivo, reducir la toxicidad, la inmunogenicidad,
protección contra la proteolisis, etc. Estos aspectos
pueden mejorar la respuesta de la droga y reducir las sobredosis.
(Krishnamurthy R,2001)
El PEG es una molécula probada para uso humano
por la FDA para la administración oral, inyección y
aplicaciones dermales. Muchos de los beneficios que reporta la
PEG de proteínas están asociados a las propiedades
de esta molécula que se caracteriza por ser inerte, no
tóxica, no inmunogénica, fácilmente
desechada por el cuerpo a través de los riñones
(Morar AS. 2006). El PEG es un líquido viscoso en pesos
moleculares menores de 1000 o sólido para pesos
moleculares mayores. Se prepara por polimerización
iónica, brindando una variedad de tamaños
moleculares.
La más importante propiedad del una
proteína PEGylada es el incremento significativo de la
talla molecular resultado de el valor volumen
hidrodinámico del PEG respecto a la proteína que
hace que el ambiente tridimensional hidrofílico alrededor
de la proteínas creado por la hidratación del
polímero sea mucho mayor y por dominante y por tanto al
nivel macromolecular las propiedades del PEG son las dominantes.
Estudios recientes muestran que el radio de viscosidad de las
proteínas PEGiladas depende solamente del peso molecular
de la proteína nativa y el peso total del PEG a conjugar y
sugiere que el PEG forma capas dinámicas sobre la
superficie de la proteína (Fee C.J, 2004). En general las
propiedades farmacocinética y farmacodinámicas del
conjugado PEG/proteína depende del sitio unión del
PEG, del peso molecular de la molécula de PEG utilizado,
de la cantidad de moléculas de PEG conjugadas con la
proteína de interés y de la estabilidad del puente
de unión PEG-proteína.
La reacción de PEGilación se define como
la unión covalente de una o más moléculas de
PEG a una proteína biológicamente activa ver Figura
17:
Figura 16: Resultado del proceso
de PEGilación donde se pueden obtener mono, di- y
multiespecies PEGiladas.
En la Tabla 7 se muestran diferentes proteínas
que han sido PEGiladas, su nombre comercial, las
compañías que lo han realizado y la enfermedad para
lo que se recomienda.
Tabla 7. Proteínas PEGiladas realizadas
por diferentes compañías para el tratamiento de
diferentes enfermedades.
Tomando como ejemplo uno de los productos en el mercado.
El PEGINTRON ALFA 2B, un inyectable para el tratamiento de
pacientes adultos con Hepatitis C crónica (Schering
Plougth, 2008), se trata de un conjugado covalente de IFN alfa-2B
recombinante con monometoxi polientilenglicol (PEG). La
molécula de PEG esta unida al aminoácido
histidina-34 de la cadena del Interferón alfa 2B. En todos
los casos se utiliza moléculas monopegiladas ya que se
plantea que las multiplegiladas no presentan actividad
biológica. La PEGilación del Interferón
conduce a una disminución de la aclaración renal de
este último y un aumento de su semivida de
eliminación, precisamente la búsqueda del IFN
PEGgilado se realizó con el objetivo de lograr un
aclaramiento retardado y una actividad cuya duración fuese
compatible con una única administración semanal. El
PEGinterferón alfa 2B no presenta diferencias en cuanto a
la cinética de adsorción ni al volumen aparente de
distribución, pero sí en cuanto al aclaramiento que
se reduce más de diez veces en la semivida de
eliminación (T1/2 40 h para el PEGinterferon y 4H para el
IFN alfa 2B) Ver Figura 18.
Figura 17. Comparación de
los parámetros farmacocinéticas entre el p.a. IFN
alfa 2B hu-r y el mismo
PEGilado. Estudio de las concentraciones
plasmáticas de dos formulaciones de IFN alfa 2b
PEGlados.
El Centro de Ingeniería
Genética y Biotecnología en Cuba (CIGB) tiene un
esquema de procesamiento para obtener el IFN alfa 2B (date no
showed) PEGilado que se muestra a
continuación
Un proceso de Concentración /Diafiltración
con el objetivo de cambiar el tampón en el que se
encuentra el Ingrediente Farmacéutico Activo (IFA) y
llevarlo a la concentración necesaria para el paso
posterior. El paso de conjugación tiene como objetivo
realizar la unión de PEG activado con la proteína a
concentraciones bien determinadas. El paso de dilución
prepara la cromatografía de Intercambio iónico
donde se seleccionan las especies moleculares conjugadas. Se
lleva entonces a la concentración necesaria para el paso
posterior de cromatografía de filtración en gel
donde se realiza un cambio de tampón en que estará
el IFA finalmente se somete a un proceso de filtración
esterilizante.
8.4 Dendrímeros.
Los polímeros estrella se corresponden a una
nueva generación de estructuras poliméricas
altamente ordenadas y ramificadas de construcción
arborescente con monodispersión de tamaños. Su
arquitectura estructural presenta tres componentes básicos
bien definidos. Un cuerpo, una cápsula interior y grupos
funcionales terminales que permite adecuar estos sistemas para
aplicaciones a la medida del paciente. Entre los más
utilizados están los dendrímeros como los poli
(amidoaminas) (PAMAM).
Los dendrímeros son polímeros
esféricos que se caracterizan por su tamaño
nanométrico, mínima polidispersidad y estructura
superficial definida, estas estructuras se construyen a partir de
la matemática de propagación de la síntesis
química. En sucesivas rondas de síntesis se van
agregando un número definido de ramas a un núcleo
central obteniéndose generaciones (G) crecientes en las
que se duplica el peso molecular (1nm) y se agrega un
número definido de grupos superficiales. Los
dendrímeros de menor G son asimétricos y abiertos,
mientras que los de mayor G son globulares con grupos terminales
densamente empaquetados. Asó los G (0-3) son abiertos, los
G (4-6) son semirígidas capaces de retener y liberar
fármacos en su interior mientras los G(7-10) son
estructuras rígidas incapaces de aceptar moléculas
en su interior y de limitada permeabilidad superficial. Los
dendrímeros tienen la capacidad tanto de almacenar
fármacos en el interior de sus cápsulas, de
tamaño y forma predefinida, o bien anclarlos en su
superficie como de aceptar. La densidad de grupos funcionales
disponibles los hace facilitar el reconocimiento de los sitios
blanco y por tanto acceder selectivamente a determinados sitios y
desde allí liberar el fármaco o penetrar en el
tejido blanco.
Figura 18 Modelo tridimensional de
un dendrímero
En una demostración, los investigadores
adjuntaron al ácido fólico un indicador
fluorescente, y también un medicamento
anticancerígeno a un dendrímero individual. Los
experimentos in vivo e in vitro, mostraron que
el nanodispositivo libera su carga terapéutica,
específicamente a las células del ácido
fólico como receptores positivos, mientras que
simultáneamente se etiqueta estas células para la
detección fluorescente. El trabajo siguiente, en el que un
indicador fluorescente de una célula muerta fue unida al
dendrímero, dio evidencias que el componente
terapéutico no fue solo liberado a su objetivo, sino que
produjo los efectos deseados. Actualmente, algunas construcciones
basadas en dendrímeros, están encontrando nuevos
caminos hacia pruebas clínicas para tratar una variedad
concreta de cáncer.
8.5 Control encapsulado
La nanotecnología permite que las
compañías manipulen las propiedades de la cubierta
exterior de una cápsula con el fin de controlar el momento
de la liberación de sustancias que han de administrarse.
Las estrategias de "liberación controlada" son muy
preciadas en medicina pues permiten que los medicamentos se
absorban más lentamente, en un punto específico del
cuerpo o ante el comando de un disparador externo. La
nanotecnología permite que las compañías
manipulen las propiedades de la cubierta exterior de una
cápsula con el fin de controlar el momento de la
liberación de sustancias que han de
administrarse.
Los siguientes son algunos ejemplos de cápsulas
nanométricas y microscópicas:
Liberación lenta —la cápsula
suelta su contenido lentamente y por un periodo más
prolongado (digamos, la lenta liberación de una sustancia
en el cuerpo)
Liberación rápida —la
cubierta de la cápsula se rompe al contacto con una
superficie (digamos cuando un plaguicida toca una
hoja)
Liberación específica —la
cubierta está diseñada para romperse cuando un
receptor molecular se encadena a un químico
específico (por ejemplo cuando se topa con un tumor o con
una proteína en el cuerpo).
Liberación sensible a la humedad —la
cubierta se desintegra y suelta su contenido en presencia de agua
(por ejemplo en el suelo).
Liberación sensible al calor —la
cápsula suelta sus ingredientes sólo cuando el
ambiente se calienta por arriba de cierta temperatura.
Liberación sensible al pH —la nano
cápsula se rompe sólo en un ambiente
específicamente ácido o alcalino (por ejemplo en el
estómago o al interior de una célula).
Liberación disparada por ultrasonido
—una frecuencia externa de ultrasonido quiebra la
cápsula.
Liberación magnética —una
partícula magnética en la cápsula rompe la
cubierta al ser expuesta a un campo de
atracción.
Nano cápsulas de adn —la
cápsula introduce de contrabando una sarta pequeña
de adn extraño en una célula viva, la cual, una vez
liberada, secuestra los mecanismos de la célula y expresa
una proteína específica (usada en vacunas de
adn).
9. Envase.
El envase constituye la primera línea de defensa
para todas las formulaciones farmacéuticas. Un buen envase
lo protege del exterior y viceversa, al mismo tiempo, el
empaque-incluido reservorio, tapa y material de sellado-debe ser
completamente compatible con el producto. Los requerimientos de
pureza, actividad y tiempo de vida para el empaque de los
productos inyectables son extremadamente rigurosos,
particularmente cuando se trata de productos basados en
péptidos y proteínas, dada la susceptibilidad de
este tipo de principio activo a su degradación. Las
proteínas terapéuticas son especialmente
susceptibles al calor, la luz y contaminantes químicos y
pequeñas cantidades de un metal, plástico u otros
materiales pueden ser capaces de desactivarla o desnaturalizarla.
Por ejemplo, se plantea que muchos productos
biofarmaceúticos son sensibles al aceite de silicona,
material muy común para lubricar las tapas durante el
llenado/acabado de viales.
Las soluciones inyectables son envasadas como soluciones
Inyectables de gran volumen (LVI), soluciones Inyectables de
pequeño volumen (SVI), y polvos secos que requieren
reconstitución ya sea como LVI o SVI, siendo lo más
común como SVI.
Las LVI se envasan generalmente en bolsas o frascos que
contienen grandes volúmenes de soluciones endovenosas
(IV). Los usos regulares de las soluciones LVI sin aditivos
incluyen: 1) corrección de alteraciones en el equilibrio
de electrolitos y líquidos; 2) nutrición; 3)
vehículo para la administración de otras drogas.
Las soluciones parenterales de gran volumen se envasan en
recipientes con una capacidad de 100 ml o más (= 100 ml).
Se pueden envasar en uno de los siguientes tres tipos de
recipientes: frasco de vidrio con tubo de ventilación de
aire, frasco de vidrio sin tubo de ventilación de aire o
en bolsas de plástico.
Las soluciones parenterales de pequeño volumen
(SVI) son en general de menos de 100 ml (< 100 ml) y se
envasan según el uso a que sean destinadas. Las SVI se
envasan generalmente en frascos pequeños, ampolletas,
bolsas pequeñas o jeringas con llenado previo. (Ver Figura
19)
Figura 19. Jeringuillas
pre-llenadas y válvulas Miniject para aplicaciones
unidosis
Pueden ser: Envases de unidosis donde una vez abierto no
se puede cerrar con garantía
El uso de material plástico para la
producción de parenterales de pequeño volumen ha
aumentado significativamente. La conveniencia de su uso, la
eliminación de riesgos potenciales en el manipuleo, la
eliminación segura de desechos sin dañar el medio
ambiente, el transporte sin rupturas que produzcan añicos
y el bajo costo de manufactura, son los factores claves para el
uso de este material de envase en comparación con la
producción de ampolletas de vidrio. (Figura 20)
Figura 20. Envases
plásticos de un SVI
Envases multidosis que permite la retirada de dosis
sucesivas y la adición de conservantes para mantener la
esterilidad. Para las ampolletas de vidrio el cierre pueden ser
por fusión, para los viales y frascos pueden ser
plásticos, caucho o elastómeros recubiertos con
cápsula de aluminio y para los envases multidosis cierres
de plástico o caucho. En todos los casos es necesario un
tratamiento previo de lavado y esterilización.
Aspectos
económicos de las formulaciones de liberación
controlada.
La industria farmacéutica ha crecido a un ritmo
anual de 7-12 % durante los pasados años con un mercado
estimado de 602 mil millones de dólares en el 2005. Sin
embargo, muchas compañías han reducido sus
velocidades de crecimiento dado los altos costos del desarrollo
de nuevas drogas, el incremento significativo de los
requerimientos de las autoridades farmacéuticas para
nuevas entidades moleculares y el vencimiento de las patentes que
convierten en genéricos drogas establecidas en el
mercado.
Este es una de los impulsos principales a la
investigación en formulación que permite reformular
moléculas terapéuticas existentes.
El mercado de las formulaciones de liberación
modificada experimentará un crecimiento desde los 35 000
millones de dólares en el año 2001 hasta los 74 400
millones en el 2008. (Baichwal A. 2003). Globalmente se espera un
crecimiento de un 10 % anualmente. En este proceso se espera que
de este incremento los productos inyectables representen para el
2008, cerca de un 30% de la venta total de productos
terapéuticos.
Es por ello que las empresas
farmacéuticas deberán desarrollar un life cycle
managment donde se considere la introducción inicial
del nuevo fármaco y las subsecuentes generaciones del
producto para extender su vida útil en el
mercado.
En la Figura 21 se muestra de manera
resumida las ventajas estratégicas de la liberación
modificada de fármacos en general donde se insertan por
supuesto los inyectables.
Figura 21. Ventajas
estratégicas de los sistemas de liberación
modificada.
Conclusiones
Podemos concluir que los inyectables de
liberación controlada constituyen uno de los campos de
mayores perspectivas dentro de las formas farmacéuticas.
Son candidatos ideales para el desarrollo de las nuevas
tecnologías.
Sin embargo, es muy importante un entendimiento
detallado y la integración de experiencias en los
múltiples campos asociados a la ciencia parenteral. La
formaulación, fabricación, esterilización, y
los requerimientos regulatorios.
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Autor:
Denis Alvarez Betancourt
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