Uso de aripiprazol en esquizofrenia apática

Resumen

Esta monografía surge a partir de tratar de
explicar, examinar y deliberar los resultados que se obtuvieron
de un ensayo clínico con aripiprazol más la
información recolectada de bibliografía adicional
sobre la droga mencionada y la esquizofrenia.

Desarrolla primero sobre el aripiprazol, luego sobre la
esquizofrenia y, finalmente, sobre cómo se realizó
el trabajo de investigación.

Aripiprazol es una droga antipsicótica
atípica que se comportaría como un modulador y
estabilizador del sistema
dopaminérgico/serotoninérgico mesolímbico
cortical y nigroestriatal, características que
podrían mejoran las alteraciones defectuales en las
esferas volitiva y afectiva de todos aquellos cuadros que se
acompañen de la psicopatología negativa o
deficitaria esquizofrénica.

La esquizofrenia es una enfermedad defectuante y
deteriorante que produce alteraciones características en
el pensamiento, la voluntad y el afecto. Se utilizó la
clasificación que realiza el DSM-IV de la misma, para que
el ensayo clínico tuviera validez, y la que realiza el Dr.
Goldar para una mejor comprensión de la
neurobiología del proceso y su relación con la
farmacodinámica del medicamento. Se eligió la
esquizofrenia residual o apática para realizar el
estudio.

El ensayo clínico se llevó a cabo en dos
partes: primero, la recolección y lectura de la
bibliografía, y segundo, el trabajo propiamente dicho, que
se realizó en el Hospital "El Sauce" y fue de 20 semanas
de duración, con diez pacientes que recibieron de 15 a 30
mg de aripiprazol. Su objetivo fue evaluar la efectividad de
aripiprazol en la mejoría psicopatológica de los
síntomas negativos (defectuales) de la esquizofrenia
(según el DSM-IV), medida por las reducciones desde la
línea de base en la escala PANSS y la escala CGI-SI y el
incremento en la puntuación de la escala QLS y la escala
CGI-GI, sobre la línea de base.

Definiciones
operativas

Valores preventivos: los valores preventivos son
aquellos que conducen desde el intelecto hasta el plano
instintivo. Hace referencia al dar-importancia o
permanecer-indiferente, a través de actos o
comportamientos, a diferentes sucesos o estímulos al que
se somete una persona diariamente. Según Goldar, todos los
seres vivos tienen un sistema valorativo comportamental
preexistente. Éste se va generando desde el momento en que
éstos comienzan a exponerse a diferentes situaciones que
luego se vuelven familiares o con alta probabilidad de aparecer.
(15)

Valores preventivos culturales o comunitarios: los
valores preventivos culturales se definen como aquellos
comportamientos que permiten la conservación de un
individuo dentro de una sociedad. (15)

Valores preventivos físicos: los valores
preventivos físicos son aquellos actos que permiten la
conservación de la especie y del ser como un todo. Son
complementarios a los valores culturales. (15)

Praxia: es la capacidad de cumplir movimientos
habituales, adaptados a un fin, como peinarse o cepillarse los
dientes. (14, 41)

Apraxia: es la incapacidad de hacer movimientos
voluntarios hacia un fin, aún conservando la capacidad
motora y, para la neurología, la comprensión. (14,
41)

Pragmatismo: es un sistema filosófico creado por
W. James, que sostiene que todas las verdades fundamentales son
creencias pragmáticas, o sea, orientadas a la
acción o derivadas de ella. Todo tiene una finalidad. Son
verdades que permiten prever, entre otras cosas. (41)

Apragmatismo: es la incapacidad de construir valores
preventivos que permitan inhibir acciones o conductas que no son
adecuadas a los contextos y así evitar las consecuencias
perniciosas de éstas como por ejemplo la conducta de
alienación hebefrénica o autismo en la
esquizofrenia. (14, 17)

Engrama: es el "ensamblado celular" que definiera Donald
Hebb en 1949. Hace referencia a la representación
física o localización cerebral de palabras, frases,
conceptos, percepciones, acontecimientos externos, etc. Es un
conjunto de neuronas que trabajan asociadas ente si y se conectan
con otros grupos neuronales asociados y expresan el
funcionamiento cerebral total. (2)

PARTE 1

Introducción

El siguiente trabajo monográfico tiene como
objetivos fundamentales explicar, examinar y deliberar sobre los
resultados que se obtuvieron de un ensayo clínico
realizado con aripiprazol y la información adquirida de la
bibliografía adicional sobre la droga mencionada y sobre
la esquizofrenia recolectada en forma posterior a la
terminación de aquel.

La misma desarrollará primero sobre el
aripiprazol, su farmacocinética y farmacodinámica.
Seguidamente abordará el tema de la esquizofrenia, donde
se describirá al tipo de esquizofrenia que se
eligió para el estudio y se hará una
aproximación a la neurobiología de la misma y la
relación con el mecanismo de acción del
fármaco en cuestión. A continuación,
tratará de cómo se realizó el trabajo de
investigación, cuál fue la metodología de
estudio, qué escalas se aplicaron, qué dosis y
qué tiempo de aplicación del medicamento se
utilizaron y qué evaluación se realizó de
los datos obtenidos.

Aripiprazol es una droga antipsicótica
atípica que sería capaz de modular los sistemas
dopaminérgico y serotoninérgico mesolímbico
cortical y nigroestriatal y mejoraría la
sintomatología negativa o residual de la esquizofrenia,
fundamentalmente afectiva, modificando la neurofisiología
de ciertas áreas cerebrales encargadas de activar las
conductas afectivas y volitivas.

La esquizofrenia es una enfermedad psiquiátrica
que se presenta como una deformación de la personalidad
produciendo alteraciones características en el
pensamiento, la voluntad y el afecto, sin alterar
significativamente la inteligencia. Hay diferentes
clasificaciones de esta patología, dependiendo de los
autores. Para que el trabajo científico tuviera validez y
universalidad se utilizo la clasificación que el DSM-IV
hace de la esquizofrenia. Para comprender mejor la
neurobiología de la esquizofrenia apática y su
relación con la farmacología del aripiprazol, se
utilizo la clasificación que realiza el Dr. Juan Carlos
Goldar de la misma enfermedad.

El ensayo clínico se llevo a cabo en dos partes:
primero la recolección y lectura de la
bibliografía, y segundo el trabajo propiamente dicho, que
se realizo en el Hospital Neuropsiquiátrico "El Sauce"
entre diciembre del 2005 y noviembre de 2006 por residentes del
hospital con la droga aripiprazol que fuere administrado a
pacientes del mismo lugar con diagnóstico de esquizofrenia
residual o apática. Tuvo una duración de 20
semanas, y participaron diez pacientes que recibieron de 15 a 30
mg de aripiprazol; su objetivo fue evaluar la
efectividad de Aripiprazol en la mejoría
psicopatológica de los síntomas negativos
(defectuales) o deficitarios de la esquizofrenia (según el
DSM-IV), medida por las reducciones desde la línea de base
en la escala PANSS y CGI-SI y el incremento en la
puntuación de la escala QLS y CGI-GI, sobre la
línea de base.

Nos pareció interesante hacer nuestra propia
experiencia con este medicamento, esperando aprender cómo
debe realizarse adecuadamente un trabajo de investigación,
el cual nos enseñaría, entre otras cosas, sobre la
farmacocinética y farmacodinámia de los
antipsicóticos, en general, y de aripiprazol, en
particular, y sobre la esquizofrenia como enfermedad
psiquiátrica.

El trabajo de campo mostró resultados
estadísticamente significativos en las escalas utilizadas
similares a las encontradas en otros trabajos y la lectura de la
bibliografía adicional ofreció información
importante de los aspectos farmacológicos de aripiprazol y
de la sintomatología y la neurobiología de la
esquizofrenia desde diferentes puntos de vista.

Lamentablemente, la escasa cantidad de pacientes que
pudieron ingresar al estudio, de acuerdo a los criterios de
inclusión utilizados, y debido a que es poco frecuente
encontrar formas puras de esquizofrenia apática en la
práctica clínica, hizo que la muestra fuera de 10
pacientes. Al mismo tiempo la respuesta satisfactoria sólo
era evidenciada por las escalas, las cuales [particularmente la
Escala de Mejoría Clínica (CGI-G)], presentan una
influencia subjetiva en su aplicación. Por esto los
resultados del estudio, aunque son concluyentes, no tienen
suficiente peso. Sin embargo, pudieron ser comparados con la
información de las referencias bibliográficas, que
en su mayoría coincidían con los del
estudio.

Hay que mencionar, también, que no se pudo
asegurar la continuación del tratamiento de aquellos
pacientes que mostraron una respuesta satisfactoria.

PARTE 2

Desarrollo:

Sobre
aripìprazol

Aripiprazol es una droga antipsicótica
atípica aprobada por la FDA para el tratamiento de la
esquizofrenia y otra psicosis. [(29), (47)]

La droga es el 7-[4-[4-(2,3-diclorofenil)-1-piperazinil]
-butoxi]-3,4-dihidro-carbostiril, cuya fórmula
empírica es C23H27Cl2N3O2 y su peso molecular es de 448.38
Da. (29)

1.1) Farmacocinética: se absorbe relativamente
bien por vía oral, presentando un pico plasmático
máximo entre las 3 y 5 horas (no afectado por los
alimentos) y una biodisponibilidad del 87% (promedio de 85 a
90%). La unión a proteínas es del 99% (lo mismo que
el metabolito activo deshidro-aripiprazol), con una muy baja
fracción libre. El volumen de distribución es de
4,9 l/kg, indicando una distribución vascular amplia. Se
metaboliza principalmente por vía de los Citocromos P450
2D6 Y 3A4, a través de la deshidro-genación, la
hidoxilación y la N-desalquilación. El 1% de la
dosis se excreta sin metabolizar en orina, y el 18% en heces. La
vida media de aripiprazol es de aproximadamente 75 horas, y la
del metabolito activo de 94 horas. El estado de equilibrio se
alcanza, aproximada-mente, a los 14 días de iniciado el
tratamiento. La dosis es de 15 a 30 mg. por día en una o
dos tomas. No se deberían hacer reajustes de dosis en la
insuficiencia renal o hepática, en los ancianos o en los
fumadores. Los efectos adversos que se pueden presentar, pero que
tienen baja incidencia, son: la ansiedad, el temblor distal,
hipotensión ortostática sin prolongación del
intervalo QTc, sequedad de boca, cefalea, mareos, insomnio,
somnolencia, vómitos, náuseas, constipación,
acatisia, conjuntivitis, dolor y sequedad corneal, y
síndrome neuroléptico maligno. También se ha
demostrado que no modifica el peso corporal ni las
concentraciones plasmáticas de PRL (prolactina) en forma
significativa. [(3), (4), (5), (7), (8), (20), (24),
(29)]

1.2) Farmacodinámica: este compuesto es el
más "atípico" de los antipsicóticos de nueva
generación (olanzapina, clozapina, risperidona,
ziprasidona, etc.), ya que su mecanismo de acción difiere
de las demás drogas del grupo, puesto que es un agonista
parcial de los receptores dopaminérgicos tipo 2 (y no un
antagonista), tanto pre como post-sinápticos, y de los
receptores serotoinérgicos tipo 1A presinápticos.
Además, es antagonista del receptor serotoninérgico
tipo 2A postsináptico. Posee moderada afinidad por los
receptores D4, 5-HT2C y 5-HT7, a1-adrenérgicos, y H1; y la
afinidad por los receptores muscarínicos es despreciable.
Esto le da características propias, ya que se
comportaría como un modulador y estabilizador de los
sistemas dopaminérgico y serotoninérgico
meso-límbico-cortical y nigro-estriatal, sin generar
efectos adversos importantes.

El medicamento ha demostrado, en otros trabajos, que al
comportarse como un agonista parcial dopaminérgico,
produce un antagonismo (o inhibición), en donde haya
hiperdopaminégia (sin conseguir bloqueo completo de los
receptores, o inhibición completa, por su actividad
dopaminérgica intrínseca), y un agonismo (o
activación), en donde haya hipodopaminérgia.
Además, al ser agonista parcial 5-HT1A
presináptico, modula la liberación de serotonina y
dopamina sobre la corteza medial prefrontal, a la vez que
podría producir ansiedad o ser ansiolítico,
dependiendo del estado serotoninérgico previo (hipo o
hiperserotoninérgia) en los circuitos que regulan la
ansiedad. Y, como es un antagonista de los receptores 5-HT2A,
aumentaría la liberación de DA en la vía
meso-límbico-cortical. [(3), (6), (8), (10), (11), (18),
(20), (26), (29), (31), (40), (43), (44), (47), (48)]

Sobre la
esquizofrenia

2.1) Concepto:

La esquizofrenia podría conceptualizarse como una
enfermedad psiquiátrica que se presenta como una
deformación fundamental de la personalidad, que
generalmente rompe con la continuidad
histórico-biográfica de la persona, produciendo
alteraciones características en el pensamiento, la
voluntad y el afecto, manteniendo usualmente una conciencia
clara, aunque fragmentada, y una inteligencia intacta. [(9),
(17), (33), (34), (35)]

2.2) Clasificación:

A lo largo de la historia, se ha clasificado a la
esquizofrenia desde diferentes puntos de vista dependiendo de su
presentación clínica, su evolución y su
pronóstico. [(9), (17), (22), (33), (34), (35), (42),
(45)]

Sin embargo, para el ensayo clínico hubo que
adaptarse a una noción universal de aquella, para que
éste tuviera validez. Para esto se tomo en cuenta la
clasificación que realiza el DSM-IV (34), que divide a la
enfermedad de la siguiente manera:

• Paranoide.

• Desorganizada.

• Catatónica.

• Indiferenciada.

• Residual.

Otra nosología de la esquizofrenia que
también se abordara es la que realiza el Dr. Goldar,
quién sigue el estudio de la escuela alemana de
Wernicke-Kleist-Leonhard. En este punto, se aclara que se hace
referencia a esta clasificación para comprender la
relación existente entre los cuadros
esquizofrénicos que se seleccionaron para el trabajo de
investigación y la neurobiología de los mismos
asociada al mecanismo de acción de aripiprazol.
(17)

Es una clasificación sindromática y
dimensional que separa la patología diciendo que hay tres
síndromes principales: la hebefrénia, la demencia
precoz y la esquizofrenia apática. Y, sobre la base
psicopatológica de estos síndromes primarios, se
pueden dar los síndromes secundarios como son los
delirios, las alucinaciones, los cuadros catatónicos o los
cuadros maniformes con delirios de inspiración.
También menciona que, en general, los síndromes
aparecen combinados y que es poco frecuente encontrar formas
puras en la práctica clínica. (17)

2.3) Psicopatología:

Según el DSM-IV, está la forma paranoide,
que se caracteriza por un cuadro en donde hay preocupación
por delirios autorreferenciales sistematizados con alucinaciones
auditivas. La forma desorganizada que se presenta con conductas
desorganizadas y disgregación del pensamiento. La forma
catatónica que tiene como signosintomatologia el estupor,
el mutismo, el negativismo y la hiperpirexia con
desnutrición de grados variables. La forma indiferenciada
la cual no cumple ninguno de los criterios de las otras formas de
esquizofrenia y tiene comportamiento groseramente desorganizado
con alucinaciones y delirios. Y la forma residual que aparece con
aplanamiento afectivo, falta de voluntad, alogia y anhedonia.
(34)

Siguiendo a Goldar, la forma hebefrénica, se
asocia a extravagancia, a ocurrencias pueriles y actos
exagerados, bizarros y estrafalarios. Las conductas
descontextualizadas e inapropiadas (extravagantes) son debido a
una alteración de los valores preventivos comunitarios o
culturales, puesto que la persona no puede inhibir las conductas
que no se ajustan a los comportamientos esperados. Se observan
distímias influenciables, tornadizas e incongruentes, que
pueden ser súbitas y con hetero y auto agresividad. Se
asocia a alteraciones de los valores éticos. [(15),
(17)]

En la demencia precoz hay una alteración en los
valores preventivos físicos y la persona no puede inhibir
conductas que la ponen en peligro, perdiendo la continuidad del
ser. (17)

Estos dos estados se presentan como alteraciones de la
esfera pragmática (apragmatismo) de la personalidad.
[(15), (17), (41)]

A continuación se verá la forma
apráxica de la esquizofrenia, la esquizofrenia
apática, que esta caracterizada por una inercia y una
falta de proyectos, fundamentalmente. (17)

Se entiende a la inercia, por la incapacidad que tienen
las percepciones y los pensamientos, los estímulos, para
generar una acción, diferente de lo que sucede en las
otras formas, en las que aparecen actos inadecuados, incapaces de
ser inhibidos. En este cuadro hay combinaciones entre la inercia
y desinhibición de los actos verbales y no verbales
voluntarios o espontáneos. (17)

Sobre esta base clínica, y como dice Roa, aparece
un falta de proyectos o propositividad vital, con ausencia de
objetivos a corto y largo plazo (incapacidad de proyectarse),
acompañado de desgano (falta de interés por
desenvolverse para lograr objetivos) y apatía
(desinterés por lo novedoso). (35)

Se observa que, habitualmente, el correcto
funcionamiento de la esfera práxica depende de un buen
trabajo a nivel pragmático.

Los pacientes que se eligieron para el estudio
reunían criterios diagnósticos para síntomas
negativos o residuales esquizofrénicos, según el
DSM-IV, o presentaban características
psicopatológicas de esquizofrenia apática,
según Goldar.

2.4) Neurobiología:

Las claves para comprender cabalmente el comportamiento
neurobiológico de la esquizofrenia permanecen aún
sin conocerse, pero los recientes avances neuroanatómicos
y neurofisiológicos permiten hacer una aproximación
teórica a la incógnita de qué alteraciones,
estructurales o fisiológicas, se producen en esta
enfermedad. [(2), (27), (30), (39)]

Varias zonas corticales y subcorticales están
afectadas en la patología, sobre todo aquellas que son
inervadas por el sistema dopaminérgico y el sistema
serotoninérgico del tallo encefálico. [(2),
(39)]

Las estructuras y sus conexiones que se mencionaran a
continuación forman parte de los sistemas límbico y
paralímbico, involucrados en la capacidad de construir los
valores preventivos y éticos que tienen los seres vivos.
Todas estas estructuras están relacionadas con las
alteraciones esquizofrénicas. [(2), (15), (19), (27),
(30), (39)]

Los núcleos anteriores del cerebro son los
encargados de evaluar información proveniente del interior
y del exterior del cuerpo para generar y modular acciones en
consecuencia. Estos son: (15)

• El núcleo septal: o área
  paraolfatoria, que se encuentra en la cara medial del
  lóbulo frontal, en el extremo posterior de la
  circunvolución orbitaria interna del lóbulo
  orbitario posterior. Es cortical.

• El núcleo accumbens: que es la cara ventral y
  medial anterior del putamen de los ganglios de la base. Este
  tiene dos partes estructurales: la shell y el core. Es
  subcortical.

• El área preóptica anterior del
  hipotálamo.

La zona de los núcleos anteriores es
pequeña, por lo que en conjunto forman una
agrupación basal con estrechas conexiones internas.
Reciben inervación desde la amígdala, a
través de la stria terminal y de la bandeleta diagonal de
Brocca; del hipocampo, a través del fórnix
precomisural (hace referencia a la comisura anterior) y de la
corteza frontal, a través de vías directas (como la
proyección cíngulo-amigdalina) e indirectas.
También son inervados por el área tegmental ventral
y los núcleos medianos del rafe del tallo
encefálico, a través del fascículo
procencefálico medial. A su vez, los núcleos
anteriores descargan sobre el tallo encefálico a
través del mismo fascículo para regular a los
núcleos de éste. [(2), (15), (19), (27), (20),
(39)]

Tanto la amígdala como el hipocampo, reciben
información desde la corteza basolateropolar en el
lóbulo temporal (integrada por el polo temporal y el
sector inferoexterno del lóbulo temporal; son las
áreas 38 y 20 de Brodmann, respectivamente) que recibe
inervación desde las cortezas sensoriales secundarias o de
asociación y del área de Wernicke. [(15),
(19)]

La corteza basolateropolar tiene una estación
previa al hipocampo: la corteza entorrinal, que se encuentra
medialmente en el lóbulo temporal. Esta zona,
también recibe fibras aferentes de la corteza orbitaria
posterior y del tubérculo olfatorio y corteza piriforme
del lóbulo frontal. [(2), (15)]

A la amígdala también llegan fibras
nerviosas de la corteza cingulada anterior (proyección
cíngulo-amigdalina) y de la corteza orbitaria anterior del
lóbulo frontal; esta ultima, lo hace a través del
fascículo uncinado. (15)

Filológicamente, se puede decir que, desde la
amígdala, el hipocampo y la corteza frontal (y a
través de sus respectivas vías) se emiten fibras
que descargan glutamato sobre los núcleos anteriores, los
cuales reciben inervación dopaminérgica desde el
área tegmental ventral. Esta inervación
dopaminérgica es controlada por la inervación
serotoninérgica de los núcleos mediales del rafe.
Además, la inervación dopaminérgica presenta
dos tipos de descarga: la tónica, activada ante
estímulos novedosos, y la fásica, encargada de
mantener los engramas preexistentes estabilizados. [(12), (13),
(25), (32), (48), (49)]

El núcleo accumbens ha sido el más
estudiado en relación a la integración
límbico motora, vinculado a la construcción de
valores preventivos. Las neuronas de la shell de este
núcleo presentan dos estados electrofisiológicos:
el estado bajo, muy hiperpolarizado, y el estado alto, que
interrumpe en forma corta y como una despolarización, el
estado bajo en el registro electrofisiológico. Este pasaje
de estado bajo a alto, es inducido por la vía del
fórnix-stria terminal (hipocampo-amigdalar). Si
además, y en forma simultánea, llega un
estímulo desde la corteza frontal se producen trenes de
salva en el registro electrofisiológico, indicando una
estabilización del circuito, que se logra a través
de la activación de los receptores D1. Si la neurona
estaba en estado bajo, se activa el receptor D2 y no se consolida
el circuito neuronal que se ha activado; pero si la neurona
estaba en estado alto, se activa el receptor D1 y se consolida el
circuito. Este circuito así consolidado modula el
patrón de respuesta del core del núcleo accumbens y
éste, a su vez, regula la repuesta generada en los
ganglios de la base (esfera práxica) a partir de la
información cruzada proveniente de la corteza motora,
frontal e hipocampo-amigdalar (esfera pragmática). [(12),
(15), (25), (32), (36)]

Los receptores D2 activan una proteína G de
membrana que inhibe a la adenilciclasa, y con esto disminuye la
formación de AMPc (el 2º mensajero), al mismo tiempo
que aumenta la conductancia al K+. Esto hace que la neurona se
hiperpolarice con la consecuente disminución de la
liberación de neurotransmisores. (48)

En cambio, la activación de los receptores D1
activan una proteína G de membrana que activa la
adenilciclasa (con el aumento consecuente de AMPc) y aumenta la
conductancia al Ca+2, permitiendo la descarga de
neurotransmisores. (48)

En este punto describiremos la influencia del sistema
serotoninérgico. La serotonina disminuye la descarga de
dopamina activando los receptores 5-HT2A, heterorreceptores
ubicados en las neuronas dopaminérgica
pre-sinápticas; y aumenta las descarga de dopamina a
través de los receptores serotoinérgicos tipo 1A,
también ubicados en las neuronas dopaminérgica
presinápticas. Estos tipos de receptores
serotoninérgicos están también en las
neuronas post-sinápticas dopaminérgicas como
heterorreceptores.

En resumen, la corteza frontal presta atención a
un estímulo (que genera un engrama) y valora su
importancia adaptativa que se acompaña de carga emocional
y autonómica (circuito amigdalino) y referencias
temporoespaciales (circuito hipocámpico). [(12), (15),
(21), (28), (37)]

Esta información va hacia la shell del
núcleo accumbens donde un grupo de neuronas se activa y
también se estabiliza por la dopamina del área
tegmental ventral (la cual es liberada en más cantidades
ante estímulos novedosos). [(12), (48)

Luego, este conjunto neuronal (engrama) descarga sobre
el core del núcleo accumbens y la corteza motora (motora
suplementaria y premotora) para modular el patrón de
respuesta motora que parte desde los ganglios basales (que
reciben inervaciones desde la corteza motora). Con el tiempo el
patrón motor se perfecciona a través del
aprendizaje. [(2), (12), (13)]

La liberación tónica de dopamina permite
la jerarquización de estímulos, ya que frena la
liberación fásica de la misma ante estímulos
que no sean relevantes o que ya tengan consolidado un
patrón motor. (48)

De esta manera, se logra reconocer situaciones de
importancia adaptativa para que el sistema genere una conducta
motora apropiada y específica. [(12), (21)]

Es evidente que en las formas habefrénica y de
demencia precoz de la esquizofrenia hay una
desestructuración en la activación y
modulación de los valores preventivos, mientras que en la
esquizofrenia apática la formación de dichos
valores es prácticamente nula. [(15), (46)]

Sobre el Trabajo
de Investigación con Aripiprazol

El ensayo clínico fue realizado en el Hospital
Neuropsiquiátrico "El Sauce" entre diciembre del 2005 y
noviembre de 2006 por residentes del hospital con la droga
aripiprazol que fuere administrado a pacientes del mismo
lugar.

Se llevo a cabo en dos partes: primero la
recolección y lectura de la bibliografía, y luego
el trabajo propiamente dicho, cuyo objetivo fue: evaluar la
efectividad de Aripiprazol en la mejoría
psicopatológica de los síntomas negativos
(defectuales) o deficitarios de la esquizofrenia (según el
DSM-IV) en 20 semanas, medida por las reducciones desde la
línea de base en la escala PANSS y CGI-SI y el incremento
en la puntuación de la escala QLS y CGI-GI, sobre la
línea de base.

3.1) Materiales:

3.1.1) Sujetos: un total de 10 pacientes reclutados en
consultorios externos y en internación.

3.1.2) Criterios de inclusión:

• Personas internadas en el Hospital "El Sauce" o que
  concurran a los Consultorios Externos del mismo.

• De ambos sexos con edades de entre 18 a 65
  años.

• Que reúnan criterios diagnósticos para
  síntomas negativos esquizofrénicos,
  según DSM-IV.

• Que hayan recibido o no tratamiento previo con otros
  psicofármacos, sean antipsicóticos
  típicos y/o atípicos, antidepresivos,
  benzodiacepinas, antirrecurenciales, etc.

• Que hayan firmado el Consentimiento Informado,
  conjuntamente con un testigo. En caso de no tener familiares
  o no estar capacitado para hacerlo, firmará, entonces,
  el representante legal o el jefe del área en donde se
  encuentre el paciente (internado o en consultorios externos)
  más el testigo.

• Mujeres que posean Prueba de Embarazo en ORINA
  negativo al momento de ingresar en el estudio y que
  estén usando un Método Anticonceptivo
  aceptado.

• Reclutados hasta el 31 de Junio de 2005.

3.1.3) Criterios de exclusión:

• Sensibilidad conocida al Aripiprazol.

• Alteraciones clínicamente significativas con
  respecto a los efectos adversos: a fin de resguardar la
  seguridad de los pacientes, se excluyó del estudio
  aquellos que presentaron efectos adversos de moderados a
  graves. Los mismos fueron evaluados ininterrumpidamente por
  los integrantes del estudio, hasta la desaparición de
  aquellos. Los tratamientos fueron
  sintomáticos.

• Pacientes que recibieron antipsicóticos
  atípicos o antidepresivos durante el
  estudio.

• Mujeres Embarazadas.

• Mujeres que estén Amamantando o en el
  período de Lactancia.

3.1.4) Escalas utilizadas:

3.1.4.1) PANSS (Positive and Negative Syndrome Scale,):
la escala se evalúa mediante una entrevista
semiestructurada de 30-40 minutos de duración. Consta de
30 ítems (síntomas) que se puntúan de 1
(ausente) a 7 (extremo). Está formada por tres subescalas:
la positiva (PANSS-P) de 7 ítems, la negativa (PANSS-N)
también de 7 y la de psicopatología general
(PANSS-PG) de 16 ítems. En la primera parte de la
entrevista se anima al paciente a hablar de su enfermedad y sus
circunstancias vitales generales. Esta parte no debe estar
dirigida por el entrevistador y posteriormente se pregunta los
posibles síntomas que han sido expuestos. Luego se indaga
sobre posibles síntomas evaluados en la PANSS para valorar
su existencia y severidad. Resulta adecuada para valorar la
respuesta al tratamiento, así como la diferente respuesta
al mismo de los síntomas predominantes positivos o
negativos. Sus propiedades psicométricas presentan una
buena validez interobservador y de constructo, una elevada
consistencia interna (alfa de Cronbach de 0,73 para la escala
positiva, de 0,83 para la negativa y de 0,87 para la de
psicopatología general) y adecuada estabilidad
test-retest. El coeficiente de correlación intraclase es
de alrededor de 0,80 para las tres subescalas. Se
utilizará como indicador pronóstico de los
síntomas negativos, lo que supone una peor
evolución, ya que la subescala negativa posee mayor
consistencia que la positiva al ser más homogénea y
estar constituida por un único factor. La PANSS-P no
presenta una dimensión unitaria, sino que está
constituida por varios factores. (23)

3.1.4.2) QLS (Quality of Life Scale) o Cuestionario de
Calidad de Vida: esta cuestionario investiga aspectos importantes
de la salud del individuo, como son el funcionamiento cognitivo,
sexual, familiar y laboral. Consta de 21 ítems que
evalúan relaciones interpersonales y red social, rol
instrumental, funciones intrapsíquicas y objetos y
actividades comunes. Cada ítem guía al
entrevistador con una serie de preguntas dirigidas al
entrevistado, que evalúan cada aspecto y luego se lo
puntúa de 0 a 6, excepto el primero, que vale 9 si la
persona no tiene familia, y si la persona no tiene trabajo, el
ítem 12 que puntúa 9, mientras que los ítems
9, 10 y 11 puntúan 0.

3.1.4.3) CGI (Clinical Global Impression o
Impresión Clínica Global): fue diseñada por
Guy para valorar de una forma sencilla la gravedad de un cuadro y
su mejoría a lo largo del tiempo tras el tratamiento.
Consta de dos subescalas: Gravedad de la enfermedad: (CGI-SI-en
los gráficos léase como CGI-I): Un solo
ítems con ocho posibles respuestas que se puntúan
desde 0 (no evaluado) hasta 7 (pacientes más gravemente
enfermos). Mejoría Global: (CGI-GI-en los gráficos
léase como CGI-G): un solo ítem con 8 posibles
respuestas, que se puntúan desde 0 (no evaluado) hasta 7
(mucho peor). Debe valorarse la mejoría experimentada en
el cuadro, independiente-mente a que se deba total o parcialmente
al tratamiento. Existen versiones hetero y autoadministradas. Se
trata de un cuestionario que evalúa la gravedad del cuadro
clínico y la mejoría del mismo.

3.1.5) Droga usada: Aripiprazol.

3.2) Metodología: primero se llevó a cabo
una revisión bibliográfica de trabajos y estudios
en inglés y en español publicados en MEDLINE, donde
los sujetos de investigación fueran humanos (de ambos
sexos y de entre 19 a 44 años de edad) y
animales.

La búsqueda se realizó con las siguientes
palabras:

1. aripiprazole/schizophrenia.

2. aripiprazole/pharmacology.

Se encontraron 15 artículos/trabajos relacionados
con la temática de búsqueda.

Una vez realizado este primer paso, se procedió a
llevar acabo el estudio en la práctica de trabajo de
campo, con los pacientes voluntarios del hospital.

3.2.1) Duración del estudio: 20 semanas (140
días) para cada paciente. Se administraron las escalas
previstas a cada uno de los participantes en 5
oportunidades.

3.2.2) Fecha de inicio: 1º de Diciembre de
2004.

3.2.3) Fecha de finalización: 30 de Noviembre de
2005.

3.2.5) Tipo de estudio: observacional y descriptivo
(ensayo clínico), de tipo prospectivo y longitudinal, de
20 semanas de duración, con una muestra de 10 (diez)
personas con esquizofrenia residual que recibieron de 15 a 30 mg
de Aripiprazol.

3.2.6) Dosis: Aripiprazol se administró
vía oral en dosis de inicio de 7,5 a 15 mg en una sola
toma diaria, que fue aumentada, o no, cada 7 días con
dosis de 7,5 mg, para luego llegar a la dosis de mantenimiento
que fue de 15 a 30 mg por día en una sola toma diaria,
según criterio clínico-psicopatológico de
los integrantes de la investigación [(4), (7), (10), (24),
(28)]. Cuando se usó medicación que fuera inductora
ezimática en forma concomitante con Aripiprazol, las dosis
de comienzo del mismo se duplicaron, y luego se evaluó con
el director del estudio la posibilidad de seguir subiendo la
dosis para llegar a la dosis máxima efectiva, aunque no
fue así con el uso concomitante de valproato o litio con
Aripiprazol (7).

3.2.7) Seguimiento: la severidad de los síntomas
de cada paciente fueron evaluados con las escalas previstas, las
cuales se administraron una vez cada 5 semanas, durante 20
semanas:

• Día 1: se admitieron aquellos pacientes que
  deberían reunir razonablemente los criterios de
  inclusión y exclusión. Antes de la
  administración de Aripiprazol se firmó el
  Consentimiento Informado y luego se administraron las
  siguientes escalas: PANSS, QLS y CGI. Después se
  comenzó con la dotación del fármaco a
  las dosis previstas.

• Día 2: a las 5 semanas de la
  administración del fármaco, se
  suministró al paciente las siguientes escalas: PANSS,
  QLS y CGI. Se admitió un intervalo de tolerancia de
  menos de 1 semana para la aplicación de las
  escalas.

• Día 3: a las 5 semanas más de haber
  recibido el compuesto, al paciente se le aplicaron las
  siguientes escalas: PANSS, QLS y CGI. Se admitió un
  intervalo de tolerancia de menos de 7 días para la
  aplicación de las escalas.

• Día 4: a las 5 semanas más de la
  administración de la droga, al paciente se lo
  evaluó con las siguientes escalas: PANSS, QLS y CGI.
  Se admitió un intervalo de tolerancia de menos de 1
  semanas para la aplicación de las escalas.

• Día 5: al final de las últimas 5
  semanas de haber recibido Aripiprazol, el paciente fue
  evaluado con las siguientes escalas: PANSS, QLS y CGI. Se
  admitió un intervalo de tolerancia de menos de 7
  días para la aplicación de las
  escalas.

3.2.8) Análisis estadístico: se
realizó utilizando la T de Student con re-test
posterior.

3.3) Consideraciones éticas:

Al paciente le fueron evacuadas todas sus dudas antes,
durante y después del estudio. Esto significa que cada
integrante del equipo de investigación debió
explicar al paciente, y en un lenguaje que el mismo pudiera
entender, todo lo referente al estudio, además de
responder en forma precisa y honesta, a todas las preguntas de la
persona que ingresó al estudio.

Se le explicó a cada uno de los que entró
al periodo de investigación: el objetivo del estudio, la
droga a utilizar, las posibles mejorías o empeoramientos
con el uso de la misma, así como los efectos adversos que
pudieron aparecer, y cómo reconocer y tratar
éstos.

También se le dijo todo lo referente al tiempo de
administración del producto en cuestión, así
como los aspectos legales y económicos del
mismo.

A todo lo arriba expuesto, se le sumó el momento
de firmar el Consentimiento Informado, momento que
dependió del instante en que se sumó la persona al
estudio, donde se detalla claramente y en un lenguaje entendible
y lógico todo lo referente a la investigación.
Luego se firmó por el paciente, un testigo, y un
médico del equipo.

3.4) Discontinuación del Estudio:

1) El/la paciente presenta efectos adversos moderados a
graves.

2) El/la sujeto, por la razón que fuere, responde
mejor o requiere tratamiento con otro agente que ha demostrado
efectividad en su afección.

3) El/la paciente o su médico tratante requiere
la discontinuación del estudio.

4) El/la paciente extravía toda la droga en
estudio por 5 días consecutivos, o tiene un cumplimiento
menor al 50% en la toma de la misma.

5) El/la paciente comienza a agravar su
sintomatología de base en forma significativa o presenta
un estado delirante y/o alucinatorio o un cuadro maniforme, ambos
de inicio insidioso.

3.5) Resultados:

Se reclutaron un total de 10 pacientes que
cumplían con los criterios de inclusión. De estos
diez pacientes, dos abandonaron el estudio antes de la segunda
evaluación con las escalas. Los otros dos fueron excluidos
del estudio según lo dictado en la sección
"Discontinuación del estudio"; un paciente no
toleró la medicación y en el otro se produjo una
sintomatología psicopatológica de tipo delirante
(en este caso se trataba de una esquizofrenia paranoide
defectuada).

Los seis pacientes restantes se reunieron en 5 grupos, y
cada grupo representaba uno de los momentos de aplicación
de las escalas.

Así, se compararon los grupos entre sí en
cada escala para evaluar la eficacia del aripiprazol en la
disminución de los síntomas negativos,
fundamentalmente. Entonces se comparó el grupo 1 (basal)
con el 2, el 3, el 4 y el 5; luego, el grupo 2 con el 3 y el 4 y
el 5; después, el grupo 3 con el 4 y el 5; y, finalmente,
el grupo 4 con el 5. De esta manera se generaron diez
comparaciones y se realizó con la QLS, la PANSS total, la
PANSS psicopatología general, la PANSS síntomas
negativos, la PANSS, síntomas positivos, la CGI-S y
CGI-I.

Con respecto a la escala QLS (Tabla Nº 2) y la
PANSS total (Tabla Nº 1) se observó una
mejoría estadísticamente significativa (p=
<0,05) a las 10 y 5 semanas, respectivamente, de comenzado el
estudio, por los datos observados en la primera y segunda
comparación (Grupo 1 vs. Grupo 3 para QLS y Grupo 1 vs.
Grupo 2 para PANSS total), y esta mejoría fue aumentando a
lo largo del mismo, puesto que la comparación
número 6 y 7 para QLS, y 7 para la PANSS total (Grupo 2 y
el Grupo 4 y Grupo 2 vs. Grupo5), fue estadísticamente
significativa (p= <0,05), mientras que las comparaciones 8, 9
y 10 no eran estadísticamente significativas para ambas
escalas. En las comparaciones 3 y 4 se observó una p=
<0,01 para ambas escalas. Es decir, a las 20 semanas pudo
verse una mejoría estadísticamente significativa en
cuanto al aumento de la puntuación sobre la línea
de base de la QLS. Esta mejoría en la calidad de vida, se
observó fuertemente en los sectores de las relaciones
interpersonales (familiares, amigos, parejas) y en los sectores
de actividad social e iniciativa a realizar actividades sociales.
Casi todos los pacientes no tenían trabajo, así que
no pudo valorarse dicho sector, sin embargo, aumentó
moderadamente la motivación y la curiosidad, como
así también, en la estructuración de tareas
rutinarias, y el uso del tiempo, y la adquisición de
objetos materiales. Los cambios en la PANSS total se debieron a
variaciones de las subescalas, lo que será considerado
más adelante.

En la PANSS psicopatología general (Tabla Nº
3), ocurrió una mejoría a las 10 semanas con
respecto al basal (comparación 2 p= <0,05),
produciéndose un último pico a las 20 semanas
(comparación 4 p= 0,01), sin observarse, luego, grandes
variaciones. Se observó una disminución de los
estados depresivos y ansiosos, disminuyeron los pensamientos
inusuales y extraños y de la evitación social
activa. Pero aumentó la colaboración del paciente,
por razones que se detallan más adelante, en la
mayoría de las áreas sociales y hubo una
mejoría con respecto a la introspección.