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Azitromicina, informes y contradicciones




Enviado por Imelda



  1. Sumario
  2. Introducción
  3. Desarrollo
  4. Conclusiones que debemos
    plantearnos
  5. Referencias
    Bibliográficas

Sumario

Introducción: El uso de
antibióticos ha sido una práctica frecuente y
mantenida durante mucho tiempo para preservar vidas humanas
afectas de enfermedades infecciosas.- La Azitromicina uno de los
del grupo macrólidos, es ampliamente usado y aceptado por
muchos países incluyendo el nuestro para el tratamiento de
disímiles situaciones clínicas, sin embargo algunas
comunicaciones muy recientes crean un ambiente de
preocupación en cuanto a serias reacciones secundarias de
tipo cardiovascular

Objetivos y Métodos: Realizar una
revisión en diferentes bases de datos a las que tenemos
acceso para actualizarnos en dicha situación y sacar
conclusiones al respecto

Resultados: No está claro por el momento
si la Azitromicina per sé está involucrada en
muertes súbitas, pues los informes hasta el momento son
francamente contradictorios, no obstante por los reportes
actualizados es conveniente evaluar muy cuidadosamente el uso de
este antibiótico en infecciones banales, así como
evitarlo en pacientes con condiciones específicas que
puedan llevar a la prolongación del intervalo QT en el
electrocardiograma.

Palabras claves: Azitromicina, muerte
súbita, prolongación del QT, reacciones
secundarias.

Introducción

Una mañana del mes de Septiembre del año
pasado cuando abrí la página principal de Infomed
con el objetivo de buscar una efemérides de salud para el
pase de visita docente diario, me encontré con una noticia
que me inquietó: se informaba en una nota que
investigadores habían publicado un trabajo con
relación a la Azitromicina y concluían que
ésta aumentaba el riesgo de muerte cardiovascular1.-
Leí aquello y no lo encontré realmente muy
creíble, teniendo en cuenta que hasta ahora lo que
manejábamos era que la Azitromicina estaba libre de
efectos adversos cardiovasculares, no así sus
congéneres Eritromicina y Claritromicina; pocas horas
después dos colegas de otras especialidades me abordaron
en la Sala y me recomendaron analizar dicho artículo que
ellos también lo habían encontrado.- Dos
días después con el objetivo de asistir a un evento
Provincial de la especialidad de Medicina Interna en la cabecera
provincial, aquella noticia se había esparcido como
pólvora y era un comentario general.- Como si fuera poco,
días después recibí un correo
electrónico de un colega radicado fuera del País
que me decía. "oye ten cuidado con la Azitromicina pues he
leído que está produciendo reacciones
cardiovasculares graves".- Esto me motivó aún mas y
como la Azitromicina es ampliamente utilizada por nuestras
especialidades, Medicina Interna y Gineco Obstetricia, en
distintas afecciones e inclusive forma parte de los Protocolos de
Actuación de nuestros Servicios es que nos dimos a la
tarea de estudiar esta situación con los siguientes
objetivos: realizar una investigación exhaustiva en las
distintas bases de datos sobre lo publicado últimamente en
relación a las comunicaciones aparecidas en la literatura
mundial acerca de la Azitromicina así como llegar a
conclusiones según las evidencias recogidas y así
tratar de arrojar luz sobre esta situación .

Desarrollo

Concepto de antibióticos.- Son sustancias
químicas producidas por diferentes especies de
microorganismos que incluyen bacterias, hongos, actinomicetos
etc. o que son sintetizadas por métodos de laboratorios,
que suprimen el crecimiento de otros gérmenes o
eventualmente los destruyen2.- Estos fármacos son
ampliamente utilizados por la comunidad médica mundial y
han sido desde el descubrimiento fortuito de la Penicilina por
Alexander Fleming en 1929, los responsables de rescatar muchas
vidas de las garras de la muerte, sin embargo en no pocas
situaciones se usan de forma incorrecta y sin un juicio
clínico adecuado.-Para aplicar correctamente un
antibiótico el facultativo debe estar bien familiarizado
con lo que se ha dado en llamar el Triángulo de Davis 2,.
Este agrupa los siguientes aspectos:

Germen infectante: Conocer el sitio de la
infección, el mapa microbiológico del entorno, el
cuadro clínico que produce el mismo, así como el
tipo y la intensidad de la infección.

El huésped: Conocer el estado
clínico del enfermo, como están las barreras
fisiológicas, la función de órganos vitales,
la edad del paciente etc.

El Antibiótico: Conocer las vías
de administración en dependencia de la gravedad o no del
caso, las dosis a administrar en mg por Kg de peso, el tiempo de
vida media, su metabolismo y excreción y sobre todo las
reacciones secundarias e interacciones con otros fármacos
o sustancias.-Los antibióticos desde hace muchos
años se han clasificado en grupos y constantemente debido
a los novedosos descubrimientos van en aumento así como
agregándose a los distintos grupos y uno de ellos por
cierto muy empleados por muchas especialidades son los conocidos
como macrólidos.- Clásicamente estos se han
dividido de la siguiente manera según su estructura
química: De 14 átomos:Claritromicina,
Diritromicina, Eritromicina, Roxitromicina, Oleandomicina,
Telitromicina, Cetromicina, Tacedimus.-De 15 átomos:
Azitromicina ( azálidos).-De 16 átomos:
Dietilmidecamicina, Espiromicina, Josimicina Rokitamicina.- Uno
de ellos, la Azitromicina fue sintetizada a partir de la
modificación de la estructura química de la
Eritromicina en 1982 originándose por la inserción
de un átomo de nitrógeno en el anillo de lactona de
esta última3-4 y a partir de esa fecha comienza a usarse
en forma progresiva para diferentes enfermedades
infecciosas..

Mecanismo de Acción: Se debe a la
inhibición de la síntesis proteica de la bacteria,
uniéndose irreversiblemente a las proteínas
ribosomales de la subunidad 50 S.- Además impiden el
denominado fenómeno de transpeptidación y de
translocación , comportándose como bactericida o
como bacteriostático según las
características del microorganismo4.- Su
eliminación es por la bilis y por las heces fecales
después de su metabolismo hepático..

Empleo Clínico: este cada vez ha sido mas
amplio y hay documentación suficiente de su
utilización por muchas especialidades y sobre todo en
enfermedades adquiridas en la comunidad y en nuestro centro
hospitalario son las especialidades de Medicina Interna y Gineco
Obstetricia los que mas lo utilizan.- Un resumen de lo anterior
es el siguiente: neumonías adquiridas en la comunidad
(NAC) sobre todo en pacientes jóvenes, Neumonías
por Mycoplasma Neumoniae, Faringitis por Corynobacterium
Diphteriae, Conjuntivitis por Chlamidia Trachomatis, ulcera
péptica por Helycobacter Pylori, infecciones vaginales por
Gardenellas y Chlamydias, exacerbaciones de enfermedad pulmonar
obstructiva crónica (EPOC), infecciones dérmicas
por diferentes microorganismos, fibrosis quística del
páncreas y otras.- En estos momentos se está usando
como inmunomodulador en varias enfermedades de orígen
autoinmune como son las enfermedades inflamatorias intestinales
(Colitis Ulcerativa Idiopática y Enfermedad de Chron) y la
Artritis Reumatoide.

Reacciones secundarias: Se han reportado varias
reacciones del fármaco, dentro de las mas frecuentes
están: vómitos, nauseas, diarreas, dolor o
disconfort epigástrico, cefaleas, vértigos, fatiga,
irritabilidad, insomnio, edema angioneurótico, toxicidad
hepática como aumento de las enzimas e ictero por
unión del medicamento y sus metabolitos al citocromo
P-450, y específicamente se reportan por la mayoría
de los autores muy pocos efectos cardiovasculares adversos
comparados con otros medicamentos de su grupo como es por ejemplo
la Roxitromicina.5

Informes Preliminares: En el año 2000,
Gronowitz del Bay State Center de Sprigfield, Massachusetts
comunica la fatal interacción de la Azitromicina con el
antiarritmico Disopiramida lo cual produjo una taquicardia
ventricular en un paciente, lo que llevó a la
conclusión de no usar ambos medicamentos juntos 6.- Russo
del Dpto. de Medicina Interna de la Universidad de Napples en
Italia comunica en el año 2006 sobre un paciente
previamente diagnosticado de una cardiomiopatía dilatada
que desarrolló una marcada prolongación del espacio
QT en el electrocardiograma después de dos días con
tratamiento a base de Azitromicina por una Neumonía
Adquirida en la Comunidad (NAC), tres días después
de desactivar el tratamiento el QT volvió a la
normalidad7.- En el año 2007 Huang del Hospital Kuang Tien
en Taipéi de China reporta un caso que después de
varias horas de haberse administrado a un paciente Azitromicina,
se produjo una notable prolongación del QT en el cual se
desarrolló una taquicardia ventricular tipo Torsade de
Pointes8.- Mas reciente en el año 2009 Amit Pursnani 9
publicó en la Revista Anales de Medicina Interna en
Estados Unidos un cuadro de miocarditis por hipersensibilidad
debido a la exposición a la Azitromicina de un paciente
que la estaba consumiendo por NAC y Ninel Santos del Servicio de
Cardiología del Hospital San Marta en Lisboa Portugal,
hace una presentación clínica de un paciente de 41
años con una NAC que comenzó a tomar Azitromicina
para dicha afección y que sufrió una súbita
prolongación del QT con una única dosis del
fármaco, desarrollando una bradicardia
extrema10.

Informe que produce la alarma: Wayne Ray y
Katherine Murray publicaron en la revista New England Journal
Medical en mayo del 2012 un estudio longitudinal y de cohorte
dirigido por el Departamento de Medicina Preventiva de la Escuela
de Medicina de Nashville Tennessee11.- Este estudio se
realizó con los pacientes del Programa del Medicaid de
Tennessee e incluyó a 347,795 pacientes que tomaron
Azitromicina por alguna condición infecciosa, y lo
compararon con un grupo control que tomó placebo
(1,391,180 pacientes) así como con otros dos grupos, uno
que tomó Amoxacillina (1,348,672 pacientes) y otro
Ciprofloxacino (264,626 pacientes),.- La unidad de estudio a
analizar fue el tiempo de terapia con el fármaco que se
definió como un período fijo a consumir.- Debido a
que el tratamiento con este fármaco varía acorde al
tipo de patología, Ray y sus colaboradores analizaron dos
períodos de tiempo: uno corto de cinco días que es
el mas usado y otro de diez días, comúnmente
prescrito para otros antibióticos.- Estimaron la
incidencia acumulativa o el riesgo de muerte durante el curso de
la terapéutica, separando estos dos períodos,
así como de forma unida o sea incluyendo el curso de sexto
al décimo día y expusieron sus métodos
estadísticos empleados.- Según este estudio,
después de estar tomando 5 días Azitromicina, los
pacientes que la consumieron tuvieron un incremento de riesgo de
muerte cardiovascular comparado con aquellos que tomaron placebo
y los otros dos antibióticos.- El riesgo encontrado fue
mas del doble con Azitromicina que con los otros dos
antibióticos y el placebo.- Hubo 29 fallecidos
relacionados con problemas cardiacos entre los pacientes que
tomaron este antibiótico, y para comparar riesgo
calcularon que el número de muertes por 1 millón de
tratamiento con antibióticos sería de 85 con
Azitromicina contra 32 de Amoxacillina y 30 con placebo,
concluyendo que existe un incremento de riesgo de muerte
cardiovascular con la toma de este antibiótico y esta fue
mas prominente entre los pacientes que tenían enfermedades
cardiovasculares previas.- Un mes después de aparecer este
trabajo la Food and Drug Administration de los Estados Unidos
lanza un aviso: "según evidencias el uso de Azitromicina
en pacientes con enfermedades cardiovasculares previas debe
valorarse muy cuidadosamente ya que el riesgo de afección
cardiovascular por prolongación del intervalo QT puede
llevar a arritmias cardiacas potencialmente
mortales"12.

Comienza el debate: Charles Knirsh y Richard
Chandra en carta del 23 de agosto del 2012 al editor de la
Revista New England Journal Medical, revista que publicó
el artículo de Ray y colaboradores, comentan que ellos
llevaron a cabo 2 estudios randomizados que incluyeron 11,759
pacientes con enfermedad coronaria estable y que tomaron
Azitromicina ( 600mg semanales) por 3 meses no encontrando
alteraciones electrocardiográficas ni actividad
proarritmica, recomendando interpretar cuidadosamente el informe
de Ray y reevaluar sus interpretaciones13.- Por otra parte,
Richard Albert, Prescott Woodroff y John Connett de las
Universidades de Denver, Colorado, San Francisco California y
Minnessota respectivamente, informaron que en un reciente estudio
que incluyeron 1142 pacientes portadores de Enfermedad Pulmonar
Obstructiva Crónica (EPOC) que tomaron Azitromicina por 1
año, se redujo el riesgo de exacerbaciones agudas de la
enfermedad y comunican no haber observado alteraciones
electrocardiográficas significativas ni eventos cardiacos
adversos13.-

Este estudio excluyó pacientes con frecuencia
cardiaca superior a 100 latidos por minuto, historia de
insuficiencia cardiaca, hipopotasemia o historia familiar de QT
prolongado, concluyen que el exceso de muertes reportado por Ray
y colaboradores atribuibles a la Azitromicina podría no
ser atribuible al medicamento per sé13. Por otra parte,
Takeharu Koga del Asakura Medical Hospital de Japón13
plantea que en el riesgo de muerte cardiovascular con el uso de
Azitromicina planteada por Ray y col. es importante evaluar si
ésta asociación fue casual, pues no queda claro que
las muertes fueron producidas en pacientes con determinadas
características, comunicando también su duda por
cual condición médica fue prescita la Azitromicina,
pues se conoce que por ejemplo, un patógeno común
en el tractus respiratorio superior e inferior como la
Chlamidophila Pneumoniae está asociada a un incremento de
muerte súbita, al igual que la Influenza.- Concluye que se
necesita mas información para aclarar la asociación
casual o no de la droga y las muertes súbitas13.- Rodrigo
Pires Dos Santos y Ricardo Kruchemberg del Hospital de
clínicas de Porto Alegre y de la Universidad de Río
Grade do Sul respectivamente, ambos del Brasil, cuestionan la
posibilidad de que se haya usado de forma indiscriminada tanto la
Azitromicina como la Amoxacillina para infecciones banales de
garganta, nariz y oídos, así como en bronquitis no
complicadas13.-

Un reciente estudio demostró que tanto la
Azitromicina como la Amoxacillina no fueron superior en su
eficacia al placebo para tratar sinusitis no complicadas en el
adulto13.- Concluyen que los médicos necesitan sopesar los
pequeños beneficios del uso de antibióticos en
algunas condiciones contra las potenciales reacciones adversas en
pacientes de forma individual o en la población general.-
Recientemente en Octubre del pasado año 2012 Ray y
colaboradores responden en carta al editor de la revista que
publicó las discrepancias, que los estudios que tratan de
refutar sus planteamientos no tienen fundamento teórico y
hacen una exposición de sus métodos
estadísticos empleados en el estudio.- Concluyen que se
debe ser muy cuidadoso en la prescripción de la
Azitromicina pues se demostró el riesgo de reacciones
cardiovasculares graves13.- Por último en el propio mes de
Octubre de este año Harlan Krumholtz del Departamento de
Medicina Interna de la Universidad de Yale en Estados Unidos,
planteó que el riesgo general es bajo y que se necesitan
mas investigaciones para confirmar los resultados14.

Experiencia personal: En nuestra práctica
médica diaria hemos utilizado múltiples grupos de
antibióticos y hemos observado su eficacia, así
como sus reacciones secundarias e interacciones, de las cuales no
está excluido ninguno.- Con relación a los
macrólidos, los cuales hemos manejado en disímiles
patologías infecciosas y que inclusive forman parte de
nuestros Protocolos de Actuación de algunas enfermedades,
es la Azitromicina la mas utilizada, tanto la presentación
comercial de 500 como de 250 mg, siendo los problemas digestivos
como disconfort epigástrico, nauseas, diarreas y los
movimientos enzimáticos del hígado las reacciones
mas vistas por nosotros.- En honor a la verdad no hemos buscado
trastornos del ritmo cardiaco ni prolongación del QT en el
electrocardiograma como sí lo vimos en una ocasión
con la Eritromicina en nuestro Servicio, que llevó a un
paciente masculino de 64 años con una NAC a una arritmia
ventricular grave que necesitó internamiento en la Unidad
de Terapia Intensiva.- Es por eso que no podemos brindar nuestra
experiencia al respecto con el uso de Azitromicina, sin embargo
sí hemos observado algunas de las interacciones descritas
anteriormente con este antibiótico.

Información adicional.- Con lo publicado
en este último año pasado en la literatura
médica mundial, parece haber fuertes evidencias de que la
Azitromicina está involucrada en la prolongación
del espacio QT en el electrocardiograma en algunos pacientes,
así como de incluirse dentro del grupo de fármacos
pro arritmogeneticos.- El espacio QT mide aproximadamente 0.36
segundos en personas normales con frecuencia cardiaca (FC) normal
y sus valores se reflejan en milisegundos, según la FC, el
sexo y la edad y engloba los procesos de despolarización y
repolarización ventricular.- Hay una relación muy
estrecha entre la prolongación de el intervalo QT y la
presencia de una arritmia ventricular conocida por diferentes
nombres desde los tiempos de Dessertenne15 como
fibrilación ventricular recurrente, fibrilación
ventricular paroxística, " ballet cardiaco" y hoy es
identificada como torsión de punta (Torsade de Pointes) o
taquicardia polimorfa helicoidal15.-

Este tipo de arritmia consiste en la sucesiva presencia
de complejos ventriculares, por lo general entre 5 a 20, que
tienden a cambiar su sentido con relación a la
línea isoeléctrica, en forma tal, que alternan los
complejos ventriculares positivos con ráfagas de complejos
negativos en sentido opuesto de hasta 180 grados 16..-Las causas
etiológicas pueden ser congénitas (
Síndromes de Jarvel-Lange-Nielsen, asociado a sordera
sensorial y Romano Ward, sin sordera) o adquiridos, siendo las
causas mas frecuentes de este último, los medicamentos y
ya se conocen mas de 100 de ellos envueltos en esta
situación17.- La irrupción de las arritmias se
plantea puede relacionarse con estímulos diversos como
auditivos, actividad física, las emociones, la
natación o despertarse bruscamente15.-La patogenia tiene
su base en trastornos iónicos en la migración
transmembrana que prolongan la recuperación
eléctrica del ciclo cardiaco y por tanto la
repolarización que origina la onda T, teniendo entonces la
capacidad de bloquear los canales de K, fundamentalmente los
IKr.- El dato fundamental en el electrocardiograma es la
prolongación del QT siempre por encima de 0.48 segundos,
siendo otros signos, la frecuente aparición de onda U y su
fusión con ondas T precedentes a las que deforman.
17-18.-

Conclusiones que
debemos plantearnos

Desde hace años se han reportado casos aislados
de eventos cardiovasculares adversos con el uso de la
Azitromicina.- Hasta este momento este antibiótico no
figuraba en la literatura mundial dentro de los mas
tóxicos para el corazón, no así sus
congéneres ( Eritromicina, Claritromicina y Roxitromicina
sobre todo).- Existen datos estadísticos que vinculan a la
Azitromicina con la prolongación del intervalo QT,
relacionándose las reacciones cardiovasculares con
arritmias ventriculares peligrosas asociadas con las alteraciones
del QT.- Con frecuencia las decisiones médicas se toman
sobre la base de datos inciertos carentes en ocasiones de
sistematicidad y no totalmente comprobados19 pero parece
aconsejable por ahora valorar el riesgo beneficio de el uso de
este antibiótico en pacientes portadores de insuficiencia
cardiaca, miocardiopatías, hipopotasemia, o en pacientes
portadores de intervalo QT prolongado congénito ( Jarvel-
Large-Nielsen o Romano- Ward), o en asociación con drogas
que puedan prolongarlo como los siguientes20:

Antiarritmicos: amiodarona, disopiramida,
procainamida, quinidina, sotalol.-

Antibióticos: cloroquina, sparfloxacina,
levofloxacina, metronidazol, sulfaprim, claritromicina,
Eritromicina. Antidepresivos: amitriptilina, imipramina,
fluoxetina.

Anticalcicos: bepridel.

Proquinéticos: cisaprida,
domperidona.

Antihistamínicos: terfenadina, astemizol,
loratadina, difenhidramina, ciproheptadina.

Antidiabeticos orales: glibenclamida.

Antiasmáticos: salbutamol..-Debe tenerse
muy en cuenta el uso indiscriminado de no solo la Azitromicina
sino cualquier otro antibiótico en procesos banales en que
no sea necesario su uso a fin de evitar reacciones secundarias
desagradables22-23-24-25.- Por otra parte debemos proyectarnos en
base a esta polémica en estudios amplios en nuestro medio
que vinculen a la Azitromicina con reacciones secundarias de tipo
cardiovascular, ya que este antibiótico es ampliamente
usado en nuestro País y por no solo por las propiedades
antibacterianas del fármaco, si nó también
por el amplio potencial inmunomodulador y antiinflamatorio que
últimamente se le atribuyen.

Referencias
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[PubMed]

 

 

Autor:

Dr. Juan A. Montero
García.-

Especialista de Primer Grado Medicina
Interna.- Instructor

Dr. Jorge Luis Fernández
Carreño.-

Especialista de Primer Grado en Gineco
Obstetricia.- Instructor

Hospital Municipal Docente Iluminado
Rodríguez

Jagüey Grande, Matanzas

Cuba

Enviado por:

Imelda

 

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