Sumario
Introducción: El uso de
antibióticos ha sido una práctica frecuente y
mantenida durante mucho tiempo para preservar vidas humanas
afectas de enfermedades infecciosas.- La Azitromicina uno de los
del grupo macrólidos, es ampliamente usado y aceptado por
muchos países incluyendo el nuestro para el tratamiento de
disímiles situaciones clínicas, sin embargo algunas
comunicaciones muy recientes crean un ambiente de
preocupación en cuanto a serias reacciones secundarias de
tipo cardiovascular
Objetivos y Métodos: Realizar una
revisión en diferentes bases de datos a las que tenemos
acceso para actualizarnos en dicha situación y sacar
conclusiones al respecto
Resultados: No está claro por el momento
si la Azitromicina per sé está involucrada en
muertes súbitas, pues los informes hasta el momento son
francamente contradictorios, no obstante por los reportes
actualizados es conveniente evaluar muy cuidadosamente el uso de
este antibiótico en infecciones banales, así como
evitarlo en pacientes con condiciones específicas que
puedan llevar a la prolongación del intervalo QT en el
electrocardiograma.
Palabras claves: Azitromicina, muerte
súbita, prolongación del QT, reacciones
secundarias.
Introducción
Una mañana del mes de Septiembre del año
pasado cuando abrí la página principal de Infomed
con el objetivo de buscar una efemérides de salud para el
pase de visita docente diario, me encontré con una noticia
que me inquietó: se informaba en una nota que
investigadores habían publicado un trabajo con
relación a la Azitromicina y concluían que
ésta aumentaba el riesgo de muerte cardiovascular1.-
Leí aquello y no lo encontré realmente muy
creíble, teniendo en cuenta que hasta ahora lo que
manejábamos era que la Azitromicina estaba libre de
efectos adversos cardiovasculares, no así sus
congéneres Eritromicina y Claritromicina; pocas horas
después dos colegas de otras especialidades me abordaron
en la Sala y me recomendaron analizar dicho artículo que
ellos también lo habían encontrado.- Dos
días después con el objetivo de asistir a un evento
Provincial de la especialidad de Medicina Interna en la cabecera
provincial, aquella noticia se había esparcido como
pólvora y era un comentario general.- Como si fuera poco,
días después recibí un correo
electrónico de un colega radicado fuera del País
que me decía. "oye ten cuidado con la Azitromicina pues he
leído que está produciendo reacciones
cardiovasculares graves".- Esto colmó la copa y como la
Azitromicina es ampliamente utilizada por nuestras
especialidades, Medicina Interna y Gineco Obstetricia, en
distintas afecciones e inclusive forma parte de los Protocolos de
Actuación de nuestros Servicios es que nos dimos a la
tarea de estudiar esta situación con los siguientes
objetivos: realizar una investigación exhaustiva en las
distintas bases de datos sobre lo publicado últimamente en
relación a las comunicaciones aparecidas en la literatura
mundial acerca de la Azitromicina así como llegar a
conclusiones según las evidencias recogidas.
Desarrollo
Concepto de antibióticos.- Son sustancias
químicas producidas por diferentes especies de
microorganismos que incluyen bacterias, hongos, actinomicetos
etc. o que son sintetizadas por métodos de laboratorios,
que suprimen el crecimiento de otros gérmenes o
eventualmente los destruyen2.- Para aplicar correctamente un
antibiótico el facultativo debe estar bien familiarizado
con lo que se ha dado en llamar el Triángulo de Davis 2,
este agrupa los siguientes aspectos:
Germen infectante: Conocer el sitio de la
infección, el mapa microbiológico del entorno, el
cuadro clínico, así como la intensidad de la
infección.-El huésped: Conocer el estado
fisiológico del enfermo, como están las barreras
fisiológicas, la edad del paciente etc.-El
Antibiótico: Conocer las vías de
administración en dependencia de la gravedad o no del
caso, las dosis a administrar en mg por Kg de peso, el tiempo de
vida media, su metabolismo y excreción y sobre todo las
reacciones secundarias e interacciones.
Los antibióticos desde hace muchos años se
han clasificado en grupos y uno de ellos por cierto muy empleados
por muchas especialidades son los macrólidos.-
Clásicamente estos se han dividido de la siguiente manera
según se estructura química:
De14átomos: Claritromicina, Diritromicina,
Eritromicina, Roxitromicina.
De 15 átomos: Azitromicina (
azálidos)
De 16 átomos: Dietilmidecamicina, Espiromicina,
Josimicina.
Uno de ellos, la Azitromicina fue sintetizada a partir
de la modificación de la estructura química de la
Eritromicina en 1982 originándose por la inserción
de un átomo de nitrógeno en el anillo de lactona de
esta última3-4 y a partir de esa fecha comienza a usarse
en forma progresiva para diferentes enfermedades
infecciosas.
Mecanismo de Acción: Se debe a la
inhibición de la síntesis proteica de la bacteria,
uniéndose irreversiblemente a las proteínas
ribosomales de la subunidad 50 S.- Además impiden el
denominado fenómeno de transpeptidación y de
translocación , comportándose como bactericida o
como bacteriostático según las
características del microorganismo4.- Su
eliminación es por la bilis y por las heces fecales
después de su metabolismo hepático.
Empleo Clínico: este cada vez ha sido mas
amplio y hay documentación suficiente de su
utilización por muchas especialidades y sobre todo en
enfermedades adquiridas en la comunidad, un resumen de lo
anterior es el siguiente: Neumonías adquiridas en la
comunidad (NAC) sobre todo en pacientes jóvenes,
Neumonías por Mycoplasma Neumoniae, Faringitis por
Corynobacterium Diphteriae, Conjuntivitis por Chlamidia
Trachomatis, ulcera péptica por Helycobacter Pylori,
infecciones vaginales por Gardenellas y Chlamydias,
exacerbaciones de enfermedad pulmonar obstructiva crónica
(EPOC), infecciones dérmicas por diferentes
microorganismos, fibrosis quística del páncreas y
otras.
Reacciones secundarias: Se han reportado varias
reacciones del fármaco, dentro de las mas frecuentes
están: vómitos, nauseas, diarreas, dolor o
disconfort epigástrico, cefaleas, vértigos, fatiga,
irritabilidad, insomnio, edema angioneurótico, toxicidad
hepática como aumento de las enzimas e ictero por
unión del medicamento y sus metabolitos al citocromo
P-450, y específicamente se reportan por algunos autores
muy pocos efectos cardiovasculares adversos comparados con otros
medicamentos de su grupo como es por ejemplo la
Roxitromicina.5
Informes Preliminares: En el año 2000,
Gronowitz del Bay State Center de Sprigfield, Massachusetts
comunica la fatal interacción de la Azitromicina con el
antiarritmico Disopiramida lo cual produjo una taquicardia
ventricular en un paciente, lo que llevó a la
conclusión de no usar ambos medicamentos juntos 6.- Russo
del Dpto. de Medicina Interna de la Universidad de Napples en
Italia comunica en el año 2006 sobre un paciente
previamente diagnosticado de una cardiomiopatía dilatada
que desarrolló una marcada prolongación del espacio
QT en el electrocardiograma después de dos días con
tratamiento a base de Azitromicina por una Neumonía
Adquirida en la Comunidad (NAC), tres días después
de desactivar el tratamiento el QT volvió a la
normalidad7.- En el año 2007 Huang del Hospital Kuang Tien
en Taipéi de China reporta un caso que después de
varias horas de haberse administrado a un paciente Azitromicina,
se produjo una notable prolongación del QT en el cual se
desarrolló una taquicardia ventricular tipo Torsade de
Pointes8.- Mas reciente en el año 2009 Amit Pursnani 9
publicó en la Revista Anales de Medicina Interna en
Estados Unidos un cuadro de miocarditis por hipersensibilidad
debido a la exposición a la Azitromicina de un paciente
que la estaba consumiendo por NAC y Ninel Santos del Servicio de
Cardiología del Hospital San Marta en Lisboa Portugal,
hace una presentación clínica de un paciente de 41
años con una NAC que comenzó a tomar Azitromicina
para dicha afección y que sufrió una súbita
prolongación del QT con una única dosis del
fármaco, desarrollando una bradicardia
extrema10.
Informe que produce la alarma: V. Ray y K.Murray
publicaron en la revista New England Journal Medical en mayo del
2012 un estudio longitudinal y de cohorte dirigido por el
Departamento de Medicina Preventiva de la Escuela de Medicina de
Nashville Tennessee11.- Este estudio incluyó a 347,795
pacientes que tomaron Azitromicina por alguna condición
infecciosa, y lo compararon con un grupo control que tomó
placebo (1,391,180 pacientes) así como con otros dos
grupos, uno que tomó Amoxacillina (1,348,672 pacientes) y
otro Ciprofloxacino (264,626 pacientes).- Según este
estudio, después de estar tomando 5 días
Azitromicina, los pacientes que la consumieron tuvieron un
incremento de riesgo de muerte cardiovascular comparado con
aquellos que tomaron placebo y los otros dos
antibióticos.- El riesgo encontrado fue mas del doble con
Azitromicina que con los otros dos antibióticos y el
placebo.- Hubo 29 fallecidos relacionados con problemas cardiacos
entre los pacientes que tomaron este antibiótico, y para
comparar riesgo calcularon que el número de muertes por 1
millón de tratamiento con antibióticos sería
de 85 con Azitromicina contra 32 de Amoxacillina y 30 con
placebo, concluyendo que existe un incremento de riesgo de muerte
cardiovascular con la toma de este antibiótico y esta fue
mas prominente entre los pacientes que tenían enfermedades
cardiovasculares previas.- Un mes después de aparecer este
trabajo la Food and Drug Administration de los Estados Unidos
lanza un aviso: " según evidencias el uso de Azitromicina
en pacientes con enfermedades cardiovasculares previas debe
valorarse muy cuidadosamente ya que el riesgo de afección
cardiovascular por prolongación del intervalo QT puede
llevar a arritmias cardiacas potencialmente
mortales"12.
Comienza el debate: Charles Knirsh y Richard
Chandra en carta del 23 de agosto del 2012 al editor de la
Revista New England Journal Medical, revista que publicó
el artículo de Ray y colaboradores, comentan que ellos
llevaron a cabo 2 estudios randomizados que incluyeron 11,759
pacientes con enfermedad coronaria estable y que tomaron
Azitromicina ( 600mg semanales) por 3 meses no encontrando
alteraciones electrocardiográficas ni actividad
proarritmica, recomendando interpretar cuidadosamente el informe
de Ray y reevaluar sus interpretaciones13.- Por otra parte,
Richard Albert, Prescott Woodroff y John Connett de las
Universidades de Denver, Colorado, San Francisco California y
Minnessota respectivamente, informaron que en un reciente estudio
que incluyeron 1142 pacientes portadores de Enfermedad Pulmonar
Obstructiva Crónica (EPOC) que tomaron Azitromicina por 1
año, se redujo el riesgo de exacerbaciones agudas de la
enfermedad y comunican no haber observado alteraciones
electrocardiográficas significativas ni eventos cardiacos
adversos13.- Este estudio excluyó pacientes con frecuencia
cardiaca superior a 100 latidos por minuto, historia de
insuficiencia cardiaca, hipopotasemia o historia familiar de QT
prolongado, concluyen que el exceso de muertes reportado por Ray
y colaboradores atribuibles a la Azitromicina podría no
ser atribuible al medicamento per sé13. Por otra parte,
Takeharu Koga del Asakura Medical Hospital de Japón13
plantea que en el riesgo de muerte cardiovascular con el uso de
Azitromicina planteada por Ray y col. es importante evaluar si
ésta asociación fue casual, pues no queda claro que
las muertes fueron producidas en pacientes con determinadas
características, comunicando también su duda por
cual condición médica fue prescita la Azitromicina,
pues se conoce que por ejemplo, un patógeno común
en el tractus respiratorio superior e inferior como la
Chlamidophila Pneumoniae está asociada a un incremento de
muerte súbita, al igual que la Influenza.- Concluye que se
necesita mas información para aclarar la asociación
casual o no de la droga y las muertes súbitas13
Rodrigo Pires Dos Santos y Ricardo Kruchemberg del
Hospital de clínicas de Porto Alegre y de la Universidad
de Río Grade do Sul respectivamente, ambos del Brasil,
cuestionan la posibilidad de que se haya usado de forma
indiscriminada tanto la Azitromicina como la Amoxacillina para
infecciones banales de garganta, nariz y oídos, así
como en bronquitis no complicadas13.- Un reciente estudio
demostró que tanto la Azitromicina como la Amoxacillina no
fueron superior en su eficacia al placebo para tratar sinusitis
no complicadas en el adulto13.- Concluyen que los médicos
necesitan sopesar los pequeños beneficios del uso de
antibióticos en algunas condiciones contra las potenciales
reacciones adversas en pacientes de forma individual o en la
población general.- Recientemente en Octubre del pasado
año 2012 Ray y colaboradores responden en carta al editor
de la revista que publicó las discrepancias, que los
estudios que tratan de refutar sus planteamientos no tienen
fundamento teórico y hacen una exposición de sus
métodos estadísticos empleados en el estudio.-
Concluyen que se debe ser muy cuidadoso en la prescripción
de la Azitromicina pues se demostró el riesgo de
reacciones cardiovasculares graves13.- Por último en el
propio mes de Octubre de este año Harlan Krumholtz del
Departamento de Medicina Interna de la Universidad de Yale en
Estados Unidos, planteó que el riesgo general es bajo y
que se necesitan mas investigaciones para confirmar los
resultados14.
Experiencia personal: En nuestra práctica
médica diaria hemos utilizado múltiples grupos de
antibióticos y hemos observado su eficacia, así
como sus reacciones secundarias, de las cuales no está
excluido ninguno.- Con relación a los macrólidos,
los cuales hemos manejado en disímiles patologías
infecciosas y que inclusive forman parte de nuestros Protocolos
de Actuación de algunas enfermedades, es la Azitromicina
la mas utilizada, tanto de 500 como de 250 mg, siendo los
problemas digestivos y los movimientos enzimáticos del
hígado las reacciones mas vistas por nosotros.- En honor a
la verdad no hemos buscado trastornos del ritmo cardiaco ni
prolongación del QT en el electrocardiograma como
sí lo vimos en una ocasión con la Eritromicina, por
lo que no podemos brindar nuestra experiencia al respecto.-
Sí hemos observado algunas de las interacciones descritas
anteriormente con este antibiótico.
Información adicional.- Parece haber
evidencias de que la Azitromicina está involucrada en la
prolongación del espacio QT en el electrocardiograma en
algunos pacientes.- El espacio QT mide aproximadamente 0.36
segundos en personas normales con frecuencia cardiaca (FC) normal
y sus valores se reflejan en milisegundos, según la FC, el
sexo y la edad y engloba los procesos de despolarización y
repolarización ventricular.- Hay una relación muy
estrecha entre la prolongación de el intervalo QT y la
presencia de una arritmia ventricular conocida por diferentes
nombres desde los tiempos de Dessertenne15 como
fibrilación ventricular recurrente, fibrilación
ventricular paroxística, " ballet cardiaco" y hoy es
identificada como torsión de punta (Torsade de Pointes) o
taquicardia polimorfa helicoidal15.- Este tipo de arritmia
consiste en la sucesiva presencia de complejos ventriculares, por
lo general entre 5 a 20, que tienden a cambiar su sentido con
relación a la línea isoeléctrica, en forma
tal, que alternan los complejos ventriculares positivos con
ráfagas de complejos negativos en sentido opuesto de hasta
180 grados 16.
Las causas etiológicas pueden ser
congénitas ( Síndromes de Jarvel-Lange-Nielsen y
Romano Ward) o adquiridos, siendo las causas mas frecuentes de
este último, los medicamentos y ya se conocen mas de 100
de ellos envueltos en esta situación17.- La
irrupción de las arritmias se plantea puede relacionarse
con estímulos diversos como auditivos, actividad
física, las emociones, la natación o despertarse
bruscamente15.-La patogenia tiene su base en trastornos
iónicos en la migración transmembrana que prolongan
la recuperación eléctrica del ciclo cardiaco y por
tanto la repolarización que origina la onda T, teniendo
entonces la capacidad de bloquear los canales de K,
fundamentalmente los IKr.- El dato fundamental en el
electrocardiograma es la prolongación del QT siempre por
encima de 0.48 segundos, siendo otros signos, la frecuente
aparición de onda U y su fusión con ondas T
precedentes a las que deforman 17-18
Conclusiones que debemos plantearnos: Desde hace
años se han reportado casos aislados de eventos
cardiovasculares adversos con el uso de la Azitromicina.- Hasta
este momento este antibiótico no figuraba en la literatura
mundial dentro de los mas tóxicos para el corazón,
no así sus congéneres.- Existen datos
estadísticos que vinculan a la Azitromicina con la
prolongación del intervalo QT, relacionándose las
reacciones cardiovasculares con arritmias ventriculares
peligrosas asociadas con las alteraciones del QT.- Con frecuencia
las decisiones médicas se toman sobre la base de datos
inciertos carentes en ocasiones de sistematicidad y no totalmente
comprobados19
Parece aconsejable por ahora valorar el riesgo beneficio
de el uso de este antibiótico en pacientes portadores de
insuficiencia cardiaca, miocardiopatías, hipopotasemia, o
en pacientes portadores de intervalo QT prolongado
congénito ( Jarvel- Large-Nielsen o Romano- Ward), o en
asociación con drogas que puedan prolongarlo como los
siguientes20:
Antiarritmico: amiodarona, disopiramida, procainamida,
quinidina, sotalol.- Antibióticos: cloroquina,
sparfloxacina, levofloxacina, metronidazol, sulfaprim,
claritromicina, Eritromicina. Antidepresivos: amitriptilina,
imipramina, fluoxetina. Anticalcicos: bepridel.
Proquinéticos: cisaprida, domperidona.
Antihistamínicos: terfenadina, astemizol, loratadina,
difenhidramina, ciproheptadina. Antidiabeticos orales:
glibenclamida. Antiasmáticos: salbutamol.
Debe tenerse muy en cuenta el uso indiscriminado de no
solo la Azitromicina sino cualquier otro antibiótico en
procesos banales en que no sea necesario su uso a fin de evitar
reacciones secundarias desagradables22-23-24-25.- Por otra parte
debemos proyectarnos en base a esta polémica en estudios
amplios en nuestro medio que vinculen a la Azitromicina con
reacciones secundarias de tipo cardiovascular, ya que este
antibiótico es ampliamente usado en nuestro
País.
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Autor:
Dr. Juan A. Montero
García.
Especialista de Primer Grado Medicina
Interna.- Instructor
Dr. Jorge Luis Fernández
Carreño
Especialista de Primer Grado en Gineco
Obstetricia.- Instructor
Hospital Municipal Docente Iluminado
Rodríguez
Jagüey Grande
Enviado por:
Imelda