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Factores genéticos y epigénicos en el origen de la discapacidad intelectual.




Enviado por Noel Taboada



  1. Introducción
  2. Factores
    genéticos relacionados con la DI
  3. DI relacionada con
    mecanismos epigenéticos
  4. Conclusiones
  5. Referencias
    bibliográficas

Introducción

La Discapacidad Intelectual (DI), antes denominada
Retraso Mental, es un grupo de trastornos cognitivos
caracterizado por limitaciones significativas en el
funcionamiento intelectual y en la conducta adaptativa, que se
manifiesta por disminución del coeficiente intelectual y
disfunción en las habilidades prácticas, sociales y
conceptuales.

La DI se origina antes de los 18 años de edad;
ocasiona habitualmente un impacto profundo y persistente a lo
largo de toda la vida, no sólo en quien lo presenta, sino
también en la familia y el conjunto de la sociedad, que
han de adoptar recursos y estrategias múltiples en la
provisión de un manejo global lo más adecuado
posible. La prevalencia estimada a nivel mundial es entre 2% y
3%, con variaciones entre 1% y 10%, según el tipo de
población estudiada (1) (2) (3).

En los países desarrollados, la DI representa la
causa más frecuente de discapacidad severa en la infancia
y una de las principales razones de remisión a las
consultas de genética clínica. Los cálculos
publicados son de 0,3 a 0,5% para los casos Moderados y Severos
y, de 1-3%, cuando se incluye la DI Leve (o Ligera)
(3).

Las causas de la DI son muy heterogéneas: Las
causas genéticas se pueden clasificar como alteraciones
cromosómicas, trastornos monogénicos o
multifactoriales. Atendiendo a las manifestaciones
clínicas asociadas, se subdivide en DI Sindrómica
(cuando se asocia a rasgos dismórficos,
neurológicos, bioquímicos o conductuales
específicos) y No Sindrómica o Inespecífica
(cuando la DI es único rasgo evidente de la
enfermedad).

La DI raramente constituye el único problema que
afecta al paciente; se asocia, por el contrario, a una elevada
comorbilidad, tanto mayor cuanto más grave es el nivel de
DI; incluye epilepsia, parálisis cerebral, trastornos
sensoriales, trastorno del espectro autista y otros trastornos
psiquiátricos (2). Más de 800 síndromes
reconocidos que figuran en la base de datos de la Herencia
Mendeliana Humana en línea (Mendelian Inheritance in Man:
OMIM) están asociados a DI, lo que refleja evidentes
avances en el diagnóstico clínico en este campo
(4).

Los progresos en el campo de la Genética
Molecular han permitido, en los últimos años,
profundizar más allá de los hallazgos
proporcionados por las técnicas citogenéticas
convencionales (cariotipo convencional y de alta
resolución) o por las técnicas de
citogenética molecular: la Hibridación
Genómica Comparada (Comparative Genomic Hybridation: CGH)
y la Hibridación In Situ Fluorescente (Fluorescence in
Situ Hybridation: FISH).

Así, en la actualidad, técnicas como los
Arrays- CGH y la Amplificación de Sondas Ligadas
Múltiples (Multiplex Ligation Probe Amplification: MLPA)
permiten la detección de microdeleciones y
microduplicaciones a lo largo de todo el genoma.

Del mismo modo, asistimos a un avance significativo en
el reconocimiento de genes específicos, cuya
mutación es responsable de la DI; particularmente
importante resulta la identificación de múltiples
genes en el cromosoma X, relacionados tanto con la DI
sindrómica como no sindrómica. En esta
identificación, cobran relevancia los estudios de
secuenciación y los de asociación mediante los
Polimorfismos de Nucleótidos Simples (Single Nucleotide
Polymorphisms: SNPs) (5) (6).

La secuenciación basada en el exoma, es decir, en
la parte del genoma formada por los exones, es un poderoso
método para el estudio de enfermedades genéticas
poco frecuentes. Estudios recientes aplican esta
tecnología para demostrar el importante papel de las
mutaciones de novo en la DI de tipo esporádica
(5).

El Objetivo de esta revisión es dar una
visión actualizada de los factores genéticos y
epigenéticos relacionados con el origen de la
DI.

Factores
genéticos relacionados con la DI

Establecer la causa de la DI es esencial para el
pronóstico, el manejo y el proceso de asesoramiento
genético. Se estima que 25-35% de todos los casos de DI
puede tener un origen genético.

Sin embargo, a pesar de los progresos en el conocimiento
actual, se sigue sin poder establecer su etiología en
más del 50% de los casos, que se sitúa en
aproximadamente el 30% para los casos de origen genético y
en un 15% para los de origen ambiental.

En cuanto al grado se severidad, la etiología
puede establecerse en el 60-75% de los casos de DI Severa (CI
< 50) y en el 35-50% de la Moderada (CI entre 50 – 70). Se
estima que un 25- 50% de los casos de DI Severa son de origen
genético (2).

Se calcula que un 10% de las personas con DI presenta
una alteración cromosómica visible mediante un
cariotipo. Aparte de las ya conocidas aneuploidías
más frecuentes identificables mediante técnicas de
citogenética convencional (como las trisomías de
los cromosomas 21, 13 o del 18), las alteraciones estructurales
que dan lugar a deleciones y duplicaciones parciales constituyen
una causa importante de DI sindrómica.

En los últimos años y como resultado de
los grandes avances tecnológicos, se ha puesto de
manifiesto que las alteraciones cromosómicas
crípticas y, en particular, las anomalías
subteloméricas o intersticiales son una causa
significativa de DI idiopática. Se acepta que entre un 5-7
% de los casos de DI se debe a reordenamineto
subteloméricos.

Normalmente, este tipo de alteraciones crípticas
afecta a varios genes y es responsable de síndromes de
genes contiguos. Se han descrito deleciones terminales de casi
todos los cromosomas en pacientes con DI; muchas de éstas
son responsables de síndromes bien definidos como la
deleción de 4p asociada al Síndrome Wolf-
Hirschhorn, la deleción de 17p implicada en el
síndrome Miller-Dieker o, más recientemente, la
monosomía 1p36 (6) (7).

Ésta es una de las deleciones más comunes;
ocurre en 1 de cada 5.000 nacimientos y, debido a su elevada
frecuencia, el fenotipo está bien establecido y el
reconocimiento clínico permite realizar el
diagnóstico. Se asocia a hipotonía, DI generalmente
Severa, retardo del crecimiento, obesidad y dismorfismo
facial.

Las características clínicas más
habituales observadas en las deleciones subteloméricas
corresponden a una historia familiar positiva, retraso del
crecimiento de origen prenatal, alteraciones en el crecimiento
posnatal, dos o más rasgos dismórficos faciales y
uno o más defectos congénitos no faciales; la
microcefalia es la anomalía más
constante.

En los estudios de casos con DI idiopática que
analizan las alteraciones subteloméricas y seleccionan a
los pacientes, teniendo en cuenta estos indicadores con una
puntuación de 3 o más, la frecuencia de
reorganizaciones aumenta hasta el doble.

Un gran porcentaje (alrededor del 50%) de las
anomalías subteloméricas son heredadas. Entre
ellas, la mayoría corresponde a cromosomas derivados de
una translocación equilibrada parental; en un grupo
más reducido se encuentran las deleciones/duplicaciones y,
más raramente, se observan translocaciones aparentemente
equilibradas (8).

Los estudios que analizan el genoma global con
técnicas de alta resolución en pacientes con DI
idiopática detectan que el porcentaje de anomalías
es del 7-20%; son las intersticiales más frecuentes que
las subteloméricas (7). Estos reordenamientos
intersticiales crípticos que involucran menos de 3-5 Mb
también están implicados en un gran número
de síndromes que cursan con DI, como, por ejemplo: el
Síndrome DiGeorge (deleción de 22q11), el
Síndrome Williams-Beuren (deleción de 7q11.23) o el
Smith-Magenis (deleción 17p11.2) (3).

En la DI idiopática, las alteraciones
cromosómicas visibles al microscopio representan entre el
3% y el 10% de los casos; indudablemente la proporción
global de dichas alteraciones es mucho más alta cuando se
tiene en cuenta las anomalías submicroscópicas y,
aunque por el momento se desconoce, se podría alcanzar una
frecuencia muy superior al 20% (8).

La tasa de mutación por generación en
humanos es elevada. Las nuevas mutaciones o "mutaciones de novo"
pueden compensar la pérdida de alelos, debido a la
disminución drástica de la fecundidad que resulta
muy común en las enfermedades psiquiátricas y del
neurodesarrollo; ello explica una gran paradoja en la
teoría genética de la evolución.

En estudio de secuenciación familiar basado en el
exoma, realizado en diez personas con DI de causa desconocida,
con el objetivo de comprobar la hipótesis de las
mutaciones de novo, se identificaron y validaron mutaciones de
novo únicas, en nueve genes. Seis de éstas fueron
identificadas en seis personas diferentes, siendo muy probable
que las mismas sean patogénicas, basadas en la
función del gen, la conservación de la
evolución y el impacto de la mutación.

Estos resultados proporcionan un fuerte apoyo
experimental de un nuevo paradigma para la DI. Junto con la
variación de novo de un número de copias, las
mutaciones de novo de gran efecto podrían explicar la
mayoría de los casos de DI en la población
(9).

Aproximadamente el 40% de los 885 genes que codifican
proteínas con loci en el cromosoma X, se expresa en el
cerebro humano. De las causas genéticas de la DI, entre el
25-30% es debido a mutaciones en el cromosoma X (10). Hasta la
fecha se han descrito 26 genes ligados al X causantes de DI
ligada al cromosoma X (X Linked Intellectual Disability: XLID)
sindrómica y otros 96 genes responsables de XLID no
sindrómica, según datos publicados en el sitio
Greenwood Genetic Center destinado a complementar y actualizar el
Atlas de XLID. Dentro de la XLID, la causa hereditaria más
frecuente de DI es el síndrome de Frágil X (11)
(12).

Muchas de las formas sindrómicas de la XLID
fueron previamente consideradas como no sindrómicas, hasta
que se pudo definir un patrón clínico
específico en cohortes de pacientes con la misma
mutación genética. En un número
significativo de casos, el carácter sindrómico de
la enfermedad sólo se hace manifiesto en la pubertad o
etapas posteriores de la vida (10).

Existen genes ligados al X con una relevancia especial,
como el MECP2, cuya mutación origina el Síndrome
Rett, que constituye la causa más frecuente de DI profunda
en mujeres. Este trastorno afecta a 1 de cada 12.000-15.000
niñas nacidas vivas. No obstante, cuando este gen
está duplicado, da lugar a una DI profunda en varones y,
en algunos casos, otras mutaciones en este mismo gen pueden dar
lugar a un DI no sindrómica.

Además de MECP2, mutaciones en genes como XNP,
RSK2, FGD1, OPHN1, SLC6A8, ARX, PQBP1 y JARID1C se han descrito
en casos de XLID tanto sindrómica como no
sindrómica; ello indica que las bases moleculares de la DI
son muy complejas. Así, incluso mutaciones en un mismo gen
son capaces de dar lugar a distintos síndromes
reconocibles (heterogeneidad alélica) como, por ejemplo,
el gen ATRX, que es el responsable de la DI asociada a
a-talasemia ligada al cromosoma X, DI no sindrómica,
síndrome Juberg- Marsidi y síndrome
Carpenter-Waziri (1)

Un estudio coordinado por el Instituto británico
Wellcome Trust Sanger identificó nuevos genes ligados al
cromosoma X que producen DI hereditaria. Los investigadores
lograron desarrollar por primera vez una estrategia de
secuenciación masiva de la mayoría de los exones
correspondientes a 720 genes del cromosoma X de entre 208
familias candidatas (todas, con al menos, dos varones con XLID
por vía materna).

Los resultados sólo pudieron vincular de forma
consistente nueve genes a los casos de DI en esas familias, de
los que ya se conocían seis. Los tres genes descritos que
se han identificado ahora, implicados en la aparición de
DI, son ZNF711 (un factor de transcripción que participa
en la expresión de otros genes), SYP (con funciones
sinápticas, relacionado con la epilepsia y con una posible
asociación a determinados trastornos mentales) y CASK
(vinculado con la transducción de la señal
sináptica).

Por otra parte, después de comparar las
anomalías genéticas detectadas en familiares y en
individuos de control sanos, se puso de manifiesto que muchas
variantes genéticas que se consideraban patológicas
en realidad no lo eran. Se demostró que la pérdida
completa de la función de algunos genes, alrededor del 1%
de los genes en el cromosoma X, es perfectamente compatible con
una vida normal (13).

DI relacionada
con mecanismos epigenéticos

Las funciones del cerebro, tales como el aprendizaje y
la memoria, son procesos biológicos con formas muy
complejas de regulación. Debido a que involucran
múltiples mecanismos moleculares que están
íntimamente ligados; una desregulación en uno u
otro de estos mecanismos puede tener consecuencias devastadoras e
inducir trastornos neurodegenerativos o del
neurodesarrollo.

La evidencia acumulada sugiere que varios mecanismos
epigenéticos también contribuyen a estos
trastornos. Los términos "mecanismos epigenéticos"
se refieren a los procesos que modifican la expresión de
los genes sin alterar el código genético en
sí mismo e incluyen modificaciones covalentes en las
proteínas (histonas) y en el ADN, los dos componentes
centrales de la cromatina.

En función de sus propiedades químicas,
las modificaciones epigenéticas, tales como la
acetilación de las histonas y la fosforilación,
pueden abrir la estructura de la cromatina y favorecer la
transcripción de genes. Otras modificaciones, tales como
la metilación del ADN, se asocian más con el
aumento de la condensación de la cromatina y el
silenciamiento de genes. Mecanismos adicionales, por ejemplo la
metilación de las histonas pueden llevar, ya sea a la
activación o al silenciamiento de la transcripción
de genes.

Inicialmente se pensaba que los mecanismos
epigenéticos eran irreversibles y estables; sin embargo,
varios estudios han revelado que éstos son
dinámicos y se pueden revertir, incluso en las
células del cerebro totalmente diferenciadas
(14).

La herencia de las modificaciones epigenéticas se
da en dos niveles: El primero se refiere a la transmisión
de estos cambios a través de la división
mitótica de las células en el proceso de
diferenciación celular. El segundo corresponde a los
cambios epigenéticos que pueden también trasmitirse
de una generación a otra a través de la
meiosis.

La posibilidad de que caracteres adquiridos puedan
trasmitirse a la descendencia tiene una importancia de
consecuencias difíciles de prever, tanto en la herencia de
enfermedades y de patrones de comportamiento como en la
comprensión de la evolución. Las modificaciones de
la secuencia del ADN han sido denominadas clásicamente
Mutaciones y a las modificaciones epigenéticas se les
designa como Epimutaciones.

La programación epigenética define el
estado de expresión de los genes (estado
epigenético). Éste puede ser alterado por diversas
condiciones ambientales que influirán en el fenotipo de un
organismo y en su comportamiento. Así, las epimutaciones
al ser influidas por el ambiente y ser reversibles, abre un
amplio campo para intervenciones de prevención y
tratamiento para diferentes enfermedades
genéticas.

Los cambios epigenéticos asociados con las
enfermedades se producirían a lo largo de la vida. Sin
embargo, la labilidad del estado epigenético de los
primeros estadios del desarrollo lleva a plantear la
hipótesis que la asociación de los eventos
adversos, al inicio de la vida con la predisposición a
diferentes enfermedades, esté mediado por mecanismos
epigenéticos (15).

Mientras que los cambios epigenéticos son
necesarios para el normal desarrollo y la salud, también
pueden ser responsables de algunos estados de enfermedad. La
interrupción de cualquiera de los mecanismos
epigenéticos puede causar la activación anormal o
el silenciamiento de genes. Tales interrupciones se han asociado
con el cáncer, síndromes relacionados con la
inestabilidad cromosómica y la DI.

En el Síndrome de Frágil X (SFX), la causa
hereditaria más frecuente de DI, se evidencian mecanismos
epigenéticos. Las personas que no tienen el SFX poseen de
6 a 50 repeticiones del trinucleótido CGG en el gen FMR1.
Sin embargo, los individuos con más de 200 repeticiones
tienen una mutación completa y, generalmente, muestran
todos los síntomas del SFX.

La gran cantidad de repeticiones CGGs origina los
islotes CpG en la región promotora del gen FMR1 haciendo
que se metile, cuando normalmente no lo está. Esta
metilación "apaga" al gen, evitando que el gen FMR1
codifique para una importante proteína (Fragile X Mental
Retardation Protein: FMRP). La pérdida de esta
proteína específica origina el SFX. Aunque se le ha
dado mucha atención a la mutación dinámica
de expansión de tripletes CGG como la causa del SFX, el
cambio epigenético asociado a la metilación del gen
FMR1 es el verdadero culpable de la aparición del
síndrome. Recientemente, se sugirió que FMRP
actúa como un regulador negativo de la traducción
en los sinaptosomas y espinas dendríticas (15)
(16).

El SFX no es el único trastorno asociado con DI
que involucra cambios epigenéticos. Otras condiciones
incluyen el síndrome Rubenstein-Taybi, Coffin Lowry,
Beckwith-Wiedemann y de Rett (17).

De igual forma, los genomas paterno y materno presentes
en el cigoto pueden incorporar modificaciones epigenéticas
en el momento de la fecundación, lo que se denomina
Impronta Genómica, que se ha definido como el marcaje
epigenético del genoma de un organismo diploide con
respecto a su origen parental.

La impronta afecta la expresión de algunos, pero
no de todos los genes, y los genes improntados se caracterizan
por la expresión de sólo uno de los alelos. La
impronta es un mecanismo epigenético particularmente
importante en los mamíferos y parecería estar
relacionado en la regulación de la transferencia de
nutrientes de la madre al feto y al recién nacido. Esta
hipótesis es sustentada por el hecho de que los genes
improntados tienden a afectar el crecimiento intraútero y
el comportamiento después del nacimiento. Aproximadamente
50 genes improntados han sido identificados en el ratón,
la mayoría de los cuales tienen homólogos en el
humano y se ha calculado que existan cerca de 100.

Los genes improntados presentan características
genéticas y epigenéticas comunes. La mayoría
se localiza físicamente ligada en agrupamientos con otros
genes improntados; esta agrupación sugiere una
regulación coordinada de los genes contenidos en un
dominio cromosómico, como ocurre en los cromosomas 7, 11,
14 y 15. La desregulación de éstos es responsable
de trastornos que se caracterizan por presentar DI; los
más conocidos, aunque no los únicos, son los
Síndromes Angelman y el Prader-Willi (17) (18).

En la actualidad, el uso de las alteraciones
epigenéticas en el diagnóstico de DI ha sido mejor
estudiado en el Síndrome Down (SD). Trisomía de
todo o parte del cromosoma 21 humano (Homo Sapiens Autosome 21:
HSA21) da como resultado el SD, la causa genética
más frecuente de Dl a nivel mundial.

La determinación de la metilación
diferencial del HSA21 ha sido sugerida como un medio para la
detección prenatal no invasiva de la trisomía del
HSA21 y, por ende, del SD. Por ejemplo, el promotor del gen de la
holocarboxilasa sintetasa (Holocarboxylase Synthetase: HLCS)
está hipermetilado en la placenta de los casos con SD.
Esto podría ofrecer la posibilidad de comparar la dosis de
metilación de este locus y de otro locus en un cromosoma
de referencia para identificar de forma fiable la trisomía
21 (19).

La identificación de factores de riesgo para la
DI constituye un importante elemento para prevenir o reducir
potencialmente su incidencia en la población. Uno de estos
factores de riesgo identificados se refiere al uso de
tecnologías de reproducción asistida (Asissted
Reproduction Technologies: ART), ya que se plantea que interrumpe
el establecimiento de los mecanismos epigenéticos durante
la gametogénesis y la fertilización (17)
(19).

Conclusiones

Los factores genéticos desempeñan un
importante papel en la etiología de la DI; sin embargo, en
los últimos años se ha acumulado suficiente
evidencia de que en su génesis están implicadas las
alteraciones en los mecanismos epigenéticos, además
de las aberraciones cromosómicas, las mutaciones
heredables de los genes y las alteraciones
multifactoriales.

Referencias
bibliográficas

(1) Martínez LR, Salvador CL,
Ruís GM, Nadal M. et al. La salud en personas con
discapacidad intelectual en España: estudio europeo
POMONA-II. Rev Neurol. Madrid, España. Elsevier, SL.
2011.

(2) Eirís PJ. Aportación de
la genética y de los estudios neurometabólicos al
diagnóstico del retraso mental. Rev Neurol. Madrid,
España. Elsevier, SL. 2006 (Supl 1)

(3) Lupski JR. New mutations and
intellectual function. Nature Genetics.2010; 42:
1036–38

(4) Gibbs W. Biotechnology Information.
OMIM: online Mendelian inheritance in man.

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/omim (23 de
enero de 2011).

(5) Van Bokhoven H. Genetic and epigenetic
networks in intellectual disabilities. Annu Rev Genet.BMJ.
London, Reino Unido. Publishing Group Ltd. 2011

(6) Vissers L, de Vries B, Veltman JA.
Genomic microarrays in mental retardation: from copy number
variation to gene, from research to diagnosis. Med Genet. Reino
Unido. BMJ Publishing Group Ltd. London. 2010

(7) Zrnová E, Vranová V,
Slámová I, Gaillyová R et al. Analysis of
Chromosomal Aberrations in Patients with Mental Retardation Using
the Array-CGH Technique: a Single Czech Centre Experience. Folia
Biol Praha. Praga, República Checa. Academy of Sciences
Library. 2011

(8) Kitsiou-Tzeli S, Frysira H, Giannikou
K, Syrmou A, et al. Microdeletion and microduplication 17q21.31
plus an additional CNV, in patients with intellectual disability,
identified by array-CGH.Gene. Philadelphia, EUA. Elsevier Inc.
2011

(9) Visser LE, de Ligt J, Gilissen C,
Janssen I, et al. A de novo paradigm for mental retardation.
Nature Genetics. New York, EUA. Nature Publishing Group.
2010

(10) Lisik MZ, Sieron AL. X-linked mental
retardation. Med Sci Monit. New York, EUA. International
Scientific Literature Inc. 2008

(11) XLID. Greenwood Genetic Center.
http://www.ggc.org/research/molecular-studies/xlid.html (23 de
enero de 2011).

(12) Vindas SR, Cuenca BP, Brenes PF,
Castro VI. Tamizaje mediante inmunohistoquímica del
síndrome del cromosoma X frágil en una
población de niños y adolescentes costarricenses.
Acta Méd Costarric. San José, Costa Rica. Editorial
del Colegio de Médicos y Cirujanos de Costa Rica.
2011

(13) Tarpey PS, Smith R, Pleasance E,
Whibley A, et al. A systematic, large-scale resequencing screen
of X-chromosome coding exons in mental retardation. Nature
Genetics. New York, EUA. Nature Publishing Group. 2009

(14) Graff J and Mansuy IM. Epigenetic
dysregulation in cognitive disorders. Eur J Neurosc. Oxford,
Reino Unido. Blackwell Publishing Ltd. 2009

(15) Simmons, D. Epigenetic influence and
disease. Nature Educ. Madrid, España. Nature Publishing
Group Iberoamérica. 2008

(16) Cruz-Martín A, Crespo M,
Portera-Cailliau C. Delayed stabilization of dendritic spines in
fragile X mice. J Neurosci. 2010

(17) Bedregal P, Shand B, Santos M,
Ventura-Junca P. Aportes de la epigenética en la
comprensión del desarrollo del ser humano. Rev Med Chile.
Santiago, Chile. IKU Ltda. 2010

(18) Urdinguio RG, Sanchez-Mut JV, Esteller
M. Epigenetic mechanisms in neurological diseases: genes,
syndromes, and therapies. Lancet Neurol. London, Reino Unido.
Elsevier. 2009

(19) Franklin TB, Mansuy IM. The
involvement of epigenetic defects in mental retardation.
Neurobiol Learn Mem. California, EUA. Academic Press.
2011

 

 

Autor:

Msc. Dr. Noel Taboada Lugo.
(1)

DrC. Roberto Lardoeyt Ferrer.
(2)

1- Máster en Atención Integral al
Niño. Doctor en Medicina. Especialista de Primer y Segundo
Grado en Genética Clínica. Especialista de Primer
Grado en Medicina General Integral. Centro Provincial de
Genética Médica Villa Clara, Cuba. Profesor
asistente de Genética Médica. Universidad de
Ciencias Médicas de Villa Clara, Cuba.

2- Doctor en Ciencias Médicas. Especialista de
Primer y Segundo Grado en Genética Clínica. Centro
Nacional de Genética Médica, Cuba. Profesor titular
de Genética Médica. Universidad de Ciencias
Médicas de La Habana, Cuba.

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