Pasado, presente y futuro de los antiandrogenos selectivos en la reasignación sexual

Antecedentes

En el pasado se utilizó por largo
tiempo a ciertos medicamentos, que por efecto secundario y a
dosis elevadas, producían un efecto considerado "anti
andrógeno", como la espironolactona, solo
en base a la experiencia de ciertos tratamientos su
utilización de este medicamento como diurético por
sus propiedades antagonistas de la aldosterona y a dosis muy
altas, por arriba de los 200-400 mgs x día. Lo cual se
observó ginecomastia únicamente y en algunos casos
susceptibles, disminución de las erecciones o de su
libido, debido a esto su utilización en la
reasignación de sexo. Pero con mayor efectividad en la
mujer biológica, en el tratamiento del hirsutismo y
alopecia androgénica.

Se ha demostrado tumores hepáticos y
en otros sitios adenomas y carcinomas de células
foliculares de tiroides por el consumo crónico y a dosis
altas de espironolactona.

El ketoconozal, medicamento
para hongos o antimicótico. Además también
utilizado en el tratamiento del cáncer de próstata,
considerado de segunda línea, se limita a la eventual
utilización de los Inhibidores de la
esteroideogénesis, como ketoconazol un intento final de
"inhibición androgénica" con respecto a su
síntesis de origen adrenal. Los resultados con
limitaciones terapéuticas relevantes por la toxicidad
asociada. Las personas tratadas con ketoconazol a menudo
necesitaban tomar un corticoesteroide (prednisona) con este
medicamento para prevenir los efectos secundarios causados por
los bajos niveles de cortisol.

• Pont A MD, Williams PL, Azhar S, et al.
  Ketoconazole Blocks Testos-terone Synthesis. Arch Intern Med
  1982;142(12):2137-2140. Janssen-Cilag Pty Ltd. Nizoral
  Tablets. Product Information. 2011. 1-11

Su uso fue solo limitado y por corto
tiempo, en el manejo de la reasignación de sexo de la
mujer transexual y se abandonó debido a su toxicidad y por
efectos secundarios adrenales, con grave riesgo a la salud y
sobre todo de hepatotoxicidad.

Actualmente se dispone de varios
medicamentos para suprimir o bloquear la testosterona a niveles
de castración en el manejo de la reasignación
sexual en mujeres transexuales. Las relaciones riesgo/beneficio y
costo/beneficio de los diferentes medicamentos con diferente
acción sea hormonal ( Ciproterona) o con otros anti
andrógenos (Flutamida) considerados no hormonales o
"puros".

El beneficio del uso de la
finesteride, en el tratamiento del crecimiento
prostático o de hipertrofia prostática benigna, se
le considero como un "anti andrógeno", llamado inhibidor
de la 5-alfa reductasa, permitió mejorar sus
síntomas ocasionados por el agrandamiento
prostático después de su consumo por tiempo
prolongado de este producto a dosis bajas, con efectos
secundarios, como ginecomastia en algunos casos,
disminución de la libido, de las erecciones y
eyaculación, permitió con esta información,
su autoconsumo en personas autonombradas transexuales en
combinación con anticonceptivos. Los resultados nunca
fueron los esperados por estas personas y más tarde su
abandono.

• Lucia MS, Epstein JI, Goodman PJ, et
  al. Finasteride and high-grade prostate cancer in the
  Prostate Cancer Prevention Trial. J Natl Cancer
  Inst.2007;99:1375-1383.

El aprendizaje del proceso de
reasignación sexual, con el manejo de estrógenos
selectivos recomendados, como son los naturales o estradiol
combinado con anti andrógenos, también utilizados
en el cáncer de próstata. El tratamiento hormonal
con parche de estrógenos. En los últimos
años se ha demostrado, en ensayos clínicos
controlados, la eficacia de los parches de estrógenos en
el tratamiento hormonal del cáncer de próstata. Los
estrógenos son hormonas sexuales femeninas que,
administradas en el varón, producen una disminución
de los niveles de LH y testosterona. Además el
estrógeno posee un efecto citotóxico sobre las
células tumorales. A mediados del siglo pasado, un
estrógeno sintético, el dietilestilbestrol, fue
ampliamente utilizado. Sin embargo, tuvo que ser abandonado
debido a su toxicidad cardiovascular y de acuerdo con los
resultados obtenidos, como respuesta clínica por los
diferentes anti andrógenos, permitió seleccionar el
anti andrógeno más ideal y con mejor tolerancia en
la mujer transexual, que además el efecto de "bloqueo" de
la testosterona y la castración química de los
testículos, con dosis bajas y en monoterapia el anti
andrógeno más ideal para la persona
transexual.

Tomando en cuenta que a pesar todos ellos,
son considerados de riesgo o de daño a órganos y
estructuras, principalmente daño hepático, ya que
todos son considerados hepatotoxicos. Lo único que cambia
es debido solo a la monoterapia y a dosis sugeridas bajas,
asociado con el valerato estradiol, su respuesta de una
reasignación corporal, con cambios metabólicos y de
otras, permitió seleccionar también al
estrógeno considerado como ideal.

• Goldenberg SL, Bruchovsky N, Rennie PS,
  Begman B, Damber JE, Tomic R.The combination of cyproterone
  acetate and low dose dethylstelbestrol in the treatment of
  advanced prostatic carcinoma. J Urol 1988; 140:
  1460-5

• Traf ford HS. The place of Honvan ®
  (Diethylstilbestrol diphosphate) in the treatment of
  prostatic cancer. Br J Urol 1965; 37: 317

Los anti andrógenos esteroideos y no
esteroideos son un aporte complementario para el bloqueo de
andrógenos. Por sus diferentes mecanismos de acción
y el diverso grado de impacto sobre las hormonas
plasmáticas, particularmente la testosterona, presentan un
cociente riesgo/beneficio muy diferente entre
sí.

El advenimiento de otros productos
considerado "anti androgénico", en combinación con
anti andrógenos esteroideo o no esteroideos, como los
Análogos de la hormona liberadora de hormona
luteinizante (LHRH) Goserelina, por mencionar un
ejemplo, significó un gran avance
terapéutico que fue considerado de alto beneficio en el
tratamiento del cáncer de próstata, en
combinación con otros anti andrógenos, con las
formas de dosificación. Sin embargo el costo beneficio es
mucho más alto, que el resto de los anti andrógenos
habituales.

• Fiet J, Dore J-C, le Go A.Multivariate
  analysis of plasma hormones in patients with metastatic
  prostate cancer receiving combined LHRH-analog an
  antiandrogen therapy. Prostate 1993; 23: 291-313..

Bicalutamida es un anti
andrógeno no esteroideo que carece de otra actividad
endocrina. Se une a los receptores de andrógeno sin
activar la expresión genética, inhibiendo
así el estímulo androgénico. Esta
inhibición conduce a la regresión de los tumores
prostáticos. Este anti andrógeno, en base a
investigaciones de personas autonombradas transexuales, se
consumió en algún momento de su proceso de
reasignación dosis de bicalutamida, pero con intolerancia
manifestada por mareos, vértigo importante, visión
borrosa y sobre todo trastornos respiratorios, como aumento en la
frecuencia y tos( neumonitis intersticial), con su
abandono.

• Dawson L, Chow E, Morton G.Fulminant
  hepatic failure associated with bicalutamide. Urology 1997;
  49: 283-4

• Akaza H, Hinotsu S, Usami M, et al;
  Study Group for the Combined Androgen Blockade Therapy of
  Prostate Cancer. Combined androgen blockade with bicalutamide
  for advanced prostate cancer: long-term follow-up of a phase
  3, double-blind, randomized study for survival. Cancer.
  2009;115:3437-3445.

• Arroyo-Kuribreña José
  Carlos, Soto-Vega Elena, Muñoz-Pérez
  María, Contreras José Manuel, Varela-Cabrera
  José Alejandro. Bloqueo androgénico en
  cáncer de próstata: revisión de la
  literature. Rev Mex Urol 2012;72(4):182-196

Últimamente se está
utilizando otras líneas de tratamiento, con anti
andrógenos más potentes y que permiten una
castración química de los testículos y anti
androgénica considerada de excelencia y se aplica en
aquellos casos que no responden a la terapia anti
androgénica combinada habitual. Este producto es una
promesa en el cáncer de próstata
avanzado, el acetato de abiraterona, un inhibidor
de la biosíntesis de los
andrógenos. Es un antagonista hormonal que inhibe la
producción de andrógenos en los testículos y
glándulas adrenales. Además debe administrarse
esteroides durante el tratamiento con abiterona, como la
predinisona debido a disfunción adrenal.

Acetato de Abiraterona es
un Inhibidor selectivo e irreversible de CYP17. Supresión
de andrógenos a nivel sérico hasta niveles
indetectables, actúa en las tres fuentes de
síntesis de andrógenos:

• Testículos,

• glándulas suprarrenales
  y

• células tumorales

Los resultados obtenidos con abiraterona,
es una atrofia de consideración de los testículos,
debido a que es un potente inhibidor de la síntesis de
testosterona, que en algunos casos apenas son observables y
palpables los testículos, se compara con la
orquiectomia.

Orteronel es un inhibidor
de la síntesis de andrógenos. Es un inhibidor oral
selectivo de C17, 20-liasa. Galeterone en la
actualidad se está probando en fase temprana I / II de
ensayos clínicos para el cáncer de próstata
resistente a la castración. Estos en fase
experimental.

Desarrollo

Los objetivos principales en el proceso de
reasignación sexual, mujer transexual, es lo que se
considera un "cambio de sexo" por medio de la
administración de hormonas exógenas consideradas
"femeninas" o estrógenos, el más recomendado y
sugerido es el valerato de estradiol.

Pero también se hace necesario
bloquear a la testosterona, producida por los testículos
para permitir una feminización lograda o deseada y que
debe establecer también con medicamentos o anti
andrógenos también más sugeridos en
combinación con estrógenos, que se consideren con
menos efectos secundarios nocivos o de riesgo y que puedan
"lesionar" de una manera irreversible y permanente alguna
estructura orgánica interrelacionada. Cualquier
tratamiento que provoque finalmente una supresión de la
actividad androgénica se denomina tratamiento de
"privación androgénica"

Existen diferentes tipos de tratamientos,
considerados de privación hormonal. Supresión de la
secreción de andrógenos testiculares mediante
castración quirúrgica o médica. O por
Inhibición de la acción de los andrógenos
circulantes a nivel de sus células, con compuestos
competidores que se denominan anti andrógenos.

Que combinado con los estrógenos y
su "fijación" en los órganos receptores,
constituyen morfológicamente una silueta corporal, debido
a los cambios metabólicos, principalmente en los
lípidos e hidratos de carbono, condicionan una silueta
corporal "femenina" en la mujer transexual (hombre
biológico), por deposito graso en diferentes partes del
cuerpo y debido a una adversidad o de efecto secundario, propio
de los estrógenos y además por los anti
andrógenos; la ginecomastia, que esta además
dependerá de su crecimiento o desarrollo de su
depósito graso por factores de la herencia.

Ambos medicamentos en combinación,
permiten lograr la importancia de una castración
considerada química de los testículos y
además de la próstata (órgano receptor de
los andrógenos).

Debido a la monoterapia, de solo utilizar
un anti andrógeno en la reasignación sexual,
diferente al manejo combinado de diferentes anti
andrógenos y agonistas de LHRH o estrógenos en el
cáncer de próstata. Permite no considerarse como de
efecto máximo o total y la reversibilidad testicular es
observable en mujeres transexuales jóvenes o edad media y
en algunos casos en edad avanzada, que durante su
conservación de los logros de su reasignación, se
hace necesario la administración de anti andrógenos
de una manera cíclica y combinada con estrógenos de
por vida.

Aun así, el tratamiento combinado
con anti andrógenos y análogos en el cáncer
de próstata, no está considerado como un efecto
máximo y total de privación de andrógenos,
aun así utilizado en dosis muy altas comparativamente a la
indicada en la mujer transexual. Por ejemplo, hasta este momento
la dosis de acetato de ciproterona es de 50 mgs al día y
administrada por ciclos, en etapas activas de 3 meses en promedio
y descansos programados o de reposo. Consumidos el tiempo
suficiente, que permitan lograr las "etapas clínicas" del
proceso de castración de los testículos.

• Dra. Brambila E. Mireille. Ciclos de
  administración de acetato de ciproterona en mujeres
  transexuales.
  http://identidadsexual.mex.tl/imagesnew2/0/0/0/1/0/2/0/7/0/8/ciclocipro.pdf.
  Noviembre 2011

• Dra. Brambila E. Mireille.
  Reversibilidad y recuperación testicular.
  http://identidadsexual.mex.tl/imagesnew2/0/0/0/1/0/2/0/7/0/8/reversibilidad.pdf.
  Marzo 2012

• Dra. Brambila E. Mireille. Etapas
  clínicas del proceso de la castración
  química testicular.
  http://www.monografias.com/trabajos88/etapas-clinicas-del-proceso-castracion-quimica-testicular/etapas-clinicas-del-proceso-castracion-quimica-testicular.
  24 de agosto de 2011

• Dra. Brambila E. Mireille. Orquiectomia
  vs castracion quimica testicular Comentarios e informaciones
  de interés para Personas transexuales.
  http://identidadsexual.mex.tl/imagesnew2/0/0/0/1/0/2/0/7/0/8/orquiDT2.pdf.
  . Febrero 2012

Las dos utilizadas del acetato de
ciproterona en el cáncer de próstata son de 300 mgs
x día, seis veces más aproximadamente que el
utilizado en la mujer transexual.

Los diferentes anti andrógenos,
considerados para la reasignación en su pasado fueron
considerados en su tiempo de indicación y
terapéutico, pero con el descubrimiento químico de
nuevos anti andrógenos, es posible a futuro encontrar un
anti andrógeno, considerado más efectivo y de
castración permanente, con menos efectos secundarios y de
daño.

Anti
andrógenos selectivos utilizados en la reasignación
sexual

Pasado:

• Espironolactona

• Ketoconazol

Presente:

• Flutamida

• Acetato de Ciproterona

• Bicalutamida

• Nilutamida

Futuro (En estudio. Ensayos
clínicos)

• Acetato de abiraterona.

Otros (Fase experimental)

• Orteronel

• Galeterone

Anti
andrógenos selectivos. Presente

Los múltiples anti andrógenos
utilizados en el cáncer de próstata, ocasiona una
ginecomastia y otros efectos secundarios o adversos, debido a su
utilización y algunos de ellos, considerados graves en sus
complicaciones, motivo de su empleo para combatir este
cáncer. Que no permiten una calidad de vida, debido a
dosis altas y de consideración sus combinaciones entre
ellos.

Los anti andrógenos de uso
más común, se clasifican en hormonales o
esteroideos y no esteroideos, su uso de ellos se observó
similitud de respuestas y también de efectos secundarios
por igual, todos ellos considerados además de riesgo y de
hepatotoxicidad, pero cuya respuesta dependía del tipo de
anti andrógeno utilizado y de ser así su cambio a
otro, solo considerado de riesgo beneficio.

• Blake JC, Sawyer AM, Dooley JS.Severe
  hepatitis caused by cyproterone acetate. Gut 1990; 31:
  556-7.

• Fernández Peña CM, Morano
  Amado LE, Montes Santiago J, Fachal C. Fallo hepático
  fulminante con evolución fatal inducido por flutamida.
  Med Clin (Barcelona) 1997; 108: 237-38.

• Levesque H, Manchon ND, Moore N,
  Blanckard CE, Byar DP, Jordan WP.Fulminant hepatitis due to
  cyproterone acetate. Lancet 1989; 1: 215-6

• Rodríguez Gómez SJ,
  Martínez Moreno J, Martín Arribas MI,
  Pérez Villoria A, De la Serna Higuera C, Betancourt
  González A. Fallo hepático fulminante inducido
  por flutamida. Rev Esp Enferm Dig 2000; 92: 411

Solo para lograr un efecto considerado de
bloqueo hormonal, se hizo necesario su combinación con
otro tipo de medicamento, incluso con hormonas sintéticas
de estrógenos, como el dietilestilbestrol, en donde se
mostró respuestas más satisfactorias, pero con
efectos adversos de feminización además de la
ginecomastia, con depósito de tejido graso en las mamas y
en su silueta corporal, trastornos metabólicos importantes
así como vasculares o de circulación.

• De Voogt HJ, Smith PhH, Pavone-Macaluso
  M.Cardio-vascular side effects of diethyl stilbestrol,
  ciproterone acetate, Dr. Francisco Estévez
  CarrizoRevista Médica del Uruguay 16
  medoxiprogesterona acetate, and estramustine phosphate used
  for the treatment of advanced prostatic cancer: Results from
  the European Organization for Research on Treatment of Cancer
  trials 30761 and 30762. J Urol; 1986; 135: 303-7.

Estas manifestaciones observadas de
"feminización", permitieron el uso de un anti
andrógeno más selectivo usado solo en monoterapia y
con menos efectos secundarios, considerados solo como relativo,
en base a estudios estadísticos y de respuesta
clínica, pero con un efecto anti andrógeno no
resistente al bloqueo de los andrógenos. Por lo que el uso
de algunos anti andrógenos, se tomó en
consideración para su uso en la reasignación sexual
de la mujer transexual, considerados como anti andrógenos
directos, por su efecto primario y no secundario.

Su mayoría de estos anti
andrógenos, como su acción está considerada
como bloqueador de andrógenos, llamada terapia de
deprivación de
andrógenos.

El acetato de ciproterona
es un potente anti andrógeno "esteroideo" o
progestágeno (Hidroxiprogesterona) que posee actividad
progestacional y disminuye la secreción de gonadotrofinas.
Las acciones del fármaco dependen tanto de la
supresión de la producción de
testosterona como de la interferencia con el efecto
androgénico.

Anti andrógenos
esteroideos: son fármacos del grupo de las
progestágenos y tienen un doble efecto. A nivel
periférico interfieren con la activación del
receptor androgénico, y a nivel central tienen un efecto
progestacional, ya que impiden la secreción de
gonadotrofinas por retroalimentación negativa resultando
en la reducción de los niveles de testosterona
plasmática.

• Pronzato P, Rondini M. Hormonotherapy
  of Advanced Prostate Can-cer. Ann Oncol 2005;16(Suppl
  4):iv80-84.

Estos compuestos son derivados de la
hidroxiprogesterona. Además de producir un
bloqueo periférico de los receptores de andrógenos,
tienen propiedades progestágenas e inhiben la
liberación de gonadotropinas (LH y FSH) como se ha
mencionado, pero "suprimen" la actividad suprarrenal en dosis
elevadas hasta cierto límite, de ahí la necesidad
cuando se suspende el acetato de ciproterona, debe hacerse de una
manera gradual.

En cambio la flutamida es
un anti andrógeno "no esteroideo"
desprovisto de otra actividad hormonal (puro). Se comporta como
un profármaco siendo su metabolito activo la
2-hidroxiflutamida que es un potente antagonista competitivo de
la dihidrotestosterona en el receptor de
andrógenos.

Las manifestaciones adversas, son similares
entre ambos anti andrógenos, pero en base a publicaciones,
algunos efectos son más observados en unos que en otros,
sobre todo cuando se combinan con estrógenos. Pero ambos
son considerados de riesgo, sobre todo hepatotoxicos.

Vale la pena mencionar, algunas efectos
colaterales o de complicación, de acuerdo con los estudios
de publicación o bibliográficos. Se ha observado
más insuficiencia cardiaco congestiva y de accidentes
cerebrovascular, con al acetato de ciproterona. En cambio con el
uso de flutamida, se ha observado falla hepática y
hepatitis fulminante, infarto al miocardio, en algunos casos
galactorrea importante, tromboembolias y tromboembolia
pulmonar, cuando se combina con etinilestradiol. Pero
los casos graves de hepatotoxicidad se demuestran en ambos,
referido en las diferentes publicaciones, lo que hace pensar, que
prácticamente no existe alguna diferencia entre ellos, por
sus efectos adversos y colaterales. Pero ambos anti
andrógenos son "trombo-embolizantes".

• Estévez F. Hormonoterapia del
  Cáncer de Próstata. Farmacología
  Clí-nica. Rev Med Uruguay 2001;17:10-16

Demostrado esta, en cuanto a tolerancia,
debido a las dosis suministrada, las personas mujeres
transexuales, manifestaron mejor tolerancia al acetato ce
ciproterona, aun en personas de edad más avanzada, debido
a la administración de ciproterona con ciclos de
administración y a dosis bajas. Con el uso de flutamida,
en se observó más datos clínicos de
intolerancia, manifestado por mareos, colitis, gastritis,
visión borrosa, vértigo ocasional, así como
somnolencia, cansancio y debilidad.

Por eso, este tipo de anti andrógeno
o acetato de ciproterona, es el más utilizado en los
protocolos de la reasignación sexual de la mujer
transexual en Europa y Suramérica. Poco accesible para las
personas autonombradas transexuales, debido al costo elevado y
prefieren la utilización de la flutamida o la
espironolactona combinada con finesteride(a).

Hasta este momento, es polémico y
controversial, el uso del uso de anti andrógenos
esteroideos o no esteroideos en la reasignación sexual, ya
que actualmente se considerada al acetato de ciproterona, como un
anti andrógeno más "seguro" de acuerdo con los
protocolos establecidos en Europa y en otros países del
mundo, debido a su mejor tolerancia y las dosis bajas, pero
consideradas como efectivas y además sugeridas.

Debido a su actividad además
progestacional, produce cambios muy importantes en el metabolismo
de las grasas y de los hidratos de carbono, que algunos
terapeutas, lo comparan con el acetato de medroxiprogesterona,
debido a que ambos provienen de la hidroxiprogesterona, pero
debido a su arreglo químico, el mecanismo de acción
es "diferente", es por eso que el acetato de medroxiprogesterona,
se utilizó en padecimientos o trastornos mentales
psicosexuales, así como en pacientes considerados como
pederastas o voladores sexuales recurrentes e
incontrolables.

En cambio la flutamida, en sus inicios se
le considero como citostatico y su
administración solo por médicos oncólogos y
con experiencia en quimioterapia antineoplásica, debido a
esto la flutamida es muy utilizada en la terapia contra el
cáncer de próstata. Además una de las
respuestas observadas por el consumo de este anti
andrógeno a dosis altas, es anemia,
leucopenia y trombocitopenia muy importante, por
lo que se consideró además de uso exclusivo en
Oncología. Pero más tarde de acuerdo con su
evolución, los resultados obtenidos y las publicaciones se
ofrece actualmente como genérico en México sin
receta médica.

• Akaza H, Usami M, Kotake T, Koiso K,
  Aso Y. A randomized phase II trial of flutamide vs.
  cholormadinone in previouly untreated prostatic cancer. The
  Japan Futamide Study Group. Jpn J Clin Oncol 1993; 23:
  178-85.

• Goldenberg SL, Bruchovsky N.Use of
  cyproterone acetate in prostate cancer. Urol Clin North Am
  1991; 18: 111-22

• Wilson JD.Androgens. In: Goodman A,
  Goodman L, Rall TW, Murad F. Goodman and Gilman. The
  Pharmacological Basis of Therapeutics. 9ª ed. New York:
  McGraw-Hill, 1996: 58: 1441-57

El estudio y los resultados de los anti
andrógenos, que aún se utilizan en el cáncer
de próstata, como la flutamida, ciproterona, bicalutamida,
nilutamida, todos son hepatotoxicos y ocasionan
los mismos efectos secundarios, adversos y colaterales, solo
cambia entre ellos algunos síntomas considerados
dominantes. Aunque de acuerdo con los estudios de
publicación y el número de pacientes estudiados, la
raza, edad, dosis establecida y tiempo de consumo crónico
así es como se obtienen los resultados de
casuística, cuál de estos anti andrógenos
producen más daño hepático o la considerada
fatal, como la hepatitis fulminante.

Pero el llamado factor de
tolerancia, también depende de su uso en las
personas transexuales, considerado de más bajo riesgo o de
"seguridad", pero solo con las dosis bajas, establecidas como
terapéuticas, el tiempo de administración y lo
más importante evitar sobre todo algunos factores de
riesgo, así como el uso de ciertos hábitos y
costumbres, alimentación, ejercicio y sobre todo el
consumo de alcohol que debe ser evitado en un 100%, aun
después de meses de utilizar estos anti andrógenos,
no permitir la asociación de otros medicamentos de uso
crónico o de consumo ocasional, como el
paracetamol.

La tolerancia ocurre cuando la
reacción de un sujeto a un medicamento se reduce aunque la
dosis o la concentración en el lugar de efecto es el
mismo. Se refiere a que mayores dosis son necesarias para lograr
el mismo efecto. La Tolerancia a las drogas puede implicar tanto
la tolerancia al medicamento factores como a sus efectos
psicológicos y fisiológicos. Depende de la
dosis del medicamento en particular. Depende también de la
frecuencia de uso.

La respuesta a la sustancia se reduce en
los mecanismos celulares. Esto puede ser causado por una
regulación a la baja de número de receptores lo que
también causaría una tolerancia a las drogas o
medicamentos.

Los anti andrógenos mencionados no
son considerados de efecto "máximo y
total", como bloqueador androgénico, considerado
en el cáncer de próstata a pesar de su uso
combinados entre sí. Pero en monoterapia en el proceso de
reasignación sexual, es considerado como de efecto
máximo, pero en la mayoría de los usuarios
a pesar de la castración química de sus
testículos, la reversibilidad testicular con
producción de testosterona, se ha observado y requieren de
ciclos adicionales de anti andrógeno y el más
utilizado es el acetato de ciproterona en la
actualidad.

• Huggins C, Hodges CV. Studies on
  prostatic cancer. I. The effect of castration, of estrogen
  and of androgen injec-tion on serum phosphatase in metastatic
  carcinoma of the prostate. J Urol 2002 Feb;167(2P 2):948-51,
  discus-sion 952,
  http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11905923

• Huggins C, Stevens RE Jr, Hodges CV.
  Studies on prostate cancer. II. The effect of castration on
  advanced carci-noma of the prostate gland. Arch Surg
  1941;43:209-23

Todos los anti andrógenos
considerados no esteroideos, como la flutamida, nilutamida,
bicalutamida y otros, No inhiben la secreción de
testosterona. Ambos tipos, esteroideos (ciproterona) y
no esteroideos (flutamida) compiten con los andrógenos a
nivel del receptor.

Ésta es la única
acción de los anti andrógenos no esteroideos. Los
anti andrógenos esteroideos tienen propiedades
progestágenas debido a una inhibición central de la
hipófisis. Por eso los anti andrógenos no
esteroideos no disminuyen las concentraciones de testosterona,
que se mantienen normales y en algunos casos se
elevan.

De ahí la necesidad de elegir al
acetato de ciproterona o anti andrógeno esteroideo ideal,
de acción dual, para el manejo de la reasignación
sexual en la mujer transexual sana. Solo en
monoterapia.

Uno de los objetivos de los avances de la
medicina, es lograr un anti andrógeno, que actué de
una manera más "directa" en la biosíntesis de
andrógenos por los testículos y que además
logre un efecto máximo y total de privación de
andrógenos, al parecer existe la promesa de un nuevo anti
andrógeno actualmente en ensayo clínico, el
acetato de abiraterona.

Anti
andrógenos selectivos. Futuro

Son varios medicamentos que se están
utilizando en el cáncer de próstata y hasta ahora
el más estudiado y aplicado es el acetato de abiraterona,
con respuesta bastante satisfactoria y hasta este momento
considerado la promesa del cáncer de próstata
resistente.

Orteronel, Galeterone, aún en fase
experimental.

Biosíntesis de andrógenos Las
células de Leydig de los testículos, es el origen
esencial de hormonas sexuales en el hombre; la corteza
suprarrenal también contribuye a los niveles circulantes
de estas hormonas como androstenediona y DHEA. También
cantidades mínimas de neuroesteroides en el sistema
nervioso central.

El colesterol es el precursor en la
síntesis de andrógenos el 60% del colesterol es
producido localmente por las células de Leydig, y el resto
es aportado por las lipoproteínas plasmáticas. La
síntesis de andrógenos comienza con la
movilización de los ésteres de colesterol como
respuesta al estímulo gonadotrófico, punto de
regulación básico en la
biosíntesis.

El Acetato de abiraterona,
Esta indicado en el cáncer de próstata resistente a
la castración y en donde han "fallado" otros anti
andrógenos, es decir, en el tratamiento del cáncer
de próstata metastásico resistente a la
castración en hombres adultos que sean
asintomáticos o levemente sintomáticos tras el
fracaso del tratamiento de deprivación de
andrógenos en los cuales la quimioterapia no está
aun clínicamente indicada.

El acetato de abiraterona es un inhibidor
del citocromo P450 (CYP17A1), el cual impide la síntesis
tanto de estrógenos como de
andrógenos a partir de su precursor, el
colesterol.

Pero también se ha observado por
igual y comparativamente con los otros anti andrógenos, el
daño hepatotoxico, con grave insuficiencia
hepática. Actualmente considerado de uso solo ensayo
clínico y los resultados obtenidos en base a
publicaciones, serán considerados como experiencia y
permitir su uso en personas transexuales, ya que los resultados
obtenidos son de una considerable castración
química testicular muy importante en corto tiempo, ya que
reducen considerablemente su tamaño los testículos
y apenas son observables y palpables en algunos casos, que
comparativamente con otros anti andrógenos logran una
reducción solo un máximo a los 3 cms.

Una de las ventajas del uso de este
medicamento, es que reduce los niveles de testosterona circulante
y en ocasiones son indetectables, ya que afecta la testosterona
producida por las suprarrenales, debe utilizase junto con
esteroides, como la prednisona o prednisolona.

• Cai C, Chen S, Ng P, Bubley GJ, Nelson
  PS, Mostaghel EA, Marck B, Matsumoto AM, Simon NI, Wang H,
  Chen S, Balk SP (2011) Intratumoral de novo steroid synthesis
  activates androgen receptor in castration-resistant prostate
  cancer is up regulated by treatment with CYP17A1 inhibitors.
  Cancer Res 71(20):6503-13

• De Bono JS et al. Abiraterone and
  Increased Survival in Metastasic Prostate Cancer. New England
  .M.2011; 364:1995-2005.

• De Bono JS, Attard G, Reid AH, et al.
  Anti-tumor activity of abiraterone acetate (AA), a CYP17
  inhibitor of androgen synthesis, in chemotherapy naive and
  docetaxel pre-treated Danila DC, Rathkopf DE, Morris MJ, et
  al. Abiraterone acetate and prednisone in patients (Pts) with
  progressive metastatic castration resistant prostate cancer
  (CRPC) after failure of docetaxel-based chemotherapy. J Clin
  Oncol. 2008;26:254s. Abstract 5019castration resistant
  prostate cancer (CRPC). J Clin Oncol. 2008;26:251s. Abstract
  5005.

• http://www.ema.europa.eu/docs/es_ES/document_library/EPAR_-_Product_Information/human/002321/WC500112858.pdf

• Mostaghel EA, Marck BT, Plymate SR,
  Vessella RL, Balk S, Matsumoto AM, Nelson PS, Montgomery RB
  (2011) Resistance to CYP17A1 inhibition with abiraterone in
  castration-resistant prostate cancer: induction of
  steroidogenesis and androgen receptor splice variants. Clin
  Cancer Res 17(18):5913-25

• Zytiga (abiraterone) 15 November 2012
  EMA/CHMP/755312/2012 Committee for Medicinal Products for
  Human Use (CHMP)
  http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-_Assessment_Report_-_Variation/human/002321/WC500137814.pdf

Acetato de abiraterona se convierte in vivo
en abiraterona, un inhibidor de la biosíntesis de los
andrógenos. En concreto, abiraterona es un inhibidor
selectivo de la enzima 17a-hidroxilasa/C17,20-liasa
(CYP17). La expresión de esta enzima es necesaria
para la biosíntesis de andrógenos en los tejidos
testiculares, suprarrenales y tejidos prostáticos
tumorales. El CYP17 cataliza la conversión de pregnenolona
y progesterona a los precursores de la testosterona, DHEA y
androstenediona, respectivamente por 17a-hidroxilación y
rotura del enlace C17,20. La inhibición del CYP17 produce
también un aumento de la producción de
mineralocorticoides por las glándulas
suprarrenales.

• Attard G, Reid AH, Yap TA, et al. Phase
  I clinical trial of a selective inhibitor of CYP17,
  abiraterone acetate, confirms that castration-resistant
  prostate cancer commonly remains hormone driven. J Clin
  Oncol.2008;26: 4563-4571.

• Goel AK, De S. Abiraterone acetate, an
  inhibitor of adrenal androgen synthesis in "hormone
  refractory prostate cancer". Indian J Med Paediatr Oncol.
  2011 Jan;32(1):43-47

El Acetato de abiraterona, es considerado
en la actualidad como un anti andrógeno máximo y
total, pero los efectos adversos y colaterales son de
consideración a las dosis establecidas (1000mgs x
día) para el maneja de este tipo de cáncer
resistente.

"William N. Hait, doctor, PhD y
responsable mundial de terapias de oncológica del Ortho
Biotech Oncology Research & Development. "Creemos que el
acetato de abiraterona es un importante avance médico, y
esperamos el desarrollo futuro de las opciones
terapéuticas oncológicas que podrían
impactar en las vidas de los pacientes".

Reacciones adversa del acetato de
abiraterona

Las reacciones adversas más
frecuentes observadas, son edema periférico,
hipopotasemia, hipertensión arterial e infección
urinaria. La abiraterona puede además causar
retención de líquidos como consecuencia de
farmacodinamia de su mecanismo de
acción.

Las reacciones adversas más
importantes son

• Insuficiencia cardiaca
  congestiva.

• Disfunción ventricular
  izquierda.

• Angina de pecho.

• Arritmias cardiacas.
  Taquicardias.

• Edema periférico.

• Insuficiencia adrenal.

• Hepatotoxicidad.

Conclusiones

Consideramos, que los anti
andrógenos es un recurso de gran utilidad en el proceso de
reasignación de sexo de la mujer transexual, que en
combinación con los estrógenos naturales, es
considerado la mejor opción. Pero debido a diferentes anti
andrógenos utilizados se ha permitido la castración
química de los testículos, no considerados como de
efecto máximo, por lo que se hace necesario en la
etapa de conservación de sus resultados,
continuar con ciclos de anti andrógenos y el más
sugerido es el acetato de ciproterona, por tiempo corto y a dosis
más bajas, que las utilizadas durante su proceso de
reasignación y 45 días de uso por ciclo
corto.

Por eso se hace necesaria la orquiectomia,
que solo así se puede considerar una castración
definitiva de sus testículos y la no producción de
andrógenos.

Hasta este momento parece ser que el anti
andrógeno, que es considerado más seguro, es el
acetato de ciproterona, debido a su mejor tolerancia por la
persona transexual, con manifestaciones clínicas, que si
permiten una vida de calidad, pero solo con dosis bajas
sugeridas, que no sobrepasa los 50 mgs diarios de su consumo,
administrado de una manera cíclica y de haber cumplido
todas las etapas de la castración química
testicular, permite observar en tiempos considerados en algunos
casos, como una atrofia testicular y además de
próstata.

Pero demostrado esta, que a pesar de
tolerancia de este anti andrógeno, es considerado de
riesgo por igual que el resto de los anti andrógenos, que
actualmente se utilizan en el cáncer de próstata,
como la flutamida, nilutamida y bicalutamida en
combinación.

Todos son considerados hepatotoxicos,
independientemente de la dosis que se utilice. Dependiendo de los
estudios efectuados en pacientes que consumen anti
andrógenos, se reportan todo tipo de efectos secundarios o
adversidades y de efectos colaterales, pero también
depende de otros factores como son los de riesgo, los
hábitos, usos y costumbres, así como la edad y tipo
de raza.

A pesar que se ha observado en personas que
se autonombran transexuales, que consumen combinaciones de
estrógenos a dosis altas con combinaciones de anti
andrógenos e incluso con espironolactona y finesteride
combinados entre sí, no se ha observado una
castración química segura y completa, como se ha
observado en los pacientes con cáncer de próstata
con sus combinaciones, por eso algunos cirujanos recomiendan la
orquiectomia y otros tipos de tratamiento, dependiendo la etapa
del cáncer.

Actualmente se ha observado, como una
"promesa real" para el tratamiento del cáncer de
próstata avanzado, metastasico y resistente a la
castración con los anti andrógenos habituales. Un
nuevo anti andrógeno, el acetato de
abiraterona, que se considera como un potente bloqueador
de la biosíntesis de testosterona y los resultados
obtenidos son una atrofia de los testículos considerada,
que no se había observado con los otros anti
andrógenos y menos aquellos considerados de efecto
secundario, como la espironolactona. Es decir un efecto anti
andrógeno "máximo y completo".