Síntesis de Benzodiacepinas

Estas sustancias producen una gran variedad de efectos,
que incluyen la sedación, el sueño,
disminución de la ansiedad, relajación muscular
esquelética, amnesia (olvido de situaciones a partir de la
administración de la sustancia) y actividad
anticonvulsiva.

A pesar de que todas las benzodiacepinas (BDZ) tienen
acciones similares, existen diferencias en la selectividad con la
que cada una de ellas produce alguno de los efectos anteriormente
mencionados.

En los años 60 el mismo Stembach, inició
en la empresa farmacéutica Hofmann-La Roche, el preparado
de las benzodiacepinas, originando así el vertiginoso
desarrollo de los considerados "tranquilizantes
menores".

Desde un punto de vista químico, las
benzodiacepinas se pueden dividir en dos grupos: las
1,4-benzodiacepinas simples (como el diacepam) y las
1,4-benzodiacepinas heterocíclicas (como el alprazolam).
En la actualidad, se han sintetizado una gran cantidad de BDZ, de
los cuales se han probado un buen número y tan sólo
un poco de ellas se encuentra en uso clínico.

Su extraordinaria popularidad se basa en su capacidad
para reducir la ansiedad (definida como angustia en ausencia de
un objeto real que la produzca directamente) sin interferir
demasiado con otras funciones ligadas al estado de
consciencia.

Sin embargo, todas las BDZ tienen efectos sedantes e
hipnóticos, propiedades que han hecho que se las utilice
ampliamente en lugar de los barbitúricos. Varias de ellas
también se usan, por periodos breves, como relajantes
musculares.

Clasificación
de las benzodiacepinas[1]

Para una mayor utilidad terapéutica, las
benzodiacepinas se clasifican de acuerdo con la semivida de
eliminación plasmática y la potencia
farmacológica de los mismos.

Así, mencionaremos en este trabajo, que tiene por
objetivo fundamental la síntesis química de los
hipnóticos y sedantes, una clasificación de las
BDZ, en base a la semivida de eliminación
plasmática, dejando para la literatura especializada, la
clasificación adicional según la potencia
farmacológica de los mismos.

Eliminación plasmática
larga: 40-200 hr.

Eliminación plasmática
intermedia: 20-40 h.

Eliminación plasmática
corta: 5-20 h.

Eliminación plasmática
ultracorta: 1-1,5 h.

Síntesis de
las benzodiacepinas

Dependiendo de la estructura de la
benzodiacepina que desea prepararse, podrá bosquejarse un
determinado diseño de síntesis, sin embargo casi en
todas ellas, es necesario ocupar un buen tiempo en la
preparación del intermediario:

7-haluro-5-fenil-1,3-dihidro-2H-1,4-benzodiacepin-2-ona

En consecuencia, se iniciará esta sección
mostrando diversas alternativas del análisis
retrosintético de éste intermediario, las cuales
originarán varias opciones de síntesis para la
misma

Alternativa 1:

Alternativa 2:

Alternativa 3.

Alternativa 4

Alternativa 5

En consecuencia, teniendo establecidas las distintas
alternativas que no agotan todas las posibilidades, para preparar
la molécula intermedia común a la mayoría de
las benzodiacepinas, proponer un diseño de
síntesis, para las benzodiacepinas, que se señalan
en la clasificación anteriormente descrita, a partir de
materiales simples y asequibles.

2.1. Síntesis de benzodiacepinas de
eliminación plasmática larga

Síntesis del Clobazam. El Clobazam
es un fármaco benzodiacepínico que se ha
comercializado como un ansiolítico desde 1975 y
anticonvulsivo desde 1984. También está aprobado
para el tratamiento adyuvante de la epilepsia[2]en
pacientes que no han respondido a los medicamentos de primera
línea. Además de la epilepsia y la ansiedad severa,
el clobazam también está probado como agente
coadyuvante en la esquizofrenia y otros transtornos
psicóticos.

Análisis
retrosintético:

Síntesis del
Clobazam:

Otra alternativa de síntesis, puede responder al
siguiente retroanálisis:

Síntesis del Diacepam. El
diacepam[3]es un fármaco derivado de
la 1,4-benzodiacepina, con propiedades ansiolíticas,
miorrelajantes, anticonvulsivantes y sedantes. El diacepam, como
todos los fármacos de su clase, actúa deprimiendo
la conducción nerviosa en ciertas neuronas del sistema
nervioso central, donde produce desde una leve sedación
hasta hipnosis o coma, en función de la dosis
administrada. El diacepam se utiliza para tratar estados de
ansiedad y está considerada como la benzodiacepina
más efectiva para el tratamiento de espasmos
musculares.

Síntesis del Cloracepato. (1968). El
Cloracepato[4]es un polvo cristalino de
color blanco a ligeramente amarillento, se oscurece con la
exposición a la luz, es una benzodiacepina que posee
efectos ansiolítico, hipnótico, anticonvulsivante,
sedante, relajante muscular y amnésico.

El cloracepato se usa para aliviar la ansiedad, neurosis
y psicosis, para controlar la agitación causada por la
abstinencia del alcohol y de otras drogas, crisis convulsivas y
espásticas, insomnio por ansiedad o situaciones pasajeras
de estrés, así como también se usa para
tratar el síndrome del colon irritable.

Síntesis del Clordiacepóxido
(1960). El Clordiacepóxido[5]es
un agente ansiolítico derivado de las benzodiacepinas.
Posee propiedades de sedación y relajación
muscular. EL clordiacepóxido fue la primera benzodiacepina
en ser sintetizada y puesta para su comercialización. Fue
descubierta accidentalmente por Leo Sternbach a mediados de los
50s, y comercializada por Roche Pharmaceuticals en 1960. Tiene
una vida media de eliminación moderada a larga. Sternbach
desarrollaría más tarde el diazepam, vendido por
Roche desde 1963. Luego otras compañías
desarrollarían muchas otras variedades de este
fármaco.

A medida que las prescripciones de benzodiacepinas
fueron en veloz ascenso al final de los 60s y en los años
70, comenzó a surgir el problema de la dependencia a estas
drogas. Sin embargo, el uso de clordiacepóxido resulta ser
un tratamiento eficaz para los pacientes que sufren de cuadros de
ansiedad aguda. Todavía se produce y prescribe hoy en
día, junto con una amplia variedad de benzodiacepinas,
todas con características similares.

El clordiacepóxido se indica para el tratamiento
de insomnio, ansiedad, trastorno de pánico,
síndrome de abstinencia alcohólica, síndrome
de abstinencia de opiáceos, colitis ulcerosa y enfermedad
de Crohn. La síntesis del clordiacepóxido, fue
encarada por L.H. Sternbach y E. Reader en 1957, a través
de un diseño de síntesis que se ajusta al siguiente
análisis retrosintético.

Análisis retrosintético:

Síntesis del Clordiacepóxido: En la
etapa 3, la metilamina, ataca preferentemente a la imina y no
así al cloruro. Sin embargo si la amina es terciaria,
ocurrirá lo contrario

Síntesis del Pinacepam. El
Pinacepam[6]es un medicamento de la familia
de las benzodiacepinas, de acción intermedia, posee
propiedades ansiolíticas, anticonvulsivantes, sedantes y
relajantes musculares, difiere de otras benzodiacepinas en que
tiene un grupo propargilo en la posición N-1 de la
estructura de benzodiacepina. Es menos tóxico que el
diacepam y en estudios en animales, se ha observado sus
propiedades ansiolíticas y anti-agitación con
limitadas propiedades hipnóticas.

En los seres humanos el pinacepam actúa como un
agente ansiolítico puro que no poseen en ningún
grado significativo las otras características
farmacológicas de las benzodiacepinas, por lo que es
más adecuado que otras benzodiacepinas para un uso
prolongado.

Análisis retrosintético:

Síntesis del Pinacepam:

Síntesis del Clotiacepam (1971). El
Clotiacepam[7](comercializado bajo la marca
Clozan, Distensan, Trecalmo, Rize, Rizen y
Veratran) es un fármaco
tienodiacepínico. La molécula clotiacepam difiere
de la mayoría de las otras benzodiacepinas en que el
anillo de benceno ha sido sustituido por un anillo de tiofeno.
Posee propiedades ansiolíticas, relajantes del
músculo esquelético, anticonvulsivantes y
sedantes.

El Clotiacepam se ha ensayado y se ha
encontrado ser eficaz en el tratamiento a corto plazo de la
ansiedad. Clotiacepam también se utiliza como
medicación previa en cirugía menor en Francia y
Japón, donde el fármaco está disponible
comercialmente bajo los nombres de marca Veratran y
Rize, respectivamente. El Clotiacepam tiene
relativamente una corta vida media de eliminación y es
menos propenso a la acumulación después de la
dosificación repetida en comparación con agentes de
acción más prolongada de
benzodiacepina.

Análisis
retrosintético:

Síntesis del Clotiacepam:

Síntesis del Fluracepam (1964). El
Fluracepam, comercializado bajo las marcas Dalmane
y Dalmadorm, es un fármaco derivado de las
benzodiacepinas, posee propiedades ansiolíticas,
anticonvulsivantes, sedantes y relajantes musculares. Tiene una
vida media muy larga (40-250 horas), que puede permanecer en el
torrente sanguíneo durante un máximo de cuatro
días, por lo tanto, fluracepam no es adecuado como un
medicamento para dormir para algunos individuos debido a la
sedación al día siguiente.

Análisis
retrosintético:

Síntesis del Fluracepam:

Síntesis del Pracepam (1965). El
Pracepam es una benzodiacepina desarrollada en 1965 por la
Compañía Farmacéutica Warner-Lambert. Posee
propiedades ansiolíticas, anticonvulsivas, sedantes y
relajantes musculares.

En realidad es un profármaco para
desmetildiacepam que es un metabolito activo del pracepam y es
responsable de los efectos terapéuticos del pracepam, el
mismo se comercializa como ansiolítico bajo variados
nombres comerciales, está indicado para el tratamiento a
corto plazo de la ansiedad.

Análisis retrosintético
1:

Propuesta por I. Pattison y F.H. McMillan, bajo la
patente U.S 3192199. Igualmente desarrollada por Warner-Lambert
Pharmaceutical Company (1965).

Síntesis del Pracepam:

Análisis retrosintético
2.

Síntesis del Camacepam (1976). El
camacepam (comercializado bajo las marcas Albego, Limpidon, y
Paxor) es una benzodiacepina psicoactiva que es el
éster de dimetil carbamato de temacepam, un metabolito del
diacepam. Si bien posee propiedades ansiolíticas,
anticonvulsivas, relajante muscular e hipnóticos, se
diferencia de otras benzodiacepinas en que sus propiedades
ansiolíticas son particularmente prominentes, pero tiene
propiedades anticonvulsivantes, hipnóticos y relajantes
musculares esqueléticos, relativamente limitadas. En
comparación con otras benzodiacepinas, se ha reducido
efectos secundarios tales como deterioro de la cognición,
los tiempos de reacción y coordinación, que lo hace
más adecuado como un ansiolítico.

Análisis retrosintético:

Síntesis del Camacepam:

Síntesis del Flumacenil (1976). El
flumacenil (también conocido como flumazenilo o
flumazepil, comercializado con los nombres Anexate,
Lanexat, Mazicon, Romazicon) es un antagonista GABA
disponible únicamente en inyectable y el único
antagonista del receptor de las benzodiacepinas disponible
actualmente en el mercado. Fue introducido por primera vez en
1987 por Hoffmann-La Roche con el nombre comercial
Anexate, y aprobado por la FDA el 20 de diciembre de 1991.
Hace algunos años se desarrolló una
preparación oral, pero por su baja biodisponibilidad se la
abandonó. El flumacenil es beneficioso para los pacientes
con excesiva somnolencia después de utilizar
benzodiacepinas para diagnóstico o procedimientos
terapéuticos. Se utiliza como antídoto en el
tratamiento de la sobredosis por benzodiacepinas.

Análisis retrosintético:

Síntesis del
Fumacenil:

Síntesis del Medacepam. El
Medacepam es un fármaco benzodiacepínico,
posee propiedades ansiolíticas, anticonvulsivas, sedantes
y relajantes musculares y se ha comercializado como: Nobrium,
Rudotel, Raporan, Ansilan. El medacepam es un medicamento de
acción larga. La vida media del medacepam es de 36 a 200
horas.

Análisis retrosintético:

Síntesis del Medacepam:

• Síntesis de benzodiacepinas
  de eliminación plasmática
  intermedia.

Síntesis del Clonacepam (1967). El
clonazepam (distribuido por Roche bajo las marcas
Klonopin en los Estados Unidos, Rivotril y en
el resto de América, Europa, India y Australia,
Rivatril en Finlandia y en Chile llamado "Ravotril"), es
un fármaco de tipo benzodiacepínico, con
acción depresora del sistema nervioso central, y
propiedades ansiolíticas y anticonvulsivantes. El
clonazepam es de vida media intermedia, fluctuando entre 30 y 40
Hs. Su unión a las proteínas es alta; se metaboliza
en el hígado y se excreta por vía renal.

Análisis
retrosintético:

Síntesis del
Clonacepam:

Síntesis del Flunitracepam (1970). El
flunitracepam es un fármaco ansiolítico,
hipnótico, anticonvulsivante, sedante, relajante muscular,
creado por Víctor Alvites. Es de la familia de las
benzodiacepinas, bastante potente utilizado como
hipnótico. Se sintetizó en 1970 y es usado
hospitalariamente como sedante quirúrgico de acción
intermedia. Actúa incrementando la actividad del
ácido gamma- aminobutírico (GABA), un
neurotransmisor inhibidor que se encuentra en el cerebro, al
facilitar su unión con el receptor
GABAérgico.

Análisis
retrosintético:

Síntesis del
Flunitracepam:

Síntesis del Nitracepam.

Síntesis del Bromacepam
(1965)

• Síntesis de benzodiacepinas
  de eliminación plasmática corta: 5-20
  h.

Síntesis del Loracepam (1963). El
loracepam pertenece al grupo de las benzodiacepinas de
alta potencia que tiene las cinco propiedades intrínsecas
de este conjunto: ansiolítico, amnésico, sedante e
hipnótico, anticonvulsivo y relajante muscular.

Está indicado para el manejo del trastorno de
ansiedad y para el alivio a corto o largo plazo de los
síntomas de esta enfermedad, lamentablemente su uso
prolongado puede producir dependencia física y
psicológica.

El loracepam también se utiliza para tratar el
síndrome del cólon irritable, la epilepsia y el
insomnio. También está indicado en el tratamiento
de las náuseas y los vómitos provocados por el
tratamiento del cáncer o la agitación provocada por
la abstinencia del alcohol.

Análisis
retrosintético:

Síntesis del
Loracepam:

Síntesis del Oxacepam (1963). El oxacepam,
3-hidroxibenzodiazepina, es un fármaco de acción
corta a intermedia, utilizado extensamente desde la década
de 1960 para el tratamiento de la ansiedad, insomnio y en el
control de los síntomas de abstinencia de alcohol. Se
trata de un metabolito de diacepam, pracepam y temacepam.

El oxacepam tiene moderadas propiedades
amnésicas, ansiolíticas, anticonvulsivantes,
hipnóticas, sedantes y relajantes musculares en
comparación con otras benzodiacepinas.

Es una benzodiacepina de acción intermedia con un
inicio de acción lenta, por lo que se prescribe
generalmente a los individuos que tienen dificultad para mantener
el sueño, en lugar de quedarse dormido. Es
comúnmente prescrita para los trastornos de ansiedad
asociados con la tensión, la irritabilidad y
agitación. También se prescribe para las drogas y
la abstinencia de alcohol y la ansiedad asociada a la
depresión .

Análisis retrosintético:

Síntesis del
Oxacepam:

Síntesis del Alprazolam (1970). El
alprazolam es un fármaco puesto a la venta desde
1980 que actúa sobre los estados de ansiedad y es
especialmente eficaz en crisis de angustia como la agorafobia, el
luto, etc.; pertenece a las benzodiacepinas, actúa
disminuyendo la excitación del cerebro.

Análisis retrosintético:

Además tiene cualidades antidepresivas, ya que es
una triazolobenzodiacepina, su estructura se parece a la de los
antidepresivos tricíclicos por el anillo triazol agregado;
tiene propiedades sedantes-hipnóticas y anticonvulsivas,
pero el efecto más notable es el
ansiolítico.

Sus efectos son 10 veces más potentes que el
diacepam pero con una vida media de eliminación más
corta. Está indicado en el tratamiento de la ansiedad
(neurosis de ansiedad), transtornos de pánico, de ansiedad
con síntomas de depresión y crisis de angustia y
ocasionalmente para los ataques convulsivos.

Síntesis del
Alprazolam:

Retrosíntesis
alternativa:

Síntesis del Lormetacepam. El
Lormetacepam es un ansiolítico
benzodiacepínico de acción corta. Actúa
incrementando la actividad del ácido
gamma-aminobutírico (GABA), un neurotransmisor inhibidor
que se encuentra en el cerebro, al facilitar su unión con
el receptor GABA-érgico. Posee actividad hipnótica,
ansiolítica, anticonvulsiva, sedante, amnésica y
relajante muscular. Se comercializa bajo las marcas
Noctamid y Loramet. Se emplea para el tratamiento
de corta duración del insomnio de moderado a severo, y
para inducir el sueño en periodos pre y
postoperatorios.

Como toda benzodiacepina puede generar diversos efectos
secundarios: Somnolencia, aumento paradójico de la
agresividad, sensación de mareo, confusión,
debilidad muscular, ataxia (especialmente en ancianos), amnesia
anterógrada, cefalea, vértigo, hipotensión,
cambios en la salivación, transtornos gastrointestinales,
trastornos visuales, disartria, temblor, alteraciones en la
libido, incontinencia, retención urinaria, transtornos de
la sangre e ictericia, reacciones en la piel y
dependencia.

Análisis
retrosintético:

Síntesis del
Lormetacepam:

Síntesis del tetracepam. El
Tetracepam (Clinoxan, Myolastan, Miolastan, Musaril,
Relaxam) es una benzodiacepina que actúa como
ansiolítico y relajante muscular. En algunos países
de Europa como Francia, Austria y Alemania es utilizado para
tratar desordenes de ansiedad como los ataques de pánico.
En algunos casos raros es utilizado para tratar depresiones,
síndromes premenstruales o agorafobias. El tetracepam
tiene un pequeño efecto sedativo en dosis bajas
produciendo relajación muscular y control de la ansiedad.
Es frecuentemente utilizado para tratar contracturas e
hipertonía muscular.

Análisis
retrosintético:

Síntesis del
Tetracepam:

Síntesis del Demoxepam. El
demoxepam es un fármaco benzodiacepínico. Se
trata de un metabolito de clordiacepóxido y tiene
propiedades anticonvulsivantes y presumiblemente otras
propiedades características de las
benzodiacepinas.

Análisis retrosintético:

Síntesis del Demoxepam:

Síntesis del Loprazolam (1976). El
Loprazolam, es un fármaco que contiene las
estructuras del imidazol y benzodiacepina. Posee propiedades
ansiolíticas, anticonvulsivantes, sedantes y relajantes
musculares esqueléticos. Es comercializado para el
tratamiento a corto plazo del insomnio moderadamente
grave.

Análisis
retrosintético:

Síntesis del
Loprazolam:

• Síntesis de Benzodiacepinas
  de eliminación plasmática
  ultracorta

Síntesis del Brotizolam (1978). El
Brotizolam[8]comercializado bajo el nombre
Lendormin es un sedante – hipnótico
tienodiacepinico. Posee propiedades ansiolíticas,
anticonvulsivas, hipnóticas, sedantes y relajantes
musculares. Y se considera que es similar en efecto a las
benzodiacepinas de acción corta tales como triazolam . Se
utiliza en el tratamiento a corto plazo del insomnio grave o
debilitante .

El brotizolam es una droga extremadamente potente y fue
desarrollado por un equipo dirigido por T Nishiyama, mientras
trabajaba para Takeda Chemical Industries en 1976 en
Japón. Brotizolam no está aprobado para su venta en
el Reino Unido, Estados Unidos o Canadá. Está
aprobado para su venta en los Países Bajos, Alemania,
Austria, Portugal, Israel, Italia y Japón.

Análisis
retrosintético:

Síntesis del
Brotizolam:

Síntesis del Midazolam (1976). El
midazolam es una benzodiacepina de semivida corta
utilizada como ansiolítico o en procesos ligeramente
dolorosos. Se utiliza sobre todo por vía intravenosa pero
se puede dar por vía intranasal, rectal, oral o
intramuscular. Es un poderoso ansiolítico,
anestésico, hipnótico, anticonvulsivante, relajante
muscular y tiene propiedades sedativas. Gracias a sus propiedades
es frecuentemente usado en procedimientos dolorosos cortos, como
la extracción dental o la reducción de fracturas.
El Midazolam fue sintetizado por primera vez en 1976 por Fryer
and Walser.

Análisis
retrosintético:

Síntesis del
Midazolam:

Síntesis del Triazolam (1969). El
Triazolam es una benzodiacepina generalmente utilizada como
sedante para el insomnio severo. Al margen de las propiedades
hipnóticas de este fármaco, el mismo tiene otras
propiedades farmacológicas que combaten las convulsiones
además del efecto ansiolítico y tiene la
función de relajante muscular.

Es generalmente utilizado para combatir el insomnio,
pero también puede ser utilizado como hipnótico y
para calmar la ansiedad, los problemas compulsivos-obsesivos y
merma el Sistema Nervioso

Análisis
retrosintético:

Síntesis del
Triazolam:

Autor:

Wilbert Rivera
Muñoz

[1] Wikipedia. Benzodiacepinas

[2] Wikipedia. Clobazam

[3] Wikipedia/Diazepam

[4]
http://es.wikipedia.org/wiki/Clorazepato

[5]
http://es.wikipedia.org/wiki/Clordiazepóxido

[6]
http://en.wikipedia.org/wiki/Pinazepam

[7]
http://en.wikipedia.org/wiki/Clotiacepam

[8] Wikipedia: Brotizolam