Genética de la esquizofrenia

Introducción

Las relaciones sociales y familiares en la
población humana en general, se encuentran perturbadas en
un 1% a causa de la esquizofrenia, quien la padece presenta
problemas de aprendizaje (Crum, S. 2005). La esquizofrenia es una
enfermedad de trastorno mental severo, mostrando un elevado grado
de variación tanto en su sintomatología como en su
diagnostico, si se hace la comparación entre dos pacientes
que sufren esta enfermedad, se puede dar el caso que no compartan
ninguna relación al momento de diagnosticarse. La
esquizofrenia es heterogénea tanto en su curso y sus
formas clínicas, desde la perspectiva psicológica
se reconocen síntomas tales como: delirios, alucinaciones,
ausencia de motivación, exageración en los
comportamientos, en cuanto a la afectación del cerebro, se
da en diversas áreas cognitivas, como lo es la profunda
presencia de alteraciones en el pensamiento, lenguaje, memoria, o
el funcionamiento sensoperceptivo (Aldaz, J. & Vasquez C.,
1996).

El término esquizofrenia se publico por primera
vez en 1908, luego en 1911 Bleuler denomino a la esquizofrenia
como "demencia praecox", al pretender demostrar la
separación de diversas funciones psíquicas en una
de sus características más importantes, para tratar
de entender la patología (Chinchilla, A. 2007). Aunque
desde la fecha datada hasta la actualidad se continúan
estudios al rededor de esta enfermedad, es poco lo que se sabe de
ella, ya que no se ha logrado determinar a ciencia cierta la
causa que la desencadena. Sin embargo, en la búsqueda de
su origen parte de la ciencia de la esquizofrenia y sin
desconocer los desenlaces de la enfermedad por las relaciones
ambientales se han empeñado en entender que la
condición esquizofrénica no es la proyección
sobre una base genética anormal, si no el desarrollo de un
modo de vida de una persona (Chinchilla, A. 2007;
Colodrón, 2002).

En conjunto con los nuevos avances de la
tecnología que se encuentra en la actualidad y la
biología molecular, se ha estudiado afondo las
características genéticas de la esquizofrenia,
logrando determinar a través de los estudios familiares,
estudios de gemelos y estudios de adopción la influencia
de la genética en la de la esquizofrenia (Crum, S. 2005).
Determinando que los familiares de primer grado de consanguinidad
con pacientes que presentan esquizofrenia, tiene 10 veces
más la probabilidad de adquirirla en relación a la
población en general (Chinchilla, A., 2007).

Acercamiento
histórico de la esquizofrenia

Las enfermedades mentales fueron consideradas por
primera vez como fenómenos de origen sobrenatural,
brujería, exorcismos o simplemente como magia negra. En la
edad media se castigaba las personas que padecían de
trastornos mentales, ya que eran consideradas como personas
poseídas y era menester aplicar el exorcismo para expulsar
a los espíritus malignos del cuerpo, dando uso del manual
para buscar brujas titulado "Malleus Maleficarum",
publicado por Kraemer y Sprenger en 1486 traducido como Martillo
de brujas. La perspectiva mística y diabólica que
se impregnaba en la época impidió avanzar en los
casos clínicos que se presentaban, por lo que algunos
informes explicaban los trastornos mentales como "psicosis"
(Pacheco, A. & Esteves M. 1997).

En 1896 el psiquiatra alemán Kraepelin identifica
este trastorno mental bajo el nombre de "Dementia
Praecox" traducido como demencia precox (Masa, S. 2012); con
este termino pretendía explicar algunas formas
características de las locuras hereditarias, en ese tiempo
se presentaron algunos casos de jóvenes a quienes
Kraepelin diagnosticó como "démence
stupide o stupidité aboutisant à la
démence"; se caracterizaban por presentar una marcada
estereotipia de actitudes, gestos y lenguaje, así como un
negativismo evidente, dicho cuadro evolucionaba y
rápidamente se mostraba una pérdida de las
facultades mentales (Novella, E. & Huertas, R. 2010). En
concreto, lo que constituía la démence
précoce era un ejemplo de la tercera clase de
alienaciones hereditarias lo que son: "locuras hereditarias con
una existencia intelectual limitada" (Mardomingo, M. 1994). Los
sucesivos esfuerzos por conceptualizar la esquizofrenia, llevo a
el interés de empezar por reunir historias clínicas
particulares en una sola entidad, de la cual partieron para
buscar más subentidades que aportaran con la
investigación (Chinchilla, A. 2007).

El psiquiatra suizo Bleuler concibió la "psicosis
franca", indicando características intelectuales que se
presentaban en una persona candidata a ser loca, y que se
encontraba en una fase temprana. Mas adelante Bleuler en 1911
introdujo el término esquizofrenia (Masa, S. 2012) para
referirse a la disociación que la persona padecía
en su proceso del pensamiento describiendo la esquizofrenia como
un síndrome que se caracteriza por la presencia de algunos
síntomas fundamentales como: los trastornos de
asociación, de la afectividad, la ambivalencia, autismo,
alucinaciones, ideas delirantes, despersonalización y
catatonía, entre otros. Desde entonces y hasta hoy el
concepto de esquizofrenia sigue vigente, siendo el pilar de las
enfermedades mentales y de la nosología
psiquiátrica actual (Palma, C. 2008).

Prevalencia

En la esquizofrenia existen rasgos
neurofisiológicos y neurocognitivos alterados,
manifestándose como características relevantes en
individuos esquizofrénicos, en varios casos en familiares,
muchos de estos rasgos son heredables, a lo que se ha estimado
una heredabilidad en torno al 50%, en relación a esto se
ha identificado que muchos de los fenotipos cognitivos
están significativamente correlacionados con esquizofrenia
(Carrera, N. 2012). Determinando que un familiar en primer grado
de un individuo esquizofrénico tiene el riesgo diez veces
mayor de padecer la enfermedad, es decir, una prevalencia que
oscila entre el 9 y 16% comparado a la población general.
El hijo de dos personas afectadas tiene un 46% de riesgo de
presentar la enfermedad. La concordancia entre gemelos
monocigóticos es de un 46-53% y entre los gemelos
dicigóticos de un 10-15%. Se ha observado que la
probabilidad de que el hijo de un gemelo monocigótico no
afectado presente la enfermedad es el mismo al riesgo del hijo
del gemelo afectado. Los estudios con adopciones también
demuestran que el aumento del riesgo se debe principalmente a
factores genéticos. (Pacheco, A. & Raventós, H.
2004).

En general, la probabilidad de cualquier persona de
sufrir de esquizofrenia dependen de la variabilidad
genética que nos liga como humanos, pues el 0,1 del 99,9 %
de la secuencia genética que nos une, esta presta para que
exista diversidad génica entre nosotros, en ese intervalo
de divergencia se puede presentar la posibilidad de sufrir alguna
enfermedad, o más exactamente de padecer esquizofrenia, la
cual se encuentra presente en todas las poblaciones y culturas
del planeta tierra (Carrera, N. 2012), afectando en un 1% en
relación a la totalidad de personas que la habitamos
(Crum, S. 2005), aunque en esta cifra se puede dar cambios por
diferentes variables; un ejemplo claro de ello se muestra entre
los géneros, pues la enfermedad es más frecuente en
hombres que en mujeres. Otra variable que se ha encontrando en
torno a su desarrollo, es la influencia de la latitud, ya que a
mayor latitud, mayor prevalencia de padecerla.

En un mismo país la esquizofrenia varía en
función de diferentes variable psicosociales como la
condición de emigrante, pertenecer a un grupo minoritario
o a clases sociales desfavorecidas (Van, O. et al., 2010;
Carrera, N. 2012), por el contrario, esto no se desenlaza de la
misma manera en los países en desarrollo, o más
bien se invierte en las zonas rurales, ya que la relación
de mayor prevalencia de esquizofrenia y el nivel sociocultural
bajo, sólo se presenta en los individuos de las ciudades
(Chinchilla, A. 2007), teniendo un riesgo 35 veces mayor de
desarrollar la enfermedad que los que viven en zonas rurales
(Pacheco, A. & Raventós, H. 2004), lo cual justifica
el incremento de reportes de muertes en zonas urbanas por
suicidios, ya que el 5% de los pacientes esquizofrénicos
se suicidan, sobre todo hombres, en las primeras fases de la
enfermedad. Otras causas que contribuyen a aumentar la mortalidad
son: complicaciones cardiovasculares en edades más
avanzadas, dieta, pobreza, poco ejercicio, obesidad o el tabaco,
este ultimo es un habito de mayor importancia que se debe tener
en puesto que que el 80% de los pacientes son fumadores (Carrera,
N. 2012).

La prevalencia de la esquizofrenia en el mundo es de una
tasa ligeramente inferior a 1 caso por cada 100 habitantes
(Ministerio de Sanidad y Consumo 2009). Entre países en
desarrollo y desarrollados varía de acuerdo al país
en cuanto a su incidencia y mortalidad (Pacheco, A. &
Raventós, H. 2004). El 3,4% de los países en
desarrollo presentan esquizofrenia frente a un 6,3% en los
desarrollados (Chinchilla, A. 2007). En Europa, la prevalencia
oscila entre el 2,5 y el 5,3 %, con un riesgo de morbilidad entre
el 0,036 y el 1,87% (Ayuso, M. et al., 2006). La
estimación promedio en España es de 3.0 por cada
1000 habitantes por año para los hombres, pero levemente
más bajo para las mujeres; 2.86 por cada 1000 (Ayuso, M.
et al., 2006) . La prevalencia de la esquizofrenia en Beijing
esta entre 0,44 y 0,55% para hombres y mujeres (Xiang, Y. et al.,
2008), en Taiwán es de 0.3% y en una población
aislada de Finlandia es de un 3% (Pacheco, A. &
Raventós, H. 2004).

En Latinoamérica se estima que la prevalencia de
esquizofrenia es del 3%; para México esta entre 1% a 2%
(Villamil, V. et al., 2009), 1,8% para Puerto Rico y 0,6% para
Lima (Vicente, B. et al., 2005). En Colombia según el
Estudio Nacional de la Salud Mental la prevalencia estimada es
del 1,0%, pero se ha descrito áreas con mayor
número de casos, lo cual podría ser un indicio de
la carga genética del trastorno (Ricardo, T. & Yepes,
L. 2004).

Desarrollo de la
esquizofrénica

Las evidencias científicas muestran
anomalías neurobiólogicas y cognitivas presentes en
la esquizofrenia, caracterizadas por un déficit de
atención, procesamiento de la información,
funciones mentales y síntomas conductuales negativos que
va incrementando según la presencia de episodios
psicóticos, los cuales anteceden el desarrollo de un
entramado de síntomas que revelan la afeccíon de
las funciones mentales (Alberdi J. et al. 2005), asociado con
disfunción prefrontal, subcortical y temporal, implicando
diversos sistemas de neurotransmisión, especialmente el
dopaminérgico.

Según el III Congreso Internacional de
Neuropsicología impartido en el mes de noviembre de 2012,
la edad promedio de incio suele ser a los 20 años. La
mayoría de los casos de esquizofrenia son por causa
desconocida, si bien se han investigado causas de tipo
etiológicas genéticas, perinatales, infecciosas y
tóxicas, asociado a estos últimos; el consumo de
cannabis o de éxtasis, existen otros factores que se deben
tener en cuenta, como lo son: el estrés, la personalidad
del sujeto, su estilo cognitivo y de afrontamiento y la
expresividad emocional en el entorno, que en últimas
inciden de manera considerable en la sintomatología y
evolución de la enfermedad (Vargas, M. 2004).

Inherente La caracterización del síndrome
Esquizofrénico, se han diferenciado tres
dimensiones:

• 1. Dimensión positiva: caracterizada por
  alucinaciones y delirio, la cual predomina en el subtipo de
  esquizofrenia paranoide.

• 2. Dimensión negativa: caracterizada por
  empobrecimiento del pensamiento, de la afectividad, de la
  conducta y del lenguaje, dimensión que predomina en el
  subtipo de esquizofrenia residual.

• 3. Dimensión desorganizada:
  caracterizada por pérdida de la jerarquía de
  respuesta del lenguaje, la conducta y la afectividad,
  dimensión que predomina en el subtipo de
  esquizofrenia hebefrénica (Vargas, M.
  2004).

Antecedentes de
la esquizofrenia

Para poder lograr la identificación de factores
genéticos, ha sido necesario recurir a diversas
estrategias metodológicas, que, sin dejar a un lado la
influencia de los factores ambientales, se acerquen al origen
genético que desencadena la esquizofrenia. El éxito
de cada una de estas estrategias, independientemente de la
enfermedad a estudiar, depende de la arquitectura genética
de la esquizofrenia; lo que requiere tener en cuenta: el
número de alelos de riesgo que contribuyen a su desarrollo
que puede incluir múltiples alelos de riesgo de un mismo
gen o de genes diferentes, la frecuencia en la población
de cada uno de los alelos de riesgo, el efecto de cada alelo de
riesgo y el modo en que actúan en conjunto (Carrera, N.
2012).

5.1 Ligamiento en Esquizofrenia

Una de las primeras estrategias empleadas para la
búsqueda de variantes de susceptibilidad a padecer
esquizofrenia por medio de clonación posicional
(Waddington, J. et al., 2007), fue mediante análisis de
ligamiento en familias que identifican regiones
cromosómicas con alta probabilidad de albergar variantes
implicadas en la aparición de un trastorno (Carrera, N.
2012). El análisis de ligamiento se utiliza para
identificar y estrechar un intervalo que alberga un gen enfermo
en un cromosoma particular, tras las transcripciones dentro del
intervalo son identificadas e investigadas sobre su papel
patogénico en la enfermedad en cuestión, usando
marcadores polimórficos de ADN y sus correspondientes
mapas genéticos para localizar un locus de enfermedad.
(Blair, I. et al., 2005). El meta-análisis más
reciente y completo de ligamiento en esquizofrenia incluye 32
estudios con 3.255 familias y un total de 7.413 casos de la
enfermedad o trastornos relacionados, localizando la mayor
evidencia de ligamiento en la región 2q, seguida de las
regiones 5q y 2q; otra señal apareció en 8q cuando
el meta-análisis se restringió a estudios de
muestras Europeas. Señales menos significativas
aparecieron en 1, 2q, 3q, 4q, 5q, 8p y 10q (Ng et al., 2009;
Carrera, N. 2012). Otros meta- análisis identificaron
señales de ligamiento en 8p, 13q y 22q (Badner &
Gershon, 2002; Carrera, N. 2012) o en 2p12-22.1 (Lewis et al.,
2003; Carrera, N. 2012).

5.2Tamizaje del genoma en
esquizofrenia

El tamizaje del genoma en esquizofrenia se refiere a la
evaluación masiva del los genes implicados en la
contribución del desarrollo de la esquizofrenia, buscando
regiones cromosómicas que se hereden junto con la
enfermedad en familias o que se asocian a la enfermedad en
estudios de poblaciones. La ventaja de la aplicación del
tamizaje, esta en no requerir conocer el mecanismo
fisiopatológico responsable (Raventós, H. 2003). Un
meta-análisis de los resultados de tamizajes de todo el
genoma, afirma que al el encontrar tantos resultados positivos
puede sugerir que algunos o varios de ellos sean falsos
positivos. Sin embargo, es posible que algunos también
sean reales y que reflejen la probable heterogeneidad
genética de la esquizofrenia. (Lewis, 2003;
Raventós, H. 2003). Los resultados positivos de los
tamizajes genómicos, mostraron que las regiones más
significativas se localizan en 1q, 5p, 5q, 6q, 6p, 8p, 10p, 13q,
15q y 18p (revisados en Prasad, 2002 & Cowan, 2002;
Raventós, H. 2003). Estudios de asociación en la
población costarricense, apoyaron los resultados en el
cromosoma 8p, 13q y 18p (Walss-Bass, Escamilla, Raventós,
et al; 2002; Raventós, H. 2003).

5.3 Genes Candidatos

Los genes candidatos son aquellos genes que se supone
participan en la enfermedad, en este caso, aquellos que influyen
en la esquizofrenia, en los cuales se buscan las mutaciones
relacionadas a la fisiopatología. En la esquizofrenia se
han buscado mutaciones en los genes que codifican para los
receptores dopaminérgicos, otros recetores de
neurotransmisores, enzimas, entre otros. En el estudio realizado
por Carrera, N (2012) identificaron 3 genes asociados a
esquizofrenia; en concreto, 3 haplotipos sometidos a
selección natural reciente en los genes DRD3, MAOB y
PTPN13, comprobando mediante estudios asociados que los
haplotipos ancestrales incrementan el riesgo a padecer
esquizofrenia.

En Colombia García, J. et al., (2012) encontraron
que existe una asociación significativa de marcadores
dentro del gen NOS1AP con esquizofrenia. Pues los resultados
fueron consistentes con estudios previos que hicieron, donde
apoyan la posibilidad de que NOS1AP influya en la susceptibilidad
a esquizofrenia, y que sea un modificador de sus
características.

Genética
de la esquizofrenia

Algunos investigadores definen la enfermedad como un
trastorno genético del neurodesarrollo con interacciones
ambientales que comienzan a manifestar sus síntomas
predominantes en la segunda y tercera década; en contexto,
a la enfermedad se le atribuye una anormalidad en la
lateralización del lenguaje, cuya teoría liga la
evolución del lenguaje a un cambio genético que
permitió que los hemisferios cerebrales obtuvieran un alto
nivel de independencia. Personas con este padecimiento presentan
menos asimetrías anatómicas y funcionales que la
población general, especialmente en el lóbulo
temporal y su convolución superior (Vargas, M.
2004).

Estudios en el tema, indican que posiblemente esta
patología no es producto de un único gen, sino por
el efecto acumulativo de varios genes heredados por un individuo
y el efecto del ambiente (Risch 1990; Pacheco &
Raventós 2004), estableciendo que la enfermedad es
genéticamente heterogénea, es decir, genes
diferentes favorecen al mismo fenotipo en diferentes familias y
poblaciones (Dawson & Murray 1996; Pacheco &
Raventós 2004).

6.1. Alteraciones en la
neurotransmisión

Hallazgos sobre la esquizofrenia hacen referencia a un
polimorfismo en el cromosoma 22 que crea alteraciones en el
metabolismo dopaminergico, motivo por el cual identificaron la
patología como causa de un déficit en el
funcionamiento de ciertos procesos neuronales. Las primeras
fisiopatologías de la esquizofrenia plantearon como tesis
los desordenes neuroanatómicos y neuroquímicos
inherente a la neurotransmisión, por lo que hoy en
día se estudia el metabolismo cerebral, determinando la
influencia de sus sistemas en la propagación de
enfermedades mentales.

6.1.2. Sistema dopaminérgico

La dopamina es uno de los neurotramisores afectados en
la enfermedad de la esquizofrenia. En la corteza prefrontal se
regulan muchas de las funciones cognitivas que se encuentran
alteradas en la esquizofrenia. Una deficiencia de la
transmisión de dopamina en la corteza prefrontal puede
ocasionar algunos de los síntomas de la enfermedad(Pacheco
& Raventós 2004).

La dopamina se inactiva al ser reabsorbida por la
membrana presináptica o por medio de la catecol-o-metil
transferasa COMT (Pacheco & Raventós 2004). Los
receptores dopaminérgicos se agrupan en dos familias; la
D1 y D2, por una parte la familia D1 esta constituida por los
receptores de dopamina D1 y D5, y receptores D2, D3 y D4 estan
dentro de la familia D2. La hiperactividad de los receptores de
la familia D2 se encuentra asociados con la enfermedad
esquizofrénica, por lo cual la relación entre la
eficacia de medicamentos antipsicóticos y la capacidad
para bloquear los receptores de dopamina se encuentra
especificamente para la familia D2. (Wilson et., 1998, Vallone
et., 2000; Bastianeto et., 2006).

Es característico de la esquizofrenia , que se
presente disminuciones significativas en los niveles de
catecol-o-metil transferasa COMT (una enzima que metaboliza la
dopamina liberada), en los eritrocitos de pacientes
esquizofrenicos. El gen que codifica ésta enzima se
encuentra en la región 22q11 (región del
síndrome VCF, una deleción asociada a psicosis en
el 50% de los casos), por lo que variaciones en la actividad de
COMT pueden acarrear ciertos efectos neurobiológicos
específicos en la corteza prefrontal, que en
últimas pueden producir o coadyuvar en la enfermedad (Egan
et., 2001).

Todo esto enmarcado en una teoría
dopaminérgica de la esquizofrenia que tienen muchos
opositores, aun cuando los síntomas positivos si
disminuyen, la inconformidad radica en que el bloqueo
dopaminérgico como tratamiento no alivia de forma
permanente los síntomas. Además, niveles de
metabolitos dopaminergicos junto con sus respectivos receptores
generalmente son los mismos en estudios donde se miden los rangos
antes y después del tratamiento con
antipsicóticos.

6.1.3. Sistema serotoninergico

Los receptores 5-HT2 juegan un papel importante en la
fisiopatología de la enfermedad. En investigaciones
post-mortem de personas con esquizofrenia, la densidad de los
receptores 5-HT2 en la corteza prefrontal es poca (Akhondzadeh
2001).

Según Dean (2001; Pacheco & Raventós
2004), la esquizofrenia presenta síntomas entre los cuales
algunos son causados por un estado hiper-serotonérgico,
todo esto, inferido mediante tratamientos eficaces con drogas que
bloquean receptores tanto serotonérgicos como
dopaminérgicos, modulando la actividad del
sistema.

6.1.4. Sistema glutaminergico

La teoría de la esquizofrenia describe un
desorden del neurodesarrollo que sigue predominando actualmente,
describiendo una conectividad anormal de las sinapsis; tal
anormalidad esta mediada por la disfunción de receptores
Nmetil-D-aspartato (NMDA) que podrían ser uno de los
causantes de la enfermedad. Adicionalmente, la
señalización neuronal glutaminérgica se
encuentra regulada por el gen G72, localizado en el cromosoma
13q34, que interactúa con la D-aminoácido oxidasa
(DAAO) (situado en el cromosoma 12q24) por medio del receptor
N-metil-D-aspartato (NMDA). Mediante clonaje posicional y
estudios de desequilibrio de ligamiento, establecieron que los
genes G72 y DAAO se encuentran relacionados con una mayor
vulnerabilidad a la esquizofrenia (Chumakov et.,
2002).

Los esfuerzos de Harrison y Owen (2003; Chumakov et.,
2002) revelaron que el riesgo de padecer la enfermedad es de
mayor impacto cuando los alelos G72 y DAAO se presentan
combinados que cuando lo hacen de manera independiente, por ende,
se establece que esto obedece a interacciones gen-gen no aditivo.
El gen que codifica para la prolina deshidrogenasa (PRODH2), otro
gen ubicado en la región de la deleción VCF,
podría tener algún tipo de efecto en la enfermedad,
la PRODH2 actúa como precursor del glutamato y es la
prolina la que afecta potencialmente las sinapsis
glutaminérgicas. Estudios posteriores en modelo de ratas
que presentan un estado inactivo del gen PRODH2 mostraron
irregularidades de tipo senso-motoras como las que se describen
en los síntomas de la esquizofrenia.

6.2. Genes que podría estar
implicados

Para la enfermedad de la esquizofrenia se han estudiado
otros genes que podrían verse implicados, tal es el caso
de los genes que codifican:

• Para la Disbindina que se encuentra ubicada
  en el cromosoma 6p22.3, ésta se manifiesta en las
  terminales presinápticas con funciones
  específicas tanto en la formación y
  mantenimiento de la sinapsis, como en la transducción
  de señales (Sawa & Zinder 2003). Mediante los
  receptores NMDA, el gen probablemente contribuya a la
  disminución de la señalización del
  glutamato por lo que se presume que se encuentra asociada al
  peligro de padecer la enfermedad. (Cloninger 2002, Straub
  et., 2002).

• Otro gen que podría estar implicado es el que
  codifica para la proteína NOTCH4 y se encuentra
  ubicado en el cromosoma 6p21.3, Autores como Wei y
  Hemmings (2000; Pacheco & Raventós 2004), han
  encontrado grados de asociación entre este gen y el
  riesgo de padecer esquizofrenia, pero a partir de allí
  es poco lo que se ha avanzado en el tema. NOTCH4 es una
  proteína cuya transcripción se detecta en el
  sistema nervioso en desarrollo y actúa como un
  receptor transmembranal cuya función es regular la
  diferenciación en todos los tipos de tejidos y
  organismos. Células receptoras de la señal
  notch4 asumen un destino mientras que las no receptoras,
  asumen otro.

6.3. SNPs no sinónimos

Diversos análisis de SNPs no sinónimos
distribuidos a lo largo del genoma, proporcionan la
identificación variantes comunes de susceptibilidad de
manera consistente. Posteriormente han dado lugar a la
identificación de una variante en el transportador de
iones metálicos SLC39A8 asociada de manera
consistente a un incremento en el riesgo a padecer esquizofrenia
en la población Europea. Análisis multilocus
muestran la existencia del componente poligénico, es
decir, que una parte del riesgo a padecer esquizofrenia
está determinado por el efecto global de variantes
individualmente poco significativas.

64. Estudios de asociación del
genoma completo (GWAS, "Genome Wide Association Study") para la
esquizofrenia

La estrategia de Estudios de Asociación del
Genoma Completo por sus siglas en ingles -GWAS se basa en el
desequilibrio de ligamiento (LD, "linkage disequilibrium") la
cual hace referencia a la asociación existente entre
alelos de dos o más loci genéticos.
Generalmente en el mapeo genético se utilizan los
polimorfismos SNPs (SNPs: Single Nucleotide
Polymorphisms, en inglés, o polimorfismos de
nucleótido único) que son polimorfismos de dos
alelos y constituyen la variación genética
más común e informativa del genoma humano puesto
que tienen altas frecuencias alélicas. El desequilibrio de
ligamento-LD, en el contexto de GWAS, hace referencia a la
asociación de uno o más SNP con el fenotipo
clínico de la enfermedad (Gejman & Sanders
2012).

Todo el genoma es explorado de manera sistemática
por el GWAS. Las secuencias intra e inter-génicas son
analizadas simultáneamente, lo que confiere al GWAS una
estrategia no dependiente de aspectos patofisiológicos de
mecanismo específico. La hipótesis primaria del
GWAS es que existen factores de susceptibilidad genéticas
para el rasgo fenotípico estudiado (Gejman & Sanders
2012).

Resultados de GWAS y estudios epidemiológicos
describen un modelo poligénico de la esquizofrenia, gran
cantidad de loci presentes en el genoma humano, con
efecto individual no significativo e incluso imperceptible, en
conjunto maximizan el riesgo de padecer la enfermedad de manera
significativa, lo que en últimas explica una parte
importante de la heredabilidad de la esquizofrenia(Gejman &
Sanders 2012).

Estudios sobre ciertas inserciones o deleciones
cromosomales como causales de predisposición a la
esquizofrenia, son aceptables gracias a la ratificación
otorgada por las variaciones de número de copia, del
inglés, Copy Number Variations; CNVs, cuyos
efectos fenotípicos tienden a ser más profundos que
los efectos fenotípicos producidos por cambios puntuales
ya que afectan uno o más genes, además, suelen
tener un frecuencia alélica baja. Resultados de estudios
en los cuales se observan mutaciones en células germinales
de los padres son una evidencia indirecta de que estos CNVs son
excluidos por mecanismos evolucionarios, o alternativamente, son
recientes o de novo. Existe una creciente directriz a
relacionarse los CNVs de novo con enfermedades que se
expresan a temprana edad produciendo fenotipos graves (Gejman
& Sanders 2012).

Conclusiones

• Luego del trascurso de la revisión de la
  literatura, se puede afirmar que la genética de la
  esquizofrenia es completamente heterogénea, siendo
  real el caso de encontrar dos personas esquizofrénicas
  que no presenten relación alguna en cuanto a la
  sintomatología, ya que la susceptibilidad en
  diferentes personas es causada por la combinación de
  diferentes genes de efecto menor y su interacción con
  el ambiente, esto hace verídico el hecho de que los
  haplotipos ancestrales de los genes implicados en la
  esquizofrenia vayan en aumento, y con ello el riesgo de
  encontrar más personas que la padezcan; lo cual hace
  preocupante esta realidad, puesto que impide avanzar con las
  mejoras de las terapias que puedan mitigarlo o curarla. Lo
  que realmente inquieta es saber que en la actualidad
  países en desarrollo como Colombia no tengan las
  dotaciones necesarias para tratar la población
  afectada.

• Se ha demostrado que la esquizofrenia es una
  patología que tiene efectos a nivel de
  neurotransmisión, sin embargo, teorías como la
  dopaminérgica es debatida, puesto que el tratamiento
  no disminuye de manera significativa los síntomas.
  Muchos de los resultados de estudios etiológicos de la
  enfermedad en principio no proporcionaron resultados
  consistentes, pero la caracterización de algunos genes
  candidatos y estudios de mapeo permiten resultados
  significativos, sólidos y alentadores, además,
  la replicación de tales estudios en diversas
  poblaciones ya tienen sobre la mesa al menos un par de genes
  candidatos con evidencia de gran peso
  científico.

Bibliografía

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III CONGRESO INTERNACIONAL DE
NEUROPSICOLOGÍA EN INTERNET Recuperado de: http:
www.serviciodc.com/congreso

Autor:

Janeth Alexandra Vargas
Naranjo

Andres Felipe Jaramillo
Yate

TRABAJO DE INVESTIGACIÓN
TEÓRICA PRESENTADO EN EL DIPLOMADO CIENCIA Y
TECNOLOGÍA PARA LA EXPERIMENTACIÓN ANIMAL, CON
ÉNFASIS EN NEUROCIENCIAS.

COHORTE A-2013