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Genética de la esquizofrenia




  1. Introducción
  2. Acercamiento histórico de la esquizofrenia
  3. Prevalencia
  4. Desarrollo de la esquizofrénica
  5. Antecedentes de la esquizofrenia
  6. Genética de la esquizofrenia
  7. Conclusiones
  8. Bibliografía

Introducción

Las relaciones sociales y familiares en la población humana en general, se encuentran perturbadas en un 1% a causa de la esquizofrenia, quien la padece presenta problemas de aprendizaje (Crum, S. 2005). La esquizofrenia es una enfermedad de trastorno mental severo, mostrando un elevado grado de variación tanto en su sintomatología como en su diagnostico, si se hace la comparación entre dos pacientes que sufren esta enfermedad, se puede dar el caso que no compartan ninguna relación al momento de diagnosticarse. La esquizofrenia es heterogénea tanto en su curso y sus formas clínicas, desde la perspectiva psicológica se reconocen síntomas tales como: delirios, alucinaciones, ausencia de motivación, exageración en los comportamientos, en cuanto a la afectación del cerebro, se da en diversas áreas cognitivas, como lo es la profunda presencia de alteraciones en el pensamiento, lenguaje, memoria, o el funcionamiento sensoperceptivo (Aldaz, J. & Vasquez C., 1996).

El término esquizofrenia se publico por primera vez en 1908, luego en 1911 Bleuler denomino a la esquizofrenia como "demencia praecox", al pretender demostrar la separación de diversas funciones psíquicas en una de sus características más importantes, para tratar de entender la patología (Chinchilla, A. 2007). Aunque desde la fecha datada hasta la actualidad se continúan estudios al rededor de esta enfermedad, es poco lo que se sabe de ella, ya que no se ha logrado determinar a ciencia cierta la causa que la desencadena. Sin embargo, en la búsqueda de su origen parte de la ciencia de la esquizofrenia y sin desconocer los desenlaces de la enfermedad por las relaciones ambientales se han empeñado en entender que la condición esquizofrénica no es la proyección sobre una base genética anormal, si no el desarrollo de un modo de vida de una persona (Chinchilla, A. 2007; Colodrón, 2002).

En conjunto con los nuevos avances de la tecnología que se encuentra en la actualidad y la biología molecular, se ha estudiado afondo las características genéticas de la esquizofrenia, logrando determinar a través de los estudios familiares, estudios de gemelos y estudios de adopción la influencia de la genética en la de la esquizofrenia (Crum, S. 2005). Determinando que los familiares de primer grado de consanguinidad con pacientes que presentan esquizofrenia, tiene 10 veces más la probabilidad de adquirirla en relación a la población en general (Chinchilla, A., 2007).

Acercamiento histórico de la esquizofrenia

Las enfermedades mentales fueron consideradas por primera vez como fenómenos de origen sobrenatural, brujería, exorcismos o simplemente como magia negra. En la edad media se castigaba las personas que padecían de trastornos mentales, ya que eran consideradas como personas poseídas y era menester aplicar el exorcismo para expulsar a los espíritus malignos del cuerpo, dando uso del manual para buscar brujas titulado "Malleus Maleficarum", publicado por Kraemer y Sprenger en 1486 traducido como Martillo de brujas. La perspectiva mística y diabólica que se impregnaba en la época impidió avanzar en los casos clínicos que se presentaban, por lo que algunos informes explicaban los trastornos mentales como "psicosis" (Pacheco, A. & Esteves M. 1997).

En 1896 el psiquiatra alemán Kraepelin identifica este trastorno mental bajo el nombre de "Dementia Praecox" traducido como demencia precox (Masa, S. 2012); con este termino pretendía explicar algunas formas características de las locuras hereditarias, en ese tiempo se presentaron algunos casos de jóvenes a quienes Kraepelin diagnosticó como "démence stupide o stupidité aboutisant à la démence"; se caracterizaban por presentar una marcada estereotipia de actitudes, gestos y lenguaje, así como un negativismo evidente, dicho cuadro evolucionaba y rápidamente se mostraba una pérdida de las facultades mentales (Novella, E. & Huertas, R. 2010). En concreto, lo que constituía la démence précoce era un ejemplo de la tercera clase de alienaciones hereditarias lo que son: "locuras hereditarias con una existencia intelectual limitada" (Mardomingo, M. 1994). Los sucesivos esfuerzos por conceptualizar la esquizofrenia, llevo a el interés de empezar por reunir historias clínicas particulares en una sola entidad, de la cual partieron para buscar más subentidades que aportaran con la investigación (Chinchilla, A. 2007).

El psiquiatra suizo Bleuler concibió la "psicosis franca", indicando características intelectuales que se presentaban en una persona candidata a ser loca, y que se encontraba en una fase temprana. Mas adelante Bleuler en 1911 introdujo el término esquizofrenia (Masa, S. 2012) para referirse a la disociación que la persona padecía en su proceso del pensamiento describiendo la esquizofrenia como un síndrome que se caracteriza por la presencia de algunos síntomas fundamentales como: los trastornos de asociación, de la afectividad, la ambivalencia, autismo, alucinaciones, ideas delirantes, despersonalización y catatonía, entre otros. Desde entonces y hasta hoy el concepto de esquizofrenia sigue vigente, siendo el pilar de las enfermedades mentales y de la nosología psiquiátrica actual (Palma, C. 2008).

Prevalencia

En la esquizofrenia existen rasgos neurofisiológicos y neurocognitivos alterados, manifestándose como características relevantes en individuos esquizofrénicos, en varios casos en familiares, muchos de estos rasgos son heredables, a lo que se ha estimado una heredabilidad en torno al 50%, en relación a esto se ha identificado que muchos de los fenotipos cognitivos están significativamente correlacionados con esquizofrenia (Carrera, N. 2012). Determinando que un familiar en primer grado de un individuo esquizofrénico tiene el riesgo diez veces mayor de padecer la enfermedad, es decir, una prevalencia que oscila entre el 9 y 16% comparado a la población general. El hijo de dos personas afectadas tiene un 46% de riesgo de presentar la enfermedad. La concordancia entre gemelos monocigóticos es de un 46-53% y entre los gemelos dicigóticos de un 10-15%. Se ha observado que la probabilidad de que el hijo de un gemelo monocigótico no afectado presente la enfermedad es el mismo al riesgo del hijo del gemelo afectado. Los estudios con adopciones también demuestran que el aumento del riesgo se debe principalmente a factores genéticos. (Pacheco, A. & Raventós, H. 2004).

En general, la probabilidad de cualquier persona de sufrir de esquizofrenia dependen de la variabilidad genética que nos liga como humanos, pues el 0,1 del 99,9 % de la secuencia genética que nos une, esta presta para que exista diversidad génica entre nosotros, en ese intervalo de divergencia se puede presentar la posibilidad de sufrir alguna enfermedad, o más exactamente de padecer esquizofrenia, la cual se encuentra presente en todas las poblaciones y culturas del planeta tierra (Carrera, N. 2012), afectando en un 1% en relación a la totalidad de personas que la habitamos (Crum, S. 2005), aunque en esta cifra se puede dar cambios por diferentes variables; un ejemplo claro de ello se muestra entre los géneros, pues la enfermedad es más frecuente en hombres que en mujeres. Otra variable que se ha encontrando en torno a su desarrollo, es la influencia de la latitud, ya que a mayor latitud, mayor prevalencia de padecerla.

En un mismo país la esquizofrenia varía en función de diferentes variable psicosociales como la condición de emigrante, pertenecer a un grupo minoritario o a clases sociales desfavorecidas (Van, O. et al., 2010; Carrera, N. 2012), por el contrario, esto no se desenlaza de la misma manera en los países en desarrollo, o más bien se invierte en las zonas rurales, ya que la relación de mayor prevalencia de esquizofrenia y el nivel sociocultural bajo, sólo se presenta en los individuos de las ciudades (Chinchilla, A. 2007), teniendo un riesgo 35 veces mayor de desarrollar la enfermedad que los que viven en zonas rurales (Pacheco, A. & Raventós, H. 2004), lo cual justifica el incremento de reportes de muertes en zonas urbanas por suicidios, ya que el 5% de los pacientes esquizofrénicos se suicidan, sobre todo hombres, en las primeras fases de la enfermedad. Otras causas que contribuyen a aumentar la mortalidad son: complicaciones cardiovasculares en edades más avanzadas, dieta, pobreza, poco ejercicio, obesidad o el tabaco, este ultimo es un habito de mayor importancia que se debe tener en puesto que que el 80% de los pacientes son fumadores (Carrera, N. 2012).

La prevalencia de la esquizofrenia en el mundo es de una tasa ligeramente inferior a 1 caso por cada 100 habitantes (Ministerio de Sanidad y Consumo 2009). Entre países en desarrollo y desarrollados varía de acuerdo al país en cuanto a su incidencia y mortalidad (Pacheco, A. & Raventós, H. 2004). El 3,4% de los países en desarrollo presentan esquizofrenia frente a un 6,3% en los desarrollados (Chinchilla, A. 2007). En Europa, la prevalencia oscila entre el 2,5 y el 5,3 %, con un riesgo de morbilidad entre el 0,036 y el 1,87% (Ayuso, M. et al., 2006). La estimación promedio en España es de 3.0 por cada 1000 habitantes por año para los hombres, pero levemente más bajo para las mujeres; 2.86 por cada 1000 (Ayuso, M. et al., 2006) . La prevalencia de la esquizofrenia en Beijing esta entre 0,44 y 0,55% para hombres y mujeres (Xiang, Y. et al., 2008), en Taiwán es de 0.3% y en una población aislada de Finlandia es de un 3% (Pacheco, A. & Raventós, H. 2004).

En Latinoamérica se estima que la prevalencia de esquizofrenia es del 3%; para México esta entre 1% a 2% (Villamil, V. et al., 2009), 1,8% para Puerto Rico y 0,6% para Lima (Vicente, B. et al., 2005). En Colombia según el Estudio Nacional de la Salud Mental la prevalencia estimada es del 1,0%, pero se ha descrito áreas con mayor número de casos, lo cual podría ser un indicio de la carga genética del trastorno (Ricardo, T. & Yepes, L. 2004).

Desarrollo de la esquizofrénica

Las evidencias científicas muestran anomalías neurobiólogicas y cognitivas presentes en la esquizofrenia, caracterizadas por un déficit de atención, procesamiento de la información, funciones mentales y síntomas conductuales negativos que va incrementando según la presencia de episodios psicóticos, los cuales anteceden el desarrollo de un entramado de síntomas que revelan la afeccíon de las funciones mentales (Alberdi J. et al. 2005), asociado con disfunción prefrontal, subcortical y temporal, implicando diversos sistemas de neurotransmisión, especialmente el dopaminérgico.

Según el III Congreso Internacional de Neuropsicología impartido en el mes de noviembre de 2012, la edad promedio de incio suele ser a los 20 años. La mayoría de los casos de esquizofrenia son por causa desconocida, si bien se han investigado causas de tipo etiológicas genéticas, perinatales, infecciosas y tóxicas, asociado a estos últimos; el consumo de cannabis o de éxtasis, existen otros factores que se deben tener en cuenta, como lo son: el estrés, la personalidad del sujeto, su estilo cognitivo y de afrontamiento y la expresividad emocional en el entorno, que en últimas inciden de manera considerable en la sintomatología y evolución de la enfermedad (Vargas, M. 2004).

Inherente La caracterización del síndrome Esquizofrénico, se han diferenciado tres dimensiones:

  • 1. Dimensión positiva: caracterizada por alucinaciones y delirio, la cual predomina en el subtipo de esquizofrenia paranoide.

  • 2. Dimensión negativa: caracterizada por empobrecimiento del pensamiento, de la afectividad, de la conducta y del lenguaje, dimensión que predomina en el subtipo de esquizofrenia residual.

  • 3. Dimensión desorganizada: caracterizada por pérdida de la jerarquía de respuesta del lenguaje, la conducta y la afectividad, dimensión que predomina en el subtipo de esquizofrenia hebefrénica (Vargas, M. 2004).

Antecedentes de la esquizofrenia

Para poder lograr la identificación de factores genéticos, ha sido necesario recurir a diversas estrategias metodológicas, que, sin dejar a un lado la influencia de los factores ambientales, se acerquen al origen genético que desencadena la esquizofrenia. El éxito de cada una de estas estrategias, independientemente de la enfermedad a estudiar, depende de la arquitectura genética de la esquizofrenia; lo que requiere tener en cuenta: el número de alelos de riesgo que contribuyen a su desarrollo que puede incluir múltiples alelos de riesgo de un mismo gen o de genes diferentes, la frecuencia en la población de cada uno de los alelos de riesgo, el efecto de cada alelo de riesgo y el modo en que actúan en conjunto (Carrera, N. 2012).

5.1 Ligamiento en Esquizofrenia

Una de las primeras estrategias empleadas para la búsqueda de variantes de susceptibilidad a padecer esquizofrenia por medio de clonación posicional (Waddington, J. et al., 2007), fue mediante análisis de ligamiento en familias que identifican regiones cromosómicas con alta probabilidad de albergar variantes implicadas en la aparición de un trastorno (Carrera, N. 2012). El análisis de ligamiento se utiliza para identificar y estrechar un intervalo que alberga un gen enfermo en un cromosoma particular, tras las transcripciones dentro del intervalo son identificadas e investigadas sobre su papel patogénico en la enfermedad en cuestión, usando marcadores polimórficos de ADN y sus correspondientes mapas genéticos para localizar un locus de enfermedad. (Blair, I. et al., 2005). El meta-análisis más reciente y completo de ligamiento en esquizofrenia incluye 32 estudios con 3.255 familias y un total de 7.413 casos de la enfermedad o trastornos relacionados, localizando la mayor evidencia de ligamiento en la región 2q, seguida de las regiones 5q y 2q; otra señal apareció en 8q cuando el meta-análisis se restringió a estudios de muestras Europeas. Señales menos significativas aparecieron en 1, 2q, 3q, 4q, 5q, 8p y 10q (Ng et al., 2009; Carrera, N. 2012). Otros meta- análisis identificaron señales de ligamiento en 8p, 13q y 22q (Badner & Gershon, 2002; Carrera, N. 2012) o en 2p12-22.1 (Lewis et al., 2003; Carrera, N. 2012).

5.2Tamizaje del genoma en esquizofrenia

El tamizaje del genoma en esquizofrenia se refiere a la evaluación masiva del los genes implicados en la contribución del desarrollo de la esquizofrenia, buscando regiones cromosómicas que se hereden junto con la enfermedad en familias o que se asocian a la enfermedad en estudios de poblaciones. La ventaja de la aplicación del tamizaje, esta en no requerir conocer el mecanismo fisiopatológico responsable (Raventós, H. 2003). Un meta-análisis de los resultados de tamizajes de todo el genoma, afirma que al el encontrar tantos resultados positivos puede sugerir que algunos o varios de ellos sean falsos positivos. Sin embargo, es posible que algunos también sean reales y que reflejen la probable heterogeneidad genética de la esquizofrenia. (Lewis, 2003; Raventós, H. 2003). Los resultados positivos de los tamizajes genómicos, mostraron que las regiones más significativas se localizan en 1q, 5p, 5q, 6q, 6p, 8p, 10p, 13q, 15q y 18p (revisados en Prasad, 2002 & Cowan, 2002; Raventós, H. 2003). Estudios de asociación en la población costarricense, apoyaron los resultados en el cromosoma 8p, 13q y 18p (Walss-Bass, Escamilla, Raventós, et al; 2002; Raventós, H. 2003).

5.3 Genes Candidatos

Los genes candidatos son aquellos genes que se supone participan en la enfermedad, en este caso, aquellos que influyen en la esquizofrenia, en los cuales se buscan las mutaciones relacionadas a la fisiopatología. En la esquizofrenia se han buscado mutaciones en los genes que codifican para los receptores dopaminérgicos, otros recetores de neurotransmisores, enzimas, entre otros. En el estudio realizado por Carrera, N (2012) identificaron 3 genes asociados a esquizofrenia; en concreto, 3 haplotipos sometidos a selección natural reciente en los genes DRD3, MAOB y PTPN13, comprobando mediante estudios asociados que los haplotipos ancestrales incrementan el riesgo a padecer esquizofrenia.

En Colombia García, J. et al., (2012) encontraron que existe una asociación significativa de marcadores dentro del gen NOS1AP con esquizofrenia. Pues los resultados fueron consistentes con estudios previos que hicieron, donde apoyan la posibilidad de que NOS1AP influya en la susceptibilidad a esquizofrenia, y que sea un modificador de sus características.

Genética de la esquizofrenia

Algunos investigadores definen la enfermedad como un trastorno genético del neurodesarrollo con interacciones ambientales que comienzan a manifestar sus síntomas predominantes en la segunda y tercera década; en contexto, a la enfermedad se le atribuye una anormalidad en la lateralización del lenguaje, cuya teoría liga la evolución del lenguaje a un cambio genético que permitió que los hemisferios cerebrales obtuvieran un alto nivel de independencia. Personas con este padecimiento presentan menos asimetrías anatómicas y funcionales que la población general, especialmente en el lóbulo temporal y su convolución superior (Vargas, M. 2004).

Estudios en el tema, indican que posiblemente esta patología no es producto de un único gen, sino por el efecto acumulativo de varios genes heredados por un individuo y el efecto del ambiente (Risch 1990; Pacheco & Raventós 2004), estableciendo que la enfermedad es genéticamente heterogénea, es decir, genes diferentes favorecen al mismo fenotipo en diferentes familias y poblaciones (Dawson & Murray 1996; Pacheco & Raventós 2004).

6.1. Alteraciones en la neurotransmisión

Hallazgos sobre la esquizofrenia hacen referencia a un polimorfismo en el cromosoma 22 que crea alteraciones en el metabolismo dopaminergico, motivo por el cual identificaron la patología como causa de un déficit en el funcionamiento de ciertos procesos neuronales. Las primeras fisiopatologías de la esquizofrenia plantearon como tesis los desordenes neuroanatómicos y neuroquímicos inherente a la neurotransmisión, por lo que hoy en día se estudia el metabolismo cerebral, determinando la influencia de sus sistemas en la propagación de enfermedades mentales.

6.1.2. Sistema dopaminérgico

La dopamina es uno de los neurotramisores afectados en la enfermedad de la esquizofrenia. En la corteza prefrontal se regulan muchas de las funciones cognitivas que se encuentran alteradas en la esquizofrenia. Una deficiencia de la transmisión de dopamina en la corteza prefrontal puede ocasionar algunos de los síntomas de la enfermedad(Pacheco & Raventós 2004).

La dopamina se inactiva al ser reabsorbida por la membrana presináptica o por medio de la catecol-o-metil transferasa COMT (Pacheco & Raventós 2004). Los receptores dopaminérgicos se agrupan en dos familias; la D1 y D2, por una parte la familia D1 esta constituida por los receptores de dopamina D1 y D5, y receptores D2, D3 y D4 estan dentro de la familia D2. La hiperactividad de los receptores de la familia D2 se encuentra asociados con la enfermedad esquizofrénica, por lo cual la relación entre la eficacia de medicamentos antipsicóticos y la capacidad para bloquear los receptores de dopamina se encuentra especificamente para la familia D2. (Wilson et., 1998, Vallone et., 2000; Bastianeto et., 2006).

Es característico de la esquizofrenia , que se presente disminuciones significativas en los niveles de catecol-o-metil transferasa COMT (una enzima que metaboliza la dopamina liberada), en los eritrocitos de pacientes esquizofrenicos. El gen que codifica ésta enzima se encuentra en la región 22q11 (región del síndrome VCF, una deleción asociada a psicosis en el 50% de los casos), por lo que variaciones en la actividad de COMT pueden acarrear ciertos efectos neurobiológicos específicos en la corteza prefrontal, que en últimas pueden producir o coadyuvar en la enfermedad (Egan et., 2001).

Todo esto enmarcado en una teoría dopaminérgica de la esquizofrenia que tienen muchos opositores, aun cuando los síntomas positivos si disminuyen, la inconformidad radica en que el bloqueo dopaminérgico como tratamiento no alivia de forma permanente los síntomas. Además, niveles de metabolitos dopaminergicos junto con sus respectivos receptores generalmente son los mismos en estudios donde se miden los rangos antes y después del tratamiento con antipsicóticos.

6.1.3. Sistema serotoninergico

Los receptores 5-HT2 juegan un papel importante en la fisiopatología de la enfermedad. En investigaciones post-mortem de personas con esquizofrenia, la densidad de los receptores 5-HT2 en la corteza prefrontal es poca (Akhondzadeh 2001).

Según Dean (2001; Pacheco & Raventós 2004), la esquizofrenia presenta síntomas entre los cuales algunos son causados por un estado hiper-serotonérgico, todo esto, inferido mediante tratamientos eficaces con drogas que bloquean receptores tanto serotonérgicos como dopaminérgicos, modulando la actividad del sistema.

6.1.4. Sistema glutaminergico

La teoría de la esquizofrenia describe un desorden del neurodesarrollo que sigue predominando actualmente, describiendo una conectividad anormal de las sinapsis; tal anormalidad esta mediada por la disfunción de receptores Nmetil-D-aspartato (NMDA) que podrían ser uno de los causantes de la enfermedad. Adicionalmente, la señalización neuronal glutaminérgica se encuentra regulada por el gen G72, localizado en el cromosoma 13q34, que interactúa con la D-aminoácido oxidasa (DAAO) (situado en el cromosoma 12q24) por medio del receptor N-metil-D-aspartato (NMDA). Mediante clonaje posicional y estudios de desequilibrio de ligamiento, establecieron que los genes G72 y DAAO se encuentran relacionados con una mayor vulnerabilidad a la esquizofrenia (Chumakov et., 2002).

Los esfuerzos de Harrison y Owen (2003; Chumakov et., 2002) revelaron que el riesgo de padecer la enfermedad es de mayor impacto cuando los alelos G72 y DAAO se presentan combinados que cuando lo hacen de manera independiente, por ende, se establece que esto obedece a interacciones gen-gen no aditivo. El gen que codifica para la prolina deshidrogenasa (PRODH2), otro gen ubicado en la región de la deleción VCF, podría tener algún tipo de efecto en la enfermedad, la PRODH2 actúa como precursor del glutamato y es la prolina la que afecta potencialmente las sinapsis glutaminérgicas. Estudios posteriores en modelo de ratas que presentan un estado inactivo del gen PRODH2 mostraron irregularidades de tipo senso-motoras como las que se describen en los síntomas de la esquizofrenia.

6.2. Genes que podría estar implicados

Para la enfermedad de la esquizofrenia se han estudiado otros genes que podrían verse implicados, tal es el caso de los genes que codifican:

  • Para la Disbindina que se encuentra ubicada en el cromosoma 6p22.3, ésta se manifiesta en las terminales presinápticas con funciones específicas tanto en la formación y mantenimiento de la sinapsis, como en la transducción de señales (Sawa & Zinder 2003). Mediante los receptores NMDA, el gen probablemente contribuya a la disminución de la señalización del glutamato por lo que se presume que se encuentra asociada al peligro de padecer la enfermedad. (Cloninger 2002, Straub et., 2002).

  • Otro gen que podría estar implicado es el que codifica para la proteína NOTCH4 y se encuentra ubicado en el cromosoma 6p21.3, Autores como Wei y Hemmings (2000; Pacheco & Raventós 2004), han encontrado grados de asociación entre este gen y el riesgo de padecer esquizofrenia, pero a partir de allí es poco lo que se ha avanzado en el tema. NOTCH4 es una proteína cuya transcripción se detecta en el sistema nervioso en desarrollo y actúa como un receptor transmembranal cuya función es regular la diferenciación en todos los tipos de tejidos y organismos. Células receptoras de la señal notch4 asumen un destino mientras que las no receptoras, asumen otro.

6.3. SNPs no sinónimos

Diversos análisis de SNPs no sinónimos distribuidos a lo largo del genoma, proporcionan la identificación variantes comunes de susceptibilidad de manera consistente. Posteriormente han dado lugar a la identificación de una variante en el transportador de iones metálicos SLC39A8 asociada de manera consistente a un incremento en el riesgo a padecer esquizofrenia en la población Europea. Análisis multilocus muestran la existencia del componente poligénico, es decir, que una parte del riesgo a padecer esquizofrenia está determinado por el efecto global de variantes individualmente poco significativas.

64. Estudios de asociación del genoma completo (GWAS, "Genome Wide Association Study") para la esquizofrenia

La estrategia de Estudios de Asociación del Genoma Completo por sus siglas en ingles -GWAS se basa en el desequilibrio de ligamiento (LD, "linkage disequilibrium") la cual hace referencia a la asociación existente entre alelos de dos o más loci genéticos. Generalmente en el mapeo genético se utilizan los polimorfismos SNPs (SNPs: Single Nucleotide Polymorphisms, en inglés, o polimorfismos de nucleótido único) que son polimorfismos de dos alelos y constituyen la variación genética más común e informativa del genoma humano puesto que tienen altas frecuencias alélicas. El desequilibrio de ligamento-LD, en el contexto de GWAS, hace referencia a la asociación de uno o más SNP con el fenotipo clínico de la enfermedad (Gejman & Sanders 2012).

Todo el genoma es explorado de manera sistemática por el GWAS. Las secuencias intra e inter-génicas son analizadas simultáneamente, lo que confiere al GWAS una estrategia no dependiente de aspectos patofisiológicos de mecanismo específico. La hipótesis primaria del GWAS es que existen factores de susceptibilidad genéticas para el rasgo fenotípico estudiado (Gejman & Sanders 2012).

Resultados de GWAS y estudios epidemiológicos describen un modelo poligénico de la esquizofrenia, gran cantidad de loci presentes en el genoma humano, con efecto individual no significativo e incluso imperceptible, en conjunto maximizan el riesgo de padecer la enfermedad de manera significativa, lo que en últimas explica una parte importante de la heredabilidad de la esquizofrenia(Gejman & Sanders 2012).

Estudios sobre ciertas inserciones o deleciones cromosomales como causales de predisposición a la esquizofrenia, son aceptables gracias a la ratificación otorgada por las variaciones de número de copia, del inglés, Copy Number Variations; CNVs, cuyos efectos fenotípicos tienden a ser más profundos que los efectos fenotípicos producidos por cambios puntuales ya que afectan uno o más genes, además, suelen tener un frecuencia alélica baja. Resultados de estudios en los cuales se observan mutaciones en células germinales de los padres son una evidencia indirecta de que estos CNVs son excluidos por mecanismos evolucionarios, o alternativamente, son recientes o de novo. Existe una creciente directriz a relacionarse los CNVs de novo con enfermedades que se expresan a temprana edad produciendo fenotipos graves (Gejman & Sanders 2012).

Conclusiones

  • Luego del trascurso de la revisión de la literatura, se puede afirmar que la genética de la esquizofrenia es completamente heterogénea, siendo real el caso de encontrar dos personas esquizofrénicas que no presenten relación alguna en cuanto a la sintomatología, ya que la susceptibilidad en diferentes personas es causada por la combinación de diferentes genes de efecto menor y su interacción con el ambiente, esto hace verídico el hecho de que los haplotipos ancestrales de los genes implicados en la esquizofrenia vayan en aumento, y con ello el riesgo de encontrar más personas que la padezcan; lo cual hace preocupante esta realidad, puesto que impide avanzar con las mejoras de las terapias que puedan mitigarlo o curarla. Lo que realmente inquieta es saber que en la actualidad países en desarrollo como Colombia no tengan las dotaciones necesarias para tratar la población afectada.

  • Se ha demostrado que la esquizofrenia es una patología que tiene efectos a nivel de neurotransmisión, sin embargo, teorías como la dopaminérgica es debatida, puesto que el tratamiento no disminuye de manera significativa los síntomas. Muchos de los resultados de estudios etiológicos de la enfermedad en principio no proporcionaron resultados consistentes, pero la caracterización de algunos genes candidatos y estudios de mapeo permiten resultados significativos, sólidos y alentadores, además, la replicación de tales estudios en diversas poblaciones ya tienen sobre la mesa al menos un par de genes candidatos con evidencia de gran peso científico.

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III CONGRESO INTERNACIONAL DE NEUROPSICOLOGÍA EN INTERNET Recuperado de: http: www.serviciodc.com/congreso

 

 

Autor:

Janeth Alexandra Vargas Naranjo

Andres Felipe Jaramillo Yate

TRABAJO DE INVESTIGACIÓN TEÓRICA PRESENTADO EN EL DIPLOMADO CIENCIA Y TECNOLOGÍA PARA LA EXPERIMENTACIÓN ANIMAL, CON ÉNFASIS EN NEUROCIENCIAS.

COHORTE A-2013


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