Se denomina Síndrome X
también conocido como Síndrome metabólico
(o, Síndrome Plurimetabólico, Síndrome de
Insulinorresistencia, Síndrome de Reaven o CHAOS en
Australia) a la conjunción de varias enfermedades o
factores de riesgo en un mismo individuo que aumentan su
probabilidad de padecer una enfermedad cardiovascular o diabetes
mellitus. En los Estados Unidos, de acuerdo con las
definición de Síndrome metabólico hecha por
la NCEP (siglas del inglés: National Cholesterol
Education Program-Adult Treatment Panel III), alrededor del
25% de la población mayor de 20 años padece del
síndrome metabólico,[4] el punto donde el individuo
tiene la concomitante característica de obesidad central
(localizada en el abdomen) y una resistencia a la
insulina.
Respecto de los perfiles de la edad de los
candidatos a padecer de Síndrome Metabólico,
éste ha ido bajando de forma dramática. Si antes se
hablaba de pacientes que bordeaban los 50 años, ahora el
grupo de riesgo está situado en torno a los 35
años, ello porque desde etapas muy tempranas de la vida,
las personas adoptan malos hábitos de alimentación
y escaso ejercicio físico.
Las investigaciones y los análisis
realizados sobre la patogénesis de la aterosclerosis en la
segunda mitad del siglo XX, han llevado a la descripción
de un nuevo síndrome, denominado de Reaven, en
honor al investigador que lo describió por primera vez,
aunque en la práctica médica es más conocido
por Síndrome X, llamado así por las cuatro
afecciones que lo componían inicialmente. Otros grupos han
estudiado la patogenia del síndrome con otras
denominaciones, como "cuarteto de la muerte", por la
relación y la importancia que tiene en la morbimortalidad,
por enfermedades cardiovasculares.
En el Síndrome X se
presenta un estado en el cual coexisten alteraciones del tipo
clínico, bioquímico y hemodinámico;
también ha sido asociado con una disfunción
endotelial incluye resistencia al consumo de glucosa mediado por
insulina, hiperinsulinemia, hiperlipidemia mixta e
hipertensión arterial.
Los elementos que componen el
Síndrome X muchas veces se manifiestan de forma ligera,
discreta y moderada. En ocasiones pasan inadvertidos para el
paciente y el médico de asistencia. Esta afección
puede presentarse en individuos obesos y no obesos y se ha
informado que uno de cada cuatro norteamericanos aparentemente
sanos está en riesgo de desarrollar este
síndrome.
Al parecer la resistencia a la insulina es
la alteración primaria en las distintas situaciones en las
cuales hay hiperinsulinismo (Síndrome X de
Reaven) o síndrome metabólico de De
Fronzo, Ferannini y otros, llamado también
síndrome de resistencia a la insulina, y varias otras
denominaciones entre las cuales la más reciente es la de
síndrome dismetabólico cardiovascular.
La dislipidemia de los estados de
resistencia a la insulina, con hiperinsulinemia, se caracteriza
por aumento de los triglicéridos (TG), con
disminución de la concentración de colesterol en
las lipoproteínas de alta densidad (HDL). Esta
dislipidemia también incluye la aparición de
partículas del LDL pequeñas y densas, altamente
aterogénicas, con aumento de la lipemia pospandrial (Lpp),
factores que incrementan el riesgo de cardiopatía
coronaria.
Se conoce que entre la cuarta y la quinta
décadas de la vida, las personas tienden a desarrollar una
obesidad ligera predominantemente visceral o abdominal. Este
almacenamiento energético en el tejido adiposo va
inhibiendo la lipasa sensible a hormonas de este tejido,
así como las lipasas hepáticas y lipoproteica, que
degradan los triglicéridos almacenados para ser utilizados
en los períodos de ayuno, mientras que la síntesis
de triglicéridos que van a formar parte de las VLDL se
mantiene, lo que da lugar a VLDL ricas en triglicéridos y
pobres en el resto de los componentes de la partícula,
estas se transforman en LDL pequeñas y densas, con un alto
poder aterogénico y una vida plasmática
larga.
La insulina actúa como activador de
la lipasa lipoproteica (LPL), que es la enzima encargada de
degradar los triglicéridos de las VLDL. Cuando la
estructura de la insulina está alterada, como puede ser el
caso de los pacientes con resistencia a la insulina e
hiperinsulinemia, esta enzima no funciona correctamente lo que
provoca una hipertrigliceridemia, que contribuye o refuerza el
Síndrome X. El aumento de los triglicéridos
conlleva a que se desencadenen eventos como la disminución
de las HDL, aumento de los remanentes, oxidación de las
lipoproteínas plasmáticas y su remoción por
vías no convencionales, como es la de los receptores
Scavengers de los macrófagos, lo que a su vez
favorece la formación de células espumosas y el
depósito de lípidos extracelulares cuando estas
células se rompen, lo cual favorece también la
acumulación de células colágenas, la
invasión de células que participan en el proceso
inflamatorio en la íntima de la pared arterial, así
como daño endotelial que facilita el proceso
aterotrombótico y la perpetuidad de este, con la
producción de nuevos factores de crecimiento provenientes
de la adhesión y la liberación plaquetaria,
interleuquinas, etc. En resumen la formación de la placa
aterosclerótica y sus posibles complicaciones.
Se ha mencionado la asociación de
concentraciones altas de ácido úrico con este
síndrome, y también del inhibidor del activador del
plasminógeno (PAI-I), cuyos niveles están muy
asociados con la concentración de triglicéridos en
el plasma. No está claro si la relación entre el
metabolismo de la insulina y el PAI-I es directa o indirecta, a
través de los cambios de concentración de los
triglicéridos. Posteriormente se les han incorporado otros
muchos factores como la microalbuminuria, los niveles elevados de
fibrinógeno, la Lp(a) y la hiperhomocisteinemia, de
ahí que en la actualidad se conoce como síndrome
plurimetabólico. A menudo estos factores coinciden en el
mismo individuo y se ha especulado la existencia de un mecanismo
fisiopatológico común que puede ser responsable de
este síndrome. El mismo está condicionado
genéticamente y su manifestación o expresión
va a ocurrir cuando las condiciones medioambientales como la
dieta, el estilo de vida y la edad son propicias.
El síndrome dismetabólico es
un síndrome clínico de naturaleza multifactorial,
cuyo concepto fue introducido por primera vez en 1966 por
Camus. En 1988 Reaven señaló que
la resistencia al consumo de glucosa por la insulina en el
músculo esquelético podría ser la base
fisiopatológica para explicar muchas de las alteraciones
clínicas y metabólicas del síndrome, que
denominó "X". En el estudio cardiovascular de Quebec se
demostró que este conjunto de anormalidades
metabólicas está asociado con un incremento del
riesgo de la enfermedad isquémica cardíaca, aunque
todavía no se ha demostrado por estudios
epidemiológicos que la insulinorresistencia incremente el
riesgo de enfermedad cardiovascular, la hiperinsulinemia se ha
encontrado asociada con un aumento del riesgo de mortalidad por
enfermedad coronaria. Sin embargo, otros estudios
epidemiológicos prospectivos no son concluyentes para
definir la hiperinsulinemia como un factor de riesgo
independiente. El estilo de vida, el exceso de comida y la
inactividad física juegan un papel importante. Se dice que
este es el síndrome del tenedor hiperactivo y los pies
inactivos. Actualmente existen evidencias de que ciertos
nutrientes pueden ayudar a proteger contra el Síndrome X.
La típica dieta occidental caracterizada como una ingesta
excesiva, pobre en fibras dietéticas y abundantes en
carbohidratos refinados, combinados con una pobre actividad
física y el hábito de fumar, propician la
resistencia a la insulina que precede al Síndrome
X.
Mecanismo de
producción de resistencia a la insulina
Las primeras referencias a la existencia de
lo que actualmente se llama resistencia a la insulina son,
posiblemente, las observaciones publicadas por Himsworth
a partir de 1936, como resultado de las cuales se diferencia a
los diabéticos en dos grupos: los insulino sensibles y los
insulino insensibles, que corresponden a los que
Lanceraux y Lapiere, ya desde 1879,
habían designado como "diabéticos delgados" y
"diabéticos gordos". De esta manera, se inicia la
clasificación de los diabéticos en dos grandes
clases que corresponden, a los que ahora se denominan: insulino
dependientes (tipo 1) y no insulino dependientes (tipo 2).
Más tarde, ya al comienzo de la década de los 60,
cuando Berson y Yalow desarrollaron el radio
inmunoanálisis para la insulina, se encontró el
hecho aparentemente paradójico, de que los
diabéticos no insulino dependientes pueden presentar
valores normales o incluso elevados de insulina circulante, a
diferencia de los insulino dependientes, en los cuales la
secreción de insulina está ausente. Este aumento de
la secreción de insulina, se observó también
en los sujetos no diabéticos con obesidad. Aunque existen
considerables estudios que evidencian y caracterizan la insulino
resistencia en la diabetes y la obesidad pocos estudios se han
realizado para caracterizar la insulino resistencia en el
Síndrome X.
La insulino resistencia se describe como
una respuesta biológica inadecuada en el organismo, menor
a la normal en presencia de concentraciones fisiológicas
de la hormona y puede definirse como una disminución del
efecto de la insulina, o sea, una disminución de la
respuesta o de la sensibilidad de los efectores de la
acción biológica de ella a una concentración
de insulina dada, para estimular el consumo normal de glucosa por
las células. Los efectores de la insulina incluyen,
principalmente, a las células musculares, los adipocitos,
los hepatocitos y a las mismas células beta de los islotes
pancreáticos.
La consecuencia inmediata de la insulina
resistencia es el incremento compensador de la secreción
de estas células, produciéndose el
hiperinsulinismo, sin que las concentraciones elevadas de
insulina se acompañen de hipoglicemia, lo cual lleva a un
fallo en la producción de las células beta de los
islotes pancreáticos.
Las células beta de los islotes de
Langerhans del páncreas ofrecen la primera
línea de defensa contra la insulino resistencia,
incrementando la secreción de insulina para mantener la
homeostasis de la glucosa. Aunque la hiperglicemia y la diabetes
son el resultado final del fallo, más a menudo el
Síndrome X está compensado por la función
pancreática, resultando la hiperinsulinemia. La
hiperglicemia y la insulino resistencia son factores dominantes
que enlazan las características clínicas del
Síndrome X. Esta insulino resistencia y la
hiperinsulinemia compensatoria conspiran, junto a los conocidos
factores de riesgo de aterosclerosis en el proceso
patológico.
Desde hace más de 50 años
comenzaron a hacerse descripciones de la asociación entre
obesidad, diabetes, aterosclerosis y otros trastornos que pueden
presentarse con frecuencia, en una misma persona. Hay que
recordar, especialmente, que una de las primeras descripciones de
esta condición patológica, fue hecha en 1956 por
J. Vague, quien resaltó la asociación de
obesidad de tipo central (androide) con la
aterosclerosis.
Estudios epidemiológicos
prospectivos han indicado que el riesgo de enfermedad coronaria
se incrementa significativamente no sólo en función
de la obesidad general, sino también con la obesidad
central. Varios estudios han demostrado que la obesidad y la
distribución central de la grasa están asociadas
con la insulinorresistencia y la obesidad troncular está
muy relacionada con la diabetes y la enfermedad cardiovascular.
Las lectinas plasmáticas, el factor de necrosis tumoral y
la elevación de los ácidos grasos libres no
esterificados están elevados en la obesidad y juegan un
papel en la patogénesis de la
insulinorresistencia.
La insulinorresistencia es un factor mayor
para el desarrollo de complicaciones metabólicas que
incrementan el riesgo cardiovascular, pero esto varía de
un sujeto a otro, y diversos factores genéticos
podrían estar involucrados para determinar el impacto de
la insulinorresistencia sobre el riesgo
cardiovascular.
La insulinorresistencia, con el
consiguiente hiperinsulinismo, se ha encontrado en una serie de
estados fisiológicos y patológicos, entre los
primeros están el embarazo, el ayuno y el envejecimiento;
entre los segundos se pueden mencionar la diabetes tipo II
(incluyendo la disminución de la tolerancia a la glucosa)
y otros trastornos tales como: las hiperlipemias, la
hipertensión arterial y la aterosclerosis, así como
también, la obesidad. Por otra parte, la sensibilidad a la
insulina puede variar mucho de una persona a otra, de tal manera
que Hollenbeck y Reaven han encontrado que
puede haber un grado de insulinorresistencia comparable al que se
observa en diabéticos tipo 2 en casi un 25 % de sujetos
sin obesidad y con tolerancia a la glucosa normal.
En diversos estudios epidemiológicos
experimentales y clínicos se ha encontrado que la
hiperinsulinemia, respuesta fisiológica a la resistencia a
la insulina puede relacionarse con el desarrollo de la
arteriosclerosis. La consecuencia más importante de esta
asociación, es el aumento de la incidencia de accidentes
coronarios y cerebrovasculares relacionados con la enfermedad
aterosclerótica.
La insulina es un factor de crecimiento
mitogénico, que puede favorecer la proliferación de
células musculares lisas que se encuentran en la pared
arterial y su migración desde la túnica media hasta
la íntima, acelerando el proceso de la
aterogénesis. También puede aumentar la
reabsorción tubular de sodio e incrementar la actividad
simpática, lo cual puede contribuir al desarrollo de la
hipertensión. El hiperinsulinismo además, eleva la
producción hepática de lipoproteínas de muy
baja densidad (VLDL), causando hipertrigliceridemia,
especialmente cuando la resistencia a la insulina reduce la
remoción de triglicéridos. A esto hay que agregar
que también se ha encontrado, al menos en el sexo
masculino, que el hiperinsulinismo puede disminuir los niveles de
hidroepiandrosterona (DHEA), hormona que se ha relacionado con un
efecto protector contra la aterosclerosis.
Patogenia de la
resistencia a la insulina
En el desarrollo de la resistencia a la
insulina están implicados factores genéticos tales
como mutaciones del receptor de la insulina y trastornos
funcionales del receptor, a los cuales se agregan factores
adquiridos que contribuyen a causarla, como son los trastornos
del metabolismo de los lípidos que generan resistencia a
la insulina, lipotoxicidad y obesidad.
TRASTORNOS DEL METABOLISMO DE LOS
GLÚCIDOS COMO CAUSA DE LA RESISTENCIA A LA INSULINA.
GLUCOTOXICIDAD
Cuando las vías metabólicas
funcionan de forma normal, el tubo digestivo humano degrada los
carbohidratos complejos y los azúcares que se ingieren. La
absorción a la sangre se realiza en forma de glucosa
simple, la elevación de la glicemia que se produce
después de la ingestión y se presenta un pico
máximo a la hora, vuelve a sus niveles basales a las 2 h
después de la absorción.
Los sujetos que presentan los trastornos
del metabolismo descritos anteriormente, muchas veces permanecen
en estados hiperglicémicos, tiempos más largos que
el normal, prolongando los picos pospandriales, lo que conduce en
estos pacientes a una hiperglicemia crónica. Los islotes
de Langerham en estos casos ante el estímulo de
la hiperglicemia, responden con una mayor producción de
insulina que da lugar a una hiperinsulinemia y a una resistencia
a la insulina, mientras que las determinaciones de glicemia en
ayunas permanecen dentro de rangos normales o ligeramente altas.
Este descontrol es detectable en determinaciones de
hiperglicemias provocadas (PTG) y determinaciones de hemoglobina
glicosilada, ya que este fenómeno contribuye a la
activación de la glicosilación no enzimática
que altera la estructura química de muchas
proteínas plasmáticas entre ellas las
lipoproteínas ricas en colesterol que se vuelven
aterógenas, ya que dañan el endotelio vascular y se
acumulan en la pared arterial dando lugar a la formación
de la placa de ateroma.
Teniendo en cuenta lo expresado
anteriormente, se deduce lo importante que sería mantener
niveles normales de glucosa en sangre durante los períodos
pospandriales. En individuos que no tienen voluntad de realizar
cambios prudentes en la dieta y en los hábitos
sedentarios, la administración de ciertos nutrientes o
drogas puede ayudar a prevenir el establecimiento de las
afecciones que componen el Síndrome X, entre ellos
están: la fibra dietética, algunos oligoelementos
como el magnesio, la ingestión de dosis moderadas de
etanol (preferiblemente en forma de vinos rojos por su alto
contenido en antioxidantes flavonoides), ácidos grasos
polisaturados y tratamientos con drogas antihiperglicemiantes
como los inhibidores de las alfas glicosidasas, la acarbosa y el
miglitol, o sustancias que adsorben la glucosa intestinal como el
glicolit, un derivado zeolítico en estudio como
antihiperglicemiante, que ha mostrado buenos resultados in
vitro y en animales de experimentación. El suplemento
de estos nutrientes y drogas antihiperglicemiantes puede
constituir una estrategia práctica en la prevención
de estas afecciones y es una buena opción desde el punto
de vista de la relación costo beneficio con respecto a las
drogas y tratamientos empleados tradicionalmente. Otra ventaja
sería que este tipo de tratamiento no requiere un
monitoreo estricto por parte del médico para evitar
efectos colaterales dañinos.
Son muchas las evidencias que sugieren que
un estricto control metabólico, previene las
complicaciones del paciente diabético. La mayoría
de las drogas o tratamientos actuales, incluyendo la dieta,
mejoran el estado metabólico, aunque nunca vuelve a la
normalidad, y también reducen las complicaciones del
diabético, pero no logran eliminarlas.
Las drogas que se utilicen en el futuro
deben actuar en diferentes sitios de la ruta metabólica
para lograr un efecto regulador amplio del metabolismo y mejorar
la calidad de vida de los pacientes, o deben utilizarse
combinadas, por tanto, nuevos medicamentos son necesarios para
complementar y hacer más útil a los ya
existentes.
Los pacientes obesos, los que presentan un
sobrepeso o una obesidad ligera de predominio abdominal, los
intolerantes a los hidratos de carbono y los diabéticos de
cualquier tipo, fundamentalmente los diabéticos tipo II,
serían los más beneficiados con el tratamiento
antihiperglicemiante.
En la actualidad hay dos grandes
definiciones de síndrome metabólico proporcionados
por la Federación Internacional de Diabetes (IDF por sus
siglas en inglés) y la revisión del National
Cholesterol Education Program, respectivamente, aunque ambas son
muy similares. Las dos diferencias, la primera es que la
IDF excluye cualquier individuo sin un incremento del
diámetro de la cintura, mientras que en la
definición de la NCEP el padecimiento puede ser
diagnosticado con base a otros criterios; y la segunda
es el uso de puntos en específico para la medición
del diámetro de la cintura por parte de la IDF, mientras
que la NCEP no utiliza puntos en específico.
La microalbuminuria, como marcador de
disfunción endotelial, injuria vascular, daño renal
y enfermedad cardiovascular, es un criterio clínico para
la definición de síndrome metabólico
según la OMS.
OMS
Los criterios de la Organización
Mundial de la Salud (1999) requieren la presencia de diabetes
mellitus, tolerancia anormal a la glucosa, glucemia de ayuno
anormal o resistencia a la insulina, MÁS dos de los
siguientes:
Presión arterial = 140/90
mmHgDislipidemia: triglicéridos
(TG): = 1.695 mmol/L y/o colesterol HDL (HDL-C) = 0.9 mmol/L
(en hombres), = 1.0 mmol/L (en mujeres)Obesidad central: relación
cintura/cadera > 0.90m (en hombres), > 0.85m (en
mujeres), y/o índice de masa corporal (IMC) > 30
kg/m2Microalbuminuria: excreción
urinaria de albúmina = 20 mg/min o relación
albúmina/creatinina en orina = 30 mg/g
EGIR
La European Group for the Study of Insulin
Resistance (Grupo Europeo para el Estudio de la Resistencia a la
Insulina-1999) requiere la presencia de la resistencia a la
insulina, que la define como un incremento del 25% de los valores
de insulina en ayunas entre los individuos no-diabéticos,
dos o más de los siguientes:
Obesidad central: diámetro de
cintura = 94 cm (en hombres), = 80 cm (en mujeres)Dislipidemia: TG = 2.0 mmol/L y/o HDL-C
< 1.0 mg/dL o ser tratado por dislipidemiaHipertensión: presión
arterial = 140/90 mmHg o estar bajo tratamiento
antihipertensivoGlucosa plasmática en ayunas =
6.1 mmol/L
Criterios American Heart Association
(2005)
Obesidad abdominal (perímetro
cintura)
Hombres: >102 cm.
Mujeres: >88 cm.
Triglicéridos
Hombres: =150 mg/dl
Mujeres: =150 mg/dl
O tratamiento farmacológico para los
TG
cHDL
Hombres: <40 mg/dl
Mujeres: <50 mg/dl
O tratamiento
farmacológico
Presión arterial
Hombres: =130/ =85 mmHg
Mujeres: =130/ =85 mmHg
O tratamiento con fármacos para la
HTA
Nivel de glucosa en ayunas
Hombres: =110 mg/dl
Mujeres: =110 mg/dl
Autor:
Jorge Alberto Vilches
Sanchez