La teratogenesis y sus causas

Teratogénesis proviene del griego «terato», que significa monstruo. Un agente teratogénico es una sustancia, agente físico u organismo capaz de provocar un defecto congénito durante la gestación del feto.

Se define teratogenia o dismorfogénesis como una alteración funcional, bioquímica o morfológica que se detecta durante la gestación, nacimiento o posteriormente y que es inducida durante el embarazo. El agente teratógeno es toda sustancia química, agente físico, agente infeccioso o estado carencial que es capaz de producir una alteración morfológica o funcional en el periodo postnatal y que actúa durante el periodo embrionario o fetal.  

Se calcula que la prevalencia de malformaciones congénitas es de un 6% en total, del cual el 3% no son reconocidas durante el periodo neonatal. Este 6% no incluye retraso en el crecimiento mental o físico o malformaciones congénitas menores como hidrocele, angioma, hernias y nevus, que no tienen significación médica. Entre un 44,2 y un 99,5% de las mujeres embarazadas toman algún medicamento durante la gestación. El número medio de fármacos durante el embarazo varía entre 2,6 y 13,6. 1

Etiología

Existen diferentes agentes teratogénicos. Dentro de la clase más grande de éstos están las drogas y los químicos. Sin embargo los virus, las radiaciones, la hipertermia (aumento patológico de la temperatura del cuerpo) y las alteraciones metabólicas en la madre también pueden actuar como agentes teratogénicos. Algunos químicos que se encuentran naturalmente en el ambiente pueden causar efectos congénitos, por ejemplo se han encontrado agentes teratogénicos en las Montañas Rocosas, como el repollo de la mofeta, Veratrum californicum, del que a veces se alimenta la oveja; si es consumida por una oveja preñada sus fetos tienden a desarrollar graves alteraciones neurológicas, incluyendo ciclopía.

Farmacológicos

Los efectos teratogénicos de los medicamentos dan como resultado defectos estructurales en el feto. La quinina y el licor, otras dos sustancias derivadas de las plantas, también pueden causar disrupciones del desarrollo. La quinina ingerida por una madre embarazada puede causar sordera y el alcohol puede provocar retardo físico y mental en el feto; no se ha comprobado que la nicotina o la cafeína causen anomalías congénitas, pero las mujeres fumadoras (20 o más cigarrillos) tienen probabilidades de tener niños que son más pequeños que los nacidos por las mujeres que no fuman. Fumar en mayor cantidad de 4 cigarrillos diarios también influye negativamente en la cantidad, calidad y movilidad (viabilidad) de los espermatozoides del semen.

Patogenia

Las consecuencias de las mutaciones en las células somáticas (del cuerpo) siempre ocurren en el individuo y no se transmite a la siguiente generación; las mutaciones somáticas pueden estar relacionadas con enfermedades y con el cáncer, proceso denominado Carcinogénesis. Si una mutación ocurre a nivel de las células germinales, ésta se fijará y transmitirá a la siguiente generación, proceso denominado Mutagenesis; el efecto de la mutación a nivel germinal puede estar relacionado con la esterilidad del individuo. Por otro lado, durante el desarrollo embrionario pueden ocurrir mutaciones en el embrión en gestación denominado

Teratogénesis

• Mutágenos Químicos: son compuestos químicos capaces de inducir mutaciones en el ADN. Cuatro son los tipos fundamentales de mutágenos químicos que pueden alterar el apareamiento de bases sustituyendo a las purinas o las pirimidinas durante la replicación del ADN y por ende, producir mutaciones puntuales.

• Mutágenos Físicos: las radiaciones de longitud corta como los rayos X, los rayos cósmicos y las partículas y radiaciones que emiten los elementos radioactivos como los rayos gamma, las partículas alfa y beta, o de longitud larga como la radiación ultravioleta puede inducir mutaciones en el ADN. La energía de las radiaciones es inversamente proporcional a la longitud de onda.

Además cada año ingresan al uso general en nuestra sociedad industrial cientos de nuevos componentes artificiales. Los de los pesticidas y el mercurio orgánico han causado anomalías neurológicas y del comportamiento en los niños cuyas madres han ingerido estos compuestos durante el embarazo. También la drogas que son utilizadas para controlar enfermedades en adultos pueden tener efectos perjudiciales sobre los fetos; por ejemplo, del ácido valproico, una droga anticonvulsionante (utilizada para controlar la epilepsia) se sabe que es teratogénico en seres humanos debido a que puede causar defectos espinales importantes a menores.

Susceptibilidad a teratogenia

La susceptibilidad a la teratogenia depende de cinco factores.

Farmacocinética y metabolismo en el embarazo

La manera en la que los fármacos se absorben en el embarazo y la magnitud en la que estos se absorben  van a determinar el grado de impacto en el desarrollo fetal. 

Los compartimentos maternos del embrión y la placenta difieren y sufren cambios durante el transcurso del embarazo.  Los cambios en la fisiología materna incluyen cambios en el metabolismo hepático, tracto gastrointestinal,  sistema cardiovascular, sistema excretor y sistema respiratorio. Estos cambios son necesarios para apoyar las necesidades del feto en cuanto a los requerimientos de energía y eliminación y afectan a la absorción, distribución, metabolismo y eliminación de metabolitos.

El genotipo maternofetal tiene ciertos cambios que varían a lo largo del periodo.

• Hay un aumento de la velocidad del vaciado gástrico y una disminución la motilidad intestinal, lo que favorece la retención del tóxico en el tracto gastrointestinal superior.

• Hay un cambio en el volumen de distribución del químico y la cantidad de tóxico unido a proteínas plasmáticas.

• Hay un  incremento de las proteínas plasmáticas  y de  la resistencia vascular periférica.

• Hay un aumento en el flujo sanguíneo renal y de la filtración glomerular.

• Hay cambios en las enzimas de metabolización, por ejemplo se disminuye la actividad de la monooxigenesa. En general, se considera un descenso en la biotransformación hepática de los tóxicos durante el embarazo.

La placenta juega un papel importante ya que regula el flujo de sangre, transporta sustancias del feto a la madre  y presenta metabolismo propio.

Tiene transporte bidireccional y se produce por difusión pasiva. La cantidad de sustancia que atraviesa la placenta depende de la especie, las propiedades de la sustancia y del metabolismo de la placenta.

Dicha cantidad de sustancia que atraviesa es proporcional a la constante de difusión del fármaco, al gradiente de concentración entre la madre y embrión y al área de intercambio e inversamente proporcional al espesor de la placenta.

La constante de difusión del xenobiótico a través de la placenta dependerá de las  siguientes características del xenobiótico:

• Peso molecular

• Grado de ionización

• Liposolubilidad

• Grado de unión a proteínas

• Tipo transferencia (difusión pasiva, transporte activo o facilitado)

• Metabolismo placentario

Etapa del desarrollo

Este punto tiene gran importancia a la hora de estudiar la teratogenia.

El embarazo se divide en cuatro periodos en función de la susceptibilidad:

• Periodo de preimplantación: en este periodo hay un incremento en el número de células ya que hay una gran rapidez en la división celular con poco crecimiento del tamaño. La toxicidad durante este periodo va a producir poco o ningún efecto en el desarrollo, o bien causa la muerte del embrión. Solo causarían daño teratogénico si son compuestos que afectan a la síntesis de ADN o al ensamblaje de los microtúbulos durante la mitosis, ya que este periodo se caracteriza por una rapidez en la división celular.

• Periodo de gastrulación: es el periodo en el que se forma el ectodermo, el mesodermo y el endodermo. Es un periodo bastante susceptible a teratogénesis y precede al periodo de máxima susceptibilidad, el periodo de organogénesis.

• Periodo de organogénesis o embriogénesis: es el periodo de mayor susceptibilidad a teratogénesis y se desarrolla desde la semana 3 a la semana 8 de gestación en los humanos. El embrión sufre cambios rápidos y dramáticos que requieren proliferación celular, migración celular, interacciones entre las células y remodelado tisular. A lo largo de la embriogénesis hay periodos de máxima susceptibilidad para determinados tejidos que coincidirá con el periodo en que dichos tejidos se desarrollen.

• Periodo fetal : dicho periodo comienza en los días 56-58 antes del nacimiento. En dicho periodo hay diferenciación, crecimiento y maduración tisular. No se han desarrollado por completo los órganos pero todos estarán presentes y reconocibles. La exposición durante este periodo dará efectos en el crecimiento y la maduración funcional del sistema nervioso central, déficitis motores o descenso en la fertilidad que se observan más tarde a lo largo de la vida postnatal.

Modelos dosis respuesta y umbral de sustancia

El umbral es aquella dosis materna por debajo de la cual no va a haber respuesta teratógena. Es difícil establecer una relación dosis respuesta ya que hay varios factores que la condicionan: la dosis que llega al feto, tipo de agente y el tiempo de exposición.

Mecanismos de desarrollo de teratogénesis

Los mecanismos de teratogénesis incluyen mutaciones, aberraciones cromosómicas, alteraciones en la mitosis, alteraciones en la integridad y la función de los ácidos nucleicos entre otros.

Predisposición genética

Hay ciertos factores en la madre que pueden afectar al desarrollo fetal como enfermedades (hipertensión, diabetes mellitus no controlada, infecciones con citomegalovirus), aspectos nutricionales (deficiencias de vitaminas, de elementos esenciales o de cofactores enzimáticos), estrés y toxicidad de la placenta.  La placenta produce hormonas para el mantenimiento del embarazo y puede metabolizar o almacenar xenobióticos. 

Ensayos de teratogenia

Pueden ser de tres tipos, epidemiológicos, con animales, in vitro.

Los epidemiológicos son poco útiles ya que se necesitan muestras muy grandes y hay alteraciones que no se pueden detectar. Debido a la gran cantidad de sustancias cuya teratogenicidad  debe ser evaluada, se recurre a los ensayos in vitro para establecer prioridades entre ellas. Aun así estos ensayos in vitro no pueden reemplazar los ensayos con animales ya que manifiestan con mayor veracidad el efecto teratogénico de la sustancia a evaluar.

El ensayo de teratogénesis en animales no es un ensayo aislado, sino que forma parte de otro ensayo denominado evaluación de la reproducción. El ensayo de la evaluación de la reproducción está formado por tres segmentos, siendo el ensayo de teratogénesis el segmento II. Es una batería de pruebas que se hace en al menos dos especies de mamífero y una no roedora, generalmente rata y conejo, para determinar el potencial inductor de malformaciones de un fármaco.

La sustancia a evaluar se administra a las hembras durante el periodo de máxima susceptibilidad, es decir, la embriogénesis.  En el caso de las ratas se administra desde el día 6  hasta el día 15  de la gestación para simular el consumo humano durante los dos primeros meses en humanos. El número de animales utilizados, son 20 por grupo en el grupo de roedores y 12 por grupo (excepto primates) en el grupo de no roedores. Por lo general se forman 5 grupos, un grupo control solvente, tres niveles de dosis del producto y un grupo control positivo (administrado solamente el día 15 de la gestación).

La  vía de administración es la prevista en el hombre y se administran tres niveles de dosis, siendo la máxima maternotóxica.

Variables que debe analizar:

Peso, consumo de alimento, número de ratas apareadas, número de ratas preñadas, abortos, las madres con fetos viables, las madres con reabsorciones totales, mortalidad materna, cuerpos lúteos, implantaciones, reabsorciones tempranas, tardías y el total, número de fetos muertos, fetos vivos, pérdidas pre-implantación y post-implantación, proporción de sexos (M/H), peso de los fetos (g), fetos malformados.

Observaciones externas:

Número de fetos examinados, incidencia de fetos con malformaciones (%), número de fetos con malformaciones, agénesis de la cola y del ano, animales con sindactilia, etc.

Observaciones viscerales:

Número de fetos examinados, incidencia de fetos con malformaciones (%), esternebras rudimentarias, asimétricas, dumbbell, pobremente osificadas o sin osificar. 

Para evaluar la teratogenia in vitro, el Centro Europeo para la validación de Métodos Alternativos ha validado un ensayo in vitro con células precursoras embrionarias de ratón (EST). Este ensayo permite diferenciar entre compuestos moderados, fuertes y no embriotóxicos.

Clasificación de sustancias teratógenas según la FDA

No es la única clasificación pero es la más utilizada en nuestro país, se va renovando periódicamente. Se clasifica en cinco grupos:

A: Estudios controlados realizados con el fármaco no han demostrado un riesgo para el feto durante el primer trimestre y no existe evidencia de riesgo en trimestres posteriores, por lo que la probabilidad de teratogénesis parece remota.

B: Se distinguen 2 supuestos:

• Estudios en animales no han mostrado riesgo teratogénico aunque no se dispone de estudios controlados en embarazadas.

• Estudios en animales han mostrado un efecto teratógeno no confirmado por estudios en embarazadas durante el primer trimestre de gestación y no existe evidencia de riesgo en trimestres posteriores.

C: Se asigna a aquellos fármacos para los que se considera que solamente han de administrarse si el beneficio esperado justifica el riesgo potencial para el feto. Existen 2 posibilidades:

• Existen estudios en animales que revelan efectos teratógenos sobre el feto y no existen estudios en mujeres.

• No existen estudios ni en animales ni en mujeres.

D: Aquellos fármacos para los que hay una clara evidencia de riesgo teratogénico, aunque los beneficios pueden hacerlos aceptables a pesar del riesgo que comporta su uso durante el embarazo. Un ejemplo sería el de un medicamento que fuera necesario para tratar una enfermedad grave o una situación límite y no existan alternativas más seguras.

X: Los medicamentos pertenecientes a esta categoría
están contraindicados en mujeres que están o pueden quedar embarazadas.
Estudios realizados en animales o en humanos han mostrado la aparición
de anormalidades fetales y/o existen evidencias de riesgo teratogénico
basado en la experiencia humana. El riesgo que supone la utilización
de estos fármacos en embarazadas supera claramente el posible beneficio. 

Autor:

José Raúl Hernández González