Acidemia metilmalonica. Enfermedad congenita

Introducción

La acidemia metilmalónica, descrita a finales de 1960 por Oberholzer y colaboradores, quienes reportaron el seguimiento de dos pacientes con falla del medro y acidosis de difícil manejo, con niveles elevados de ácido metilmalónico, es un error innato del metabolismo relativamente raro, que se caracteriza por el acúmulo de ácido metilmalónico en fluidos fisiológicos. Es causada por la deficiencia de la enzima mitocondrial metilmalonil-CoA-mutasa (MCM), la cual interviene en el catabolismo de los aminoácidos valina, isoleucina, treonina y metionina; o bien por defectos en la biosíntesis de su cofactor adenosilcobalamina (AdoCbl). Se han descrito dos formas de deficiencia de MCM: mut(o) con actividad enzimática indetectable, y mut(-) con actividad reducida y respuesta in vitro a hidroxicobalamina. La enfermedad tiene una herencia autosómica recesiva, y ocurre en 1 de cada 50.000 a 80.000 recién nacidos. El gen de la mutasa ha sido clonado y se ha localizado en el cromosoma 6.

Hasta el momento, se han identificado y caracterizado numerosas mutaciones patogénicas y algunas de ellas se han asociado a un fenotipo mut (-); la mayoría de las cuales se localiza en el extremo carboxilo terminal de la proteína el cual es responsable de la unión a la cobalamina .

Su presentación clínica puede variar desde una forma neonatal grave con acidosis y muerte, hasta una forma crónica progresiva. La forma neonatal grave, está caracterizada clínicamente por rechazo al alimento, vómitos, deshidratación y deterioro progresivo del estado de conciencia hasta el coma; frecuentemente estos síntomas se han interpretado como sepsis neonatal. La forma tardía intermitente, se manifiesta después de los 12 meses con episodios agudos intermitentes precipitados por un cuadro infeccioso o después de la ingesta abundante de proteínas, y se presenta con somnolencia, vómitos, anorexia, hipotonía y ataxia, además se ha reportado retardo pondo-estatural y psicomotor. En la forma crónica progresiva se describe anorexia persistente, retardo del crecimiento, osteoporosis, hipotonía, convulsiones y retardo en el desarrollo neuromotor. Los análisis de laboratorio reportan anemia, neutropenia, trombocitopenia, pancitopenia, hipoglucemia, hiperamoniemia, hiperlactacidemia, hiperglicinemia y cetoacidosis.

Desarrollo

La acidemia metilmalónica es una metabolopatía congénita en el cual el cuerpo no puede descomponer ciertas proteínas y grasas, lo que da como resultado la acumulación de una sustancia llamada ácido metilmalónico en la sangre. La enfermedad generalmente se diagnostica en el primer año de vida. Aproximadamente 1 de cada 25.000 a 48.000 bebés nacen con esta afección. Los señales y síntomas normalmente son evidentes durante la infancia y varían de persona a persona. Los señales y síntomas pueden incluir vomitos, deshidratación, hipotonía, retraso en el desarrollo, fatiga, y hepatomegalia. Las complicaciones a largo plano puede incluir problemas de alimentación, discapacidad intelectual, enfermedad crónica del riñon, y pancreatitis. Sin tratamiento esta enfermedad puede resultar en coma o en la muerte de la persona afectada. La acidemia metilmalónica es causada por mutaciones en los genes MUT, MMAA, MMAB, MMADHC, y MCEE. La condición se hereda de manera autosómica recesiva.

Síntomas

Los afectados con la acidemia metilmalónica aislada pueden presentar las siguientes señales y síntomas de acuerdo con forma de la enfermedad:

Forma Infantil (no responsiva a la vitamina B12 o subtipo enzimático mut0, cblB): Es el tipo más común de acidemia metilmalónica aislada. Se presenta durante la infancia. Los niños son normales al nacer, pero desarrollan rápidamente letargo, vómitos y deshidratación. A seguir, se hacen evidentes el aumento del hígado (hepatomegalia), hipotonía y encefalopatía. Los hallazgos de laboratorio muestran acidosis metabólica severa, cetosis y cetonuria, amonio en la sangre (hiperamonemia) y aumento de glicina en la sangre (hiperglicinemia). Puede haber sepsis neonatal.

Forma parcialmente deficiente o sensible a la vitamina B12 (subtipo enzimático mut-, cblA , cblB, cblD variante 2): Esta es una forma intermediaria de MMA aislada que se presenta en los primeros meses o años de vida. Los niños afectados pueden presentar problemas de alimentación (normalmente anorexia y vómitos), hipotonía y atraso en el desarrollo. Algunos tienen aversión a proteínas y/o síntomas clínicos de vómitos y letargo después de la ingesta de proteínas. Estos niños están en riesgo de una descompensación metabólica por lo que es esencial que se establezca el diagnóstico y se inicie el tratamiento lo más temprano posible. Menos comúnmente la enfermedad se presenta durante la primera infancia. Por lo general, no se sabe que la persona es afectada hasta que se presenta el primer episodio de vómitos, deshidratación, letargo o coma que se asocia a menudo con dificultad respiratoria, aumento del hígado (hepatomegalia) y convulsiones.

Forma "benigna" o forma del adulto de acidemia metilmalónica aislada: Las personas afectadas se han considerado como estables, pero pueden ser propensos a la descompensación metabólica aguda. La causa de este tipo de acidemia metilmalónica no ha sido plenamente establecida.

Deficiencia de metilmalonil – CoA epimerase: Solamente se han descrito 6 casos de personas afectadas. Los síntomas incluyen dificultad para coordinar los movimientos y para hablar, hipotonía, parálisis parcial de las piernas, rigidez leve y convulsiones.

Las principales complicaciones secundarias incluyen:

• Problemas de aprendizaje o incapacidad intelectual

• Retrasos en la marcha y habilidades motoras

• Movimientos anormales involuntarios (distonía y corea)

• Tono muscular rígido (espasticidad)

• Atraso de crecimiento

• Erupciones en la piel e infecciones

• Osteoporosis

• Agrandamiento del hígado

• Enfermedad renal o insuficiencia renal

• Pérdida de la visión debido a problemas con los nervios en el ojo

Sin tratamiento, se pueden producir daños cerebrales que pueden resultar en discapacidad intelectual y problemas con los movimientos involuntarios. Algunos pacientes no tratados no sobreviven. Cabe destacar que un pequeño número de personas con MMA nunca muestra síntomas.

Causa y fisiopatologia

La acidemia metilmalónica aislada es causada por la deficiencia completa o parcial de la enzima metilmalonil-CoA mutasa (subtipo enzimático mut0 o subtipo enzimatico mut-, respectivamente), un defecto en el transporte o la síntesis de su cofactor, adenosil-cobalamina (cblA, cblB , o cblD variante de tipo 2), o la deficiencia de la enzima epimerasa metilmalonil-CoA.

Diagnostico

La forma y el momento en el que aparece síntomas de dicho padecimiento, nos pueden orientar hacia el diagnóstico.

Dependiendo de la orientación diagnóstica se realizarán unos estudios u otros.

Los exámenes para la academia metilmalónica generalmente se llevan a cabo como parte de los exámenes del recién nacido.

Los exámenes que se pueden llevar a cabo para diagnosticar esta afección incluyen:

• Prueba de amoníaco

• Gasometría arterial

• Conteo sanguíneo completo

• Tomografía computarizada o resonancia magnética del cerebro

• Niveles de electrolitos

• Pruebas genéticas

• Examen de sangre para ácido metilmalónico

• Examen de aminoácido en plasma

Tratamiento

Se recomiendan las siguientes conductas:

1. Evitar el ayuno prolongado: Los bebés y niños pequeños con MMA necesitan comer con frecuencia para evitar una crisis metabólica, generalmente cada cuatro a seis horas o en algunos casos, más frecuentemente;

2. Exámenes de sangre y de orina frecuentes;

3. Seguimiento de cetonas: A través de:

Análisis de orina periódicos para comprobar el nivel de cuerpos cetónicos se puede hacer en casa o en el consultorio del médico. Las cetonas son sustancias que se forman cuando la grasa se ??descompone para producir energía. Esto sucede después de no comer por largos períodos de tiempo y durante los períodos de ejercicio intenso. Demasiados cuerpos cetónicos en la orina pueden indicar el inicio de una crisis metabólica.

Análisis de sangre: Análisis de sangre periódicos para medir el nivel de aminoácidos.

4. El médico debe ser consultado de inmediato en las siguientes situaciones, porque pueden ser el inicio de una crisis metabólica:

– Pérdida del apetito

– Vómitos

– Diarrea

– Infección o enfermedad

– Fiebre

El tratamiento debe ser iniciado inmediatamente después de realizarse el diagnóstico. Para el mejor manejo debe haber la participación de diversos profesionales incluyendo pediatras, un médico especializado en problemas metabólicos y un dietista con experiencia en enfermedades metabólicas. En cuanto más temprano se inicie el tratamiento mejor la evolución del paciente.

Los siguientes son los tratamientos recomendados habitualmente para niños con acidemia metilmalónica:

Medicación

Inyecciones de vitamina B12: En la forma de hidroxocobalamina o cianocobalamina. Más del 90% de los niños con deficiencia CblA responden a las inyecciones de vitamina B12. Alrededor del 40% de los niños con deficiencia CblB son ayudados por este tratamiento. El tratamiento puede ser realizado por un periodo corto para determinar si es útil.

L-carnitina: Los niños con MMA pueden beneficiarse al tomar L- carnitina. Esta es una sustancia segura y natural que ayuda al cuerpo a producir energía y que también ayuda a eliminar los residuos dañinos.

Antibióticos tomados por vía oral pueden ayudar a disminuir la cantidad de ácido metilmalónico hecho en los intestinos.

Los niños que tienen síntomas de una crisis metabólica deben ser tratados en el hospital. El tratamiento hospitalario de la crisis metabólica incluye bicarbonato por vía intravenosa para ayudar a reducir los niveles de acidez de la sangre y glucosa intravenosa para prevenir la descomposición de la proteína y la grasa almacenada en el cuerpo.

Dieta baja en proteínas, alimentos especiales y fórmulas médicas.

Dieta baja en proteínas: Plan de alimentación bajo en aminoácidos y con cantidades limitadas de proteína. La mayoría de los alimentos en la dieta estará compuesta por carbohidratos (pan, cereales, pastas, frutas, vegetales, etc.). El nutriólogo puede crear un plan de alimentación que contenga la cantidad adecuada de proteínas, nutrientes y energía, que puede ser mantenido por toda la vida.

Fórmula médica y alimentos: La fórmula médica especial contiene la cantidad correcta de proteínas y nutrientes que se necesitan para el crecimiento y desarrollo normal. También existen alimentos especiales como harinas especiales bajas en proteínas, pastas y arroz que se hacen especialmente para las personas con trastornos de los ácidos orgánicos.

Trasplante de órganos: En algunos casos es necesario el trasplante de hígado o de riñón, o ambos.

En la actualidad, la gestión de la dieta es la base del tratamiento para la mayoría de aminoacidopatías, como la acidemia metilmalónica. El tratamiento nutricional tiene como objetivo evitar la acumulación de los sustratos y metabolitos asociados a niveles tóxicos, y restaurar las deficiencias de los productos enzimáticos. Esto se puede conseguir mediante la restricción de proteína natural en la dieta y sustitución de la proteína con todos los aminoácidos (excepto los aminoácidos anteriores al bloqueo metabólico) adicionándose aquel aminoácido que se ha convertido en esencial debido al defecto enzimático especifico.

Clínicamente, la deficiencia de aminoácidos específicos pueden resultar en problemas en la piel pelo y uñas, crecimiento deficiente y retraso en el desarrollo. Bioquímicamente, tales deficiencias pueden ser detectadas mediante el estudio de las concentraciones de aminoácidos en el plasma.

Existe una gran variación en el manejo nutricional de los pacientes con acidemia metilmalónica y todavía no existen directrices claras. La terapia nutricional convencional gira en torno a la limitación de la ingesta de aminoácidos precursores, particularmente isoleucina, valina, metionina y treonina y en la provisión de una dieta de alta energía para evitar el ayuno y el catabolismo. Algunas veces se han suministrado aminoácidos suplementarios (tales como alanina) y hormona de crecimiento para mejorar el crecimiento.

Sin embargo, bajo este régimen de tratamiento, algunos pacientes sufren lesiones en la piel con graves complicaciones como acrodermatitis enteropática que, en algunos casos, puede resultar en sepsis y la muerte. Especialmente, la deficiencia de isoleucina se ha asociado con estas lesiones de la piel. En el tratamiento dietético de los pacientes con MMA, las deficiencias de isoleucina y valina se observan con regularidad. Debido a esto, la suplementación con isoleucina (48-340 mg / día) y valina (68-170 mg / d) para prevenir deficiencias de aminoácidos esenciales y de las lesiones de la piel asociadas se ha convertido en práctica clínica habitual en algunos centros, sin que se hayan reportado efectos adversos.

Después de la estabilización del paciente, la gestión nutricional es crítica. Esto normalmente incluye la institución de dieta baja en proteínas pero alta en calorías. Debe ser realizado un control estricto de los valores de proteínas de tal forma que se permita el crecimiento normal, evitando al mismo tiempo la carga de aminoácidos que llevarían a una peoría de la enfermedad.

En algunos pacientes, que tienen tolerancia muy baja a los aminoácidos precursores de proteínas, como la isoleucina y valina, la dieta puede verse seriamente restringida, resultando en un estado de deficiencia nutricional y que requiere una vigilancia cuidadosa de las concentraciones de aminoácidos en plasma.

Cuando el recién nacido está estable, puede ser colocado en una dieta que proporciona 1,5 g / kg / día de proteína entera y una fórmula que contiene pocos aminoácidos. Una fórmula sin proteínas, se administra a algunos individuos para proporcionar líquidos y calorías extra. A medida que el bebé crece, la carga total de proteína se reduce lentamente, con base en el crecimiento, la concentración de aminoácidos en plasma, y las concentraciones de ácido metilmalónico en la orina y el plasma.

Discusión

La aciduria metimalónica (AM) constituye un grupo heterogéneo de errores innatos del metabolismo, que ocurre por defecto de la apoenzima mitocondrial metilmalonil CoA mutasa (MCM) o del procesamiento intracelular de cobalamina (Cbl) que conduce a la síntesis de adenosilcobalamina (AdoCbl), cofactor de la MCM, lo que produce la acumulación de AMM en la orina y en otros fluidos corporales.

Actualmente muchos niños sobreviven a las crisis agudas, pero las complicaciones a largo plazo son relevantes, entre estas: pobre estado nutricional con falla del crecimiento, osteoporosis, anemia crónica e hipotonía. Todos los pacientes tienen riesgo de presentar cardiomiopatía y pancreatitis de origen desconocido Adicionalmente, algunos pacientes desarrollan falla renal progresiva en la adolescencia o en la adultez temprana, así como compromiso agudo o crónico de los ganglios basales, que resulta en desórdenes del movimiento como coreoatetosis, distonía, cuadriparesia e hipotonía.

Además, se ha descrito neuropatía, miopatía y atrofia del nervio óptico. La observación del paciente durante 2 años, a través de un equipo multidisciplinario, no ha evidenciado lesiones neurológicas, renales u otras.

En los últimos años, la profundización en el conocimiento de las manifestaciones clínicas y paraclínicas de los errores innatos del metabolismo, así como el advenimiento de nuevas técnicas analíticas, han permitido a investigadores y clínicos, realizar diagnósticos más precoces de estas enfermedades, con un manejo basado en mejores opciones terapéuticas, previniendo las complicaciones y así ofrecer a los pacientes un mejor pronóstico y por ende una mejor calidad de vida.

Referencias

• Diagnóstico y tratamiento de la aciduria metilmalónica. Antonieta Mahfoud , Carmen L. Domínguez, Analy Pérez, Cristiano Rizzo, Begoña y Belén Pérez

• Colombo M, Cornejo M, Raimann E. Errores Innatos del metabolismo. Segunda edición actualizada. 2003. Editorial Universitaria. Capítulo 3. pag. 92-98.

• Acidemia metilmalónica: diagnóstico temprano y oportuno. Dra. Claudia Berenice Rodríguez,* Dr. Alejandro Young-Sarmiento,

Noviembre 2017.

Materia: Bioquímica II.

Profesor: Armando Guerra.

Autor:

Jose Manuel Morales Vizcarra.

Lic: Químico Farmacéutico Biólogo.

Grado: 5° Grupo: B. Turno: Matutino.