Deficiencia del metabolismo de la carnitina

Enfermedades de la oxidación de ácidos grasos

Las deficiencias de la ß-oxidación mitocondrial son un grupo de enfermedades genéticas, de carácter autosómico recesivo, cuya principal característica clínica es la hipoglucemia hipocetósica asociada con el ayuno; sin embargo, el espectro de síntomas clínicos es muy amplio y abarca desde pacientes asintomáticos o con una leve hipotonía hasta pacientes con debilidad muscular, cardiomiopatía y fracaso hepático o multisistémico. En general, el pronóstico depende de la forma clínica de cada paciente, pero en todos los casos, está condicionado a que se establezca un diagnóstico temprano y un manejo terapéutico correcto.

Fisiopatología

Los ácidos grasos juegan un papel esencial en los momentos en que se requiera suplir de forma eficaz la energía suministrada por la glucosa, esto es, durante los períodos de ayuno prolongado o en momentos de gran requerimiento energético (ejercicio prolongado, infecciones). En estas situaciones, la oxidación de los ácidos grasos proporcionará los elementos necesarios para que se realice de forma adecuada la gluconeogé- nesis, la ureagénesis y la cetogénesis. Los ácidos grasos son una fuente directa de energía tanto para el músculo esquelético como para el músculo cardíaco. En estos tejidos, el producto final de la ß-oxidación (acetil-CoA) se dirige preferentemente a la formación de CO2 y H2O a través del ciclo de Krebs (Fig. 1). En hígado, el acetil-CoA producido se utiliza mayoritariamente para la formación de cuerpos cetó- nicos, que son exportados a otros tejidos como combustible auxiliar. De esta forma, en los períodos de ayuno prolongado, el cerebro utiliza los cuerpos cetó- nicos producidos por la oxidación hepática de las grasas, como principal fuente energética.

Cuando está interrumpida la ß-oxidación se produce una falta de producto final (acetil-CoA), necesario para 54 Deficiencias de la ß-oxidación mitocondrial de los ácidos grasos P3 17/5/07 17:49 Página 54 la formación de cuerpos cetónicos y para activar la gluconeogénesis y la ureagénesis. En consecuencia, ante los períodos de ayuno no se obtiene una respuesta energética adecuada, produciéndose una hipoglucemia hipocetósica, hiperamoniemia y en algunos casos hiperlactacidemia. Aunque los bajos niveles de glucosa podrían explicar la encefalopatía que se produce en estas deficiencias, se cree que ésta no es la única causa, ya que algunos pacientes presentan encefalopatía en condiciones de normoglucemia. Se cree que los efectos tóxicos de los ácidos grasos acumulados o de sus metabolitos podrían contribuir a los efectos encefalopáticos. La alteración muscular y hepática se podría justificar teniendo en cuenta que, tanto el músculo como el hígado son los tejidos donde más eficazmente tiene lugar la ß-oxidación y en consecuencia, los que más se afectarían a raíz de una interrupción de la misma

Acetil- L-carnitina

La acetil-L-carnitina es un éster del amino- ácido L-carnitina, que a su vez puede ser sintetizado por el cuerpo a partir de la lisina y la metionina. La acetil-L-carnitina misma se forma a partir de una enzima transferasa en el hígado, los riñones y el cerebro humanos.

En lo que se refiere a sus efectos biológicos, la acetil-L-carnitina aumenta la absorción de la acetil-CoA en las mitocondrias, las centrales nucleares de las células, durante la oxidación de los ácidos grasos. Así, se estimula la producción de acetilcolina y se favorece la síntesis de las proteínas y de los componentes de las membranas celulares. Debido a estos efectos bioquímicos basales, la L-carnitina y su éster se convierten en una especie de carburante para la disposición de energía en las células. Por eso una carencia de esta substancia en todas las células del cuerpo se hace evidente, siendo esta substancia muy necesaria en tejidos sobrecargados (musculatura, músculo cardíaco, cerebro, etc.) que pueden fallar.

Naturalmente, la acetil-L-carnitina aparece sobre todo en el cerebro, pero también en otros tejidos. Por eso, existe esta substancia como suplemento nutricional. Aunque es difícil constatar una verdadera carencia de acetil-L-carnitina, puesto que lo sintetiza el propio cuerpo, con la edad desciende el nivel del éster en los tejidos. Según recientes investigaciones médicas, el aminoácido es eficaz contra la demencia (por ejemplo, el Alzheimer), las depresiones, las infecciones de VIH, las neuropatías diabéticas, las molestias circulatorias cerebrales, y también contra las deficiencias cognitivas inducidas por el abuso del alcohol.

Estructura:

Deficiencia de acetil carnitina

En cuanto a la forma sistémica del déficit de carnitina, se caracteriza clínicamente por episodios agudos de encefalopatía asociados con disfunción hepática, debilidad muscular progresiva predominantemente proximal y acúmulos lipídicos en el músculo, predominando en las fibras de tipo I, como ocurre en la forma miopática, y en otros tejidos del organismo.

Los niveles de carnitina muscular suelen estar reducidos, como también suelen estarlo los niveles séricos y los de tejido hepático. Los ataques agudos suelen ir precedidos por vómitos, los cuales se siguen de un estado de confusión y estupor creciente que puede terminar en el coma. Entre los hallazgos de laboratorio más comunes, se encuentran la hipoglucemia, hipoprotrombinemia, hiperamoniemia y aumento de las enzimas hepáticas. Existe un deterioro del metabolismo de los ácidos grasos de cadena larga, ya que la carnitina es precisa para su oxidación. Durante los ataques agudos, la acidosis metabólica se da en el 50% de los casos. Los ataques pueden ser provocados por deprivación calórica. Los episodios encefalopáticos pueden ser similares a los del síndrome de Reye, pero en este trastorno, los niveles de carnitina sérica y tisular suelen estar normales, o sólo mínimamente reducidos. La enfermedad comienza a ser evidente en el primer año de vida, pero en ocasiones puede no ser diagnosticada hasta la adolescencia. Recientemente se ha determinado que los estados de deficiencia primaria de carnitina constituyen un trastorno de herencia autosómica recesiva que afecta a la ruta oxidativa de los ácidos grasos, debido a un defecto en el transporte de carnitina. Se han identificado mutaciones que anulan la función de un transportador de carnitina y cationes denominado OCTN2.

Un trastorno a diferenciar de los anteriores es el déficit de carnitina-palmitoil-transferasa, defecto de probable herencia autosómica recesiva con marcada reducción de su penetrancia para el sexo femenino. Sus síntomas comienzan de forma intermitente durante la primera o segunda década de la vida. Suelen aparecer dolor y debilidad muscular durante el ejercicio sostenido. Son clásicos los ataques recurrentes de mioglobinuria, que suelen ser consecutivos al ejercicio sostenido, especialmente si éste se realiza durante deprivación calórica o en exposición al frío. La insuficiencia renal puede complicar un ataque de mioglobinuria.

Los enzimas musculares suelen incrementarse marcadamente durante las crisis, pero también pueden aumentar tras un ejercicio que no termine con mioglobinuria.

Epidemiología

La prevalencia exacta de la enfermedad es desconocida y varía entre distintas etnias. La prevalencia estimada es de 1/20.000 – 1/70.000 nacimientos en Europa y en los EE. UU., mientras que en Japón es de 1/40.000 nacimientos. En las islas Feroe la prevalencia es de 1/1.300 y la incidencia, de 1/720.

Descripción clínica

El inicio de la enfermedad se produce normalmente en la infancia, entre los tres meses y los dos años de edad. Los niños suelen presentar hipoglucemia hipocetósica, mala alimentación, irritabilidad, letargo y hepatomegalia, todo ello desencadenado por estrés por ayuno o enfermedades comunes como gastroenteritis e infecciones de las vías respiratorias. Aproximadamente la mitad de los pacientes atendidos clínicamente presentaron hipotonía muscular y miocardiopatía progresiva de la infancia que provocó una insuficiencia cardiaca. En ocasiones el paciente presenta anemia, ya que la carnitina actúa en el metabolismo de los eritrocitos. La presentación en la edad adulta está asociada a síntomas menores como fatiga y disminución de la resistencia, pero también se han observado miocardiopatía dilatada y arritmias, así como muerte cardiaca repentina. También se han descrito casos de adultos asintomáticos. Durante el embarazo pueden empeorar tanto los síntomas menores como las arritmias cardiacas.

Etiología genética

Está causada por mutaciones en el gen SLC22A5 del cromosoma 5q23.3 que codifica para el transportador de carnitina OCTN2, que es un transportador de gran afinidad, asociado a la membrana plasmática y dependiente de sodio, que se expresa en la mayoría de los tejidos, incluyendo cultivos de fibroblastos, linfocitos, músculo, riñón, intestino y corazón. El OCTN2 es necesario para el transporte de L-carnitina a través de la membrana plasmática y la L-carnitina es necesaria para transportar ácidos grasos de cadena larga al interior de la mitocondria para su oxidación. Cuando no hay grasas disponibles, se consume glucosa (lo que provoca hipoglucemia) y se liberan grasas del tejido adiposo, que se acumulan en el hígado, el corazón y los músculos esqueléticos (lo cual desemboca en esteatosis hepática y miopatía lipídica).

Relación genética con otros padecimientos:

Un equipo de investigadores han identificado que una deleción del exón 2 en el gen TMLHE -uno de los responsables de la codificación de la carnitina podría explicar casos leves de autismo. El grupo de investigación conformado por científicos de la Facultad de Medicina Baylor y del Hospital Infantil de Texas, ambos en Houston y en colaboración con laboratorios e investigadores en Nashville, Los Ángeles y Nueva York (Estados Unidos), París (Francia), Toronto (Canadá) y Cambridge (Reino Unido), publicaron ayer en la revista "Proceedings of the National Academy of Sciences" los resultados de su estudio.

 La carnitina es un aminoácido que interviene en el transporte de ácidos grasos al interior de las células y acelera el proceso de generación de energía. Se sintetiza en el hígado, riñones y el cerebro a partir de dos aminoácidos esenciales, la lisina y la metionina. La supresión del exón 2 del gen TMLHE (El cual mapea el cromosoma X para la codificación de la primera enzima para la biosíntesis de la carnitina) genera una deficiencia en la enzima que ha de sintentizar al carnitina generando un desorden químico.

Esta deleción se presentó en 1 de cada 366 varones del grupo de control (un total de 8.787), pero este dato se elevó a 1 de cada 130 en familias con más de un hijo con autismo, siendo esta alteración tres veces más común en estas familias.

Métodos de diagnóstico

El diagnóstico se basa en la detección de concentraciones muy bajas de carnitina total y libre en el plasma (<5-10 micromol/L) y se confirma mediante la demostración de una reducción significativa del transporte de carnitina en los fibroblastos de la piel o de mutaciones patógenas bialélicas en el gen SLC22A5. Se observa miopatía lipídica con acumulación de microvesículas de lípidos en los músculos y en el hígado, así como una elevada concentración de transaminasas hepáticas e hiperamonemia. También existe una acusada pérdida renal de carnitina incluso en presencia de concentraciones muy bajas de carnitina en el plasma y los tejidos. El cribado neonatal está disponible en Austria, Dinamarca, Hungría, Islandia, Portugal y España.

Diagnóstico diferencial:

El diagnóstico diferencial debe incluir otros defectos en la oxidación de ácidos grasos como la deficiencia de acil CoA-deshidrogenasa de cadena media y la deficiencia de acil CoA-deshidrogenasa de cadena muy larga.

Tratamiento

El tratamiento estándar es la terapia con carnitina. Normalmente es necesario un suplemento de 100-400 mg/kg al día de levocarnitina (L-carnitina) oral en tres dosis. El tratamiento con carnitina oral es necesario como tratamiento de la enfermedad durante toda la vida.

Conclusión

Los ácidos grasos son muy importantes al suplir el combustible de glucosa para la obtención de energía en el caso de los ayunos prolongados. Para que estos puedan ser metabolizados se requieren varias enzimas y transportadores, uno de ellos es la carnitina, que transporta los ac. Grasos desde el adipocito a las células hepáticas para su ß-oxidación; que consiste en catabolizar al ácido graso hasta obtener acteil-CoA que por la LCAT 2 permite que entre a la mitocondria para ser utilizada con el ciclo de los ácidos tricarboxílicos( Krebs). La deficiencia de esta enzima se hace presente por la deficiencia del gen SLC22A5, lo que provoca que los ácidos grasos no puedan ser utilizados como fuente de energía y provocando distintas patologías, y con una relación estrecha (recientemente descubierta) con el autismo. La prevalencia es variada, en Europa y EE. UU, aunque la presencia es alta en España y como es de carácter genético, en México es posible encontrar esta patología. Yo propongo hacer un examen a los neonatales al mes de nacimiento sobre la concentración total de carnitina libre en plasma, para poder tratarla tempranamente, ya que la evolución de la enfermedad puede ser mortal. El tratamiento responde bien a la levocarnitina que es considerada por muchos especialistas como el tratamiento de elección ya que suple la función de la carnitina original producida por el hígado, es un tratamiento de por vida.

Bibliografía

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A common X-linked inborn error of carnitine biosynthesis may be a risk factor for nondysmorphic autism PNAS 2012 ; published ahead of print May 7, 2012, doi:10.1073/pnas.1120210109

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Autor:

Jonathan Miguel Saldaña Ramírez

Lic. Químico Farmacéutico Biólogo

Centro Universitario UTEG Campus

Guadalajara, Jalisco.

Materia: Bioquímica II.