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Deficiencia múltiple de carboxilasas

Enviado por Luis Alvarado



  1. Introducción
  2. ¿Qué es la biotina? y ¿cuál es su ciclo?
  3. Deficiencia múltiple de carboxílasas forma neonatal o Deficiencia de holocarboxilasa sintetasa
  4. Si no se trata la HCSD, ¿qué problemas puede causar?
  5. ¿Cuál es el tratamiento para la HCSD?
  6. Deficiencia múltiple de carboxílasas forma tardía o Deficiencia de biotinidasa
  7. Conclusión
  8. Referencias

Introducción

El déficit múltiple de carboxílasas (DMC) es un término usado para describir errores congénitos del metabolismo de la biotina, caracterizados por actividades reducidas de las enzimas dependientes de la biotina, que resultan en un amplio espectro de síntomas incluyendo: dificultad para alimentarse, dificultad para respirar, letargia, convulsiones, erupciones en la piel, alopecia y retraso en el desarrollo.

Se caracteriza por presentar una deficiencia en la actividad de las carboxílasas dependientes de la vitamina, llamada biotina, que actúa como un coenzima. Se conocen tres co-carboxilasas: propionil-CoA carboxílasa, beta-metilcrotonil-CoA carboxílasa, y piruvato carboxílasa.

Hay dos formas clínicas principales del Déficit Múltiple de Carboxílasas, las cuales van dependiendo de una causa subyacente: por déficit de biotinidasa, en la que los individuos afectados suelen desarrollar síntomas de gravedad variable durante los primeros meses de vida, y por déficit de holocarboxilasa sintetasa, en la que los individuos afectados desarrollan los síntomas a las horas, días o semanas del nacimiento.

El déficit de biotinidasa está causado por mutaciones en el gen BTD (3p25) y el déficit de holocarboxilasa sintetasa por mutaciones en el gen HLCS (21q22.1).

Ambas enfermedades son heredadas como un rasgo autosómico recesivo, y la prevalencia del DMC es desconocida, pero se trata de una enfermedad poco frecuente, además no se da un predominio geográfico o étnico específico.

¿Qué es la biotina? y ¿cuál es su ciclo?

La biotina es una vitamina hidrosoluble del complejo B que interviene como cofactor en cuatro reacciones metabólicas mediadas por carboxílasas. Dicha carboxilación afecta a varias vías metabólicas esenciales: gluconeogénesis, síntesis de ácidos grasos y catabolismo de los aminoácidos ramificados. La biotina está presente en muchos alimentos (carne, yema de huevo, hígado, etc.) y también existe una producción endógena (flora intestinal). La absorción de esta vitamina se produce en el intestino delgado y es transportada por la sangre hasta la célula. Allí, mediante la acción de la holocarboxilasa sintetasa se une a las Carboxílasas y las activa, permitiendo su acción catalítica. Finalmente, éstas son degradadas por proteólisis, dando lugar a la biocitina (biotinil-péptido), cuya hidrólisis requiere la acción de la biotinidasa, que libera la biotina, pudiendo así ser reutilizada en la formación de carboxílasas activas. Por otro lado, una gran parte de la biotina dietética se halla unida a las proteínas, por lo que también será necesaria la acción de la biotinidasa para que la biotina pueda ser liberada y en consecuencia utilizada

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Deficiencia múltiple de carboxílasas forma neonatal o Deficiencia de holocarboxilasa sintetasa

El déficit de holocarboxilasa sintetasa (HCSD por sus siglas en inglés) es una forma de aparición temprana del déficit múltiple de Carboxílasas, un error congénito del metabolismo que, si no se trata puede llegar a la muerte del paciente, se caracteriza por: vómitos, taquipnea, irritabilidad, letargia, dermatitis exfoliativa, y convulsiones que pueden empeorar hasta el coma y la muerte.

¿Qué causa la Deficiencia de holocarboxilasa sintetasa?

La enfermedad ocurre cuando una enzima llamada "holocarboxilasa sintetasa" falta o no funciona bien. La función de esta enzima es añadir una vitamina llamada "biotina" a otras enzimas llamadas "carboxílasas" para que puedan convertir los alimentos que ingerimos en energía para el cuerpo. Cuando la enzima holocarboxilasa sintetasa no funciona, se acumulan sustancias dañinas en la sangre y en la orina.

¿Por qué falta o no funciona bien la enzima HCS?

El déficit de holocarboxilasa sintetasa está causado por mutaciones en el gen HLCS (21q22.1) que reducen la actividad de HCS. Esta enzima es importante en la unión covalente de la biotina con varias Carboxílasas dependientes de biotina que requieren la vitamina para su actividad. Un fallo al unir la biotina da lugar a un déficit de carboxílasa múltiple y la acumulación de varios ácidos orgánicos anormales específicos.

¿Cómo se hereda la HCSD?

La HCSD se hereda como un rasgo autosómico recesivo. Afecta a los niños y a las niñas por igual. Todos tenemos un par de genes que producen la enzima HCS. En los niños con HCSD, ninguno de estos genes funciona bien. Estos niños heredaron de cada padre un gen alterado causante de la enfermedad. Los padres de niños con HCSD casi nunca tienen la enfermedad. Cada padre tiene un gen alterado que provoca la HCSD. Por eso, se les llama portadores. Los portadores no tienen HCSD porque el otro gen del par funciona bien. Cuando ambos padres son portadores, en cada embarazo existe un 25% de probabilidades de que el niño tenga HCSD. Existe un 50% de probabilidades de que el niño sea portador, como lo son sus padres. Y, por último, un 25% de probabilidades de que los dos genes desempeñen correctamente sus funciones.

Si no se trata la HCSD, ¿qué problemas puede causar?

Cada niño con HCSD tiende a experimentar efectos levemente diferentes. Muchos bebés con esta enfermedad comienzan a tener síntomas a las pocas horas del nacimiento o durante los primeros días o semanas de vida. Otros bebés tienen sus primeros síntomas en algún momento durante la niñez temprana, generalmente antes de los dos años de edad. Una pequeña cantidad de personas con HCSD nunca muestra síntomas y solo se descubre que tienen la enfermedad después de habérsela diagnosticado a un hermano o hermana.

La HCSD causa lo que se llaman crisis metabólicas. Algunos de los síntomas de una crisis metabólica son:

  • falta de apetito

  • vómitos

  • demasiado sueño o falta de energía

  • irritabilidad

  • tono muscular bajo (músculos y articulaciones blandas)

  • sarpullido con descamación de la piel grave.

Los resultados comunes de análisis de laboratorio son:

  • poco azúcar en sangre, lo cual se denomina hipoglucemia

  • niveles altos de sustancias ácidas en la sangre, lo que se llama acidosis metabólica

  • niveles levemente altos de amoníaco en la sangre

  • pocas plaquetas

  • cetonas (cuerpos cetónicos) en la orina

  • niveles altos de sustancias llamadas ácidos orgánicos en la orina.

  • Si no se trata la crisis metabólica, el niño con HCSD puede desarrollar:

  • problemas respiratorios

  • convulsiones

  • edema (inflamación) en el cerebro

  • coma, que puede terminar en la muerte.

Los niños con HCSD que no reciben tratamiento suelen presentar otros síntomas, tengan o no crisis metabólicas. Estos problemas pueden incluir:

  • sarpullidos o infecciones en la piel

  • pérdida del cabello; dificultades de aprendizaje o retraso mental

  • retrasos para caminar y de las habilidades motoras

  • problemas para coordinar los movimientos, lo que se llama ataxia

  • rigidez del tono muscular, lo que se llama espasticidad

  • poco crecimiento

  • convulsiones

  • pérdida de la audición

  • pérdida de la visión.

Sin tratamiento, la mayoría de los bebés con HCSD muere.

¿Cuál es el tratamiento para la HCSD?

El tratamiento principal para HCSD es la biotina.

Si a un bebé se le diagnostica HCSD mediante las pruebas de detección sistemática en el recién nacido, el tratamiento con biotina puede evitar que ocurran los síntomas. También, se pueden revertir algunos de los problemas de salud en los niños que ya han presentado síntomas.

Es necesario tratarlo cuanto antes con biotina para prevenir el retraso mental y problemas médicos graves. El paciente deberá tomar biotina de forma oral todos los días de su vida

¿Qué pasa cuando un niño recibe tratamiento para la HCSD?

Los bebés que reciben un tratamiento temprano y continuo con biotina antes de tener una crisis metabólica pueden tener un crecimiento y desarrollo normales. Incluso con tratamiento, algunos niños han desarrollado problemas de aprendizaje a largo plazo o retraso mental.

En los niños que ya han manifestado retrasos en el aprendizaje o pérdida de la audición o la visión, el tratamiento puede prevenir efectos adicionales. Sin embargo, quizás no se puedan corregir los efectos que ya están presentes.

Deficiencia múltiple de carboxílasas forma tardía o Deficiencia de biotinidasa

El déficit de biotinidasa (por sus siglas en ingles BIOT) es una forma de aparición tardía del déficit múltiple de carboxílasas, un error congénito del metabolismo, se caracteriza por convulsiones, dificultad para respirar, hipotonía, erupciones en la piel, alopecia, pérdida de audición y retraso en el desarrollo.

¿Qué causa la Deficiencia de biotinidasa?

El déficit de BIOT está causado por mutaciones en el gen BTD (3p25) dando lugar a una actividad reducida o ausente de BTD. Esta enzima recicla biotina libre, no unida a una proteína, que se necesita para múltiples procesos metabólicos dependientes de la biotina. Se han identificado más de 150 mutaciones del gen BTD que causan este déficit.

¿QUÉ OCURRE EN LA DEFICIENCIA DE BIOTINIDASA?

Cuando existe una deficiencia de biotinidasa la biotina no se metaboliza bien y se produce una deficiencia múltiple de carboxílasas. Esta deficiencia múltiple causa una acumulación de compuestos tóxicos que proceden de las vías metabólicas afectadas: lactato, cuerpos cetónicos, derivados del propionato y 3-metilcrotonilglicina, entre otros

¿Cómo se hereda la BIOT?

Se hereda exactamente igual que la HCSD

¿Por qué se produce una deficiencia de biotinidasa?

Cada una de las reacciones del metabolismo que van a dar lugar a los compuestos que forman nuestro organismo está determinada genéticamente (codificada). Todos heredamos de nuestros padres la información correcta o alterada que determina que se realice cada una de las reacciones del metabolismo. La deficiencia de actividad biotinidasa se produce debido a mutaciones (cambios estables y hereditarios) en el gen BTD que codifica esta enzima. Esta deficiencia es un trastorno genético de herencia autosómica recesiva, es decir, los padres son portadores de mutaciones en este gen aunque no sufren los efectos de la deficiencia enzimática. Si ambos padres transmiten la mutación al niño, éste sufrirá un defecto de biotinidasa

Si no se trata la BIOT, ¿qué problemas puede causar?

Existen dos formas principales de la deficiencia de biotinidasa (BIOT) y que difieren en  términos de su severidad: la severa se denomina "deficiencia de biotinidasa profunda" y la leve "deficiencia de biotinidasa parcial".

Las indicaciones de BIOT normalmente se manifiestan dentro de unos meses después del nacimiento. En algunos casos, es posible que no se manifieste ningún síntoma sino hasta la niñez. Es por esta razón que es tan importante la evaluación y la identificación tempranas.

Las indicaciones tempranas de BIOT incluyen:

  • Convulsiones

  • Debilidad de tono muscular (conocida como hipotonía)

  • Dificultad con la respiración

  • Sarpullido en la piel

  • Pérdida de cabello

  • Dificultad con equilibrarse

  • Candidiasis

Muchas de estas indicaciones ocurren a raíz de enfermedades o infecciones.

Los niños o adultos con deficiencia profunda de biotinidasa no tratada suelen presentar una o más de las siguientes características no específicas (que también se observan en muchos otros trastornos metabólicos hereditarios):

  • Convulsiones

  • Hipotonía

  • Problemas respiratorios que incluyen hiperventilación, estridor laríngeo y apnea

  • Retraso en el desarrollo

  • Pérdida de la audición

  • Problemas de visión, como atrofia óptica

Las características más específicas para la deficiencia profunda de biotinidasa incluyen las siguientes:

  • Sarpullido eccematoso de la piel

  • Alopecia

  • Conjuntivitis

  • Micosis

  • Ataxia

Si no se tratan a tiempo puede generar OTRAS ALTERACIONES

  • Retraso del desarrollo

  • Retraso mental Ataxia

  • Neuropatía

  • Hipoacusia

  • Daño neurológico irreversible

  • Se ha reportado ceguera o hipoacusia refractaria al tratamiento

  • Coma

¿Y el tratamiento?

Al igual que el HCSD se tratara con biotina 5-10 mg/día en los casos graves y entre 1-5 mg/día en la deficiencia parcial y se deberá mantener toda la vida.

Hay que actuar lo más rápidamente posible e instaurar un tratamiento. Este se basa simplemente en administrar biotina, que suplirá la que no es capaz de reciclarse y con ello se activaran las carboxílasas. No sólo se normalizará la acumulación de metabolitos tóxicos, sino que también se resolverán la dermatitis, la epilepsia y otras alteraciones neurológicas e incluso puede mejorar la sordera, evitándose también el deterioro neurológico.

Conclusión

La deficiencia de biotinidasa y holocarboxilasa sintetasa son enfermedades hereditarias que, no tratadas, puede conllevar graves consecuencias. Sin embargo, si se diagnostican y tratan lo antes posible los niños afectados podrán llevar una vida normal en todos los sentidos, con la única precaución de mantener el tratamiento de por vida.

¿Qué pruebas se pueden hacer para detectar esta enfermedad?

Pueden hacerse análisis especiales de sangre, orina o muestras de piel para confirmar la HCSD y/o BIOT. Consulte con el médico o con el consejero genético si tiene alguna duda sobre la prueba genética para detectar la HCSD y/o BIOT.

¿Se pueden realizar pruebas durante el embarazo?

Si se detectaron alteraciones en ambos genes del paciente con HCSD o BIOT, se pueden realizar análisis de ADN durante embarazos futuros. La muestra necesaria para esta prueba se obtiene por medio de un muestreo del vello coriónico (CVS, por sus siglas en inglés) o una amniocentesis. Los padres pueden elegir llevar a cabo los estudios durante el embarazo o después del nacimiento.

Referencias

  • 1. Wolf BG, Heard GS. Disorders of biotin metabolism: En: Scriver CRA, Beaudet L, Sly WS, Valle D (eds). The Metabolic Basis of Inherited Disease. New York: McGraw-Hill, 1989; 2083-2103.

  • 2. Nyham WL. Multiple Carboxylase deficiency. Int J Biochem 1988;20:363-370.

  • 3. Bartlett K Ghneim HK, Stirk J, Wastell H. Enzyme studies in Biotinresponsive Disorders. J Inher Metab Dis 1985; Suppl (1):46-52.

  • 4. Wolf B, Grier RE, Secor McVoy JR, Heard GS. Biotinidase Deficiency: A Novel Vitamin Recycling Defect. J Inher Metad Dis 1985; Suppl (1):53-58.

  • 5. Wolf B, Heard GS. Screening for Biotinidase Deficiency in Newborns: Worldwide Experience. Pediatrics 1990;85:512-517.

  • 6. Wolf B. Worlwide Survey of Neonatal Screening for Biotinidase Deficiency. J Inher Metab Dis 1991;14:923-927.

  • 7. Wastell HJ, Bartlett K, Dale G, Shein A. Biotinidase deficiency: a survey of 10 cases. Arch Dis Child 1988;63:1244-1249.

  • 8. Michalsky AJ, Berry GT, Segal S. Holocarboxylase Synthetase Deficiency: 9 year Follow-up of a patient on Chronic Biotin Therapy and a Review of the Literature. J Inher Metab Dis 1989;12:312-316.

  • 9. Schibiger G, Caflish U, Baumgartner R, Suormala T, Bachman C. Biotinidase Deficiency: Clinical Course and Biochemical Findings. J Inher Metab Dis 1984;7:129-130. 10 Tokatli A, Coskum T, Özalp I, Günay M. The major presenting symptom in a biotinidase-deficient patient: Laryngeal stridor. J Inher Metab Dis 1992;15:281-282.

 

 

Autor:

Luis Alvarado


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