Terapia Celular

Enfermedades más comunes en las
mujeres

El exámen al microscopio de
células
tomadas o extraídas de los tejidos por
distintos procedimientos,
es una de las pruebas
médicas para orientar sobre la benignidad o malignidad de
esa parte de nuestro organismo.

La citología aplicada a los órganos
genitales es una prueba de gran valor. Sobre
el cuello de la matriz,
representa el pilar fundamental para la prevención y el
diagnóstico precoz de este tipo de
cáncer y de las lesiones precancerosas. Es en esta parte
del organismo de la mujer donde
esta prueba es más fácil de realizar, indolora y
sencilla. Por este motivo y por su utilización masiva, el
termino "hacer una citología" se entiende sobre el cuello
de la matriz. En
otras zonas también se realiza con frecuencia: en el
interior de la matriz
(citología endometrial), de líquidos que salen por
los pezones, de bultos en las mamas (citología por
punción aspiración con aguja fina PAAF), de
lesiones en genitales externos (citología por raspado)…;
pero no en todos los casos ni a todas las
mujeres.

La práctica de esta prueba tiene una
historia muy
larga. Hoy, nadie pone en duda la necesidad de realizarla
periódicamente en toda mujer, dentro de
un exámen ginecológico rutinario.

Debemos saber que, aunque el diagnóstico citológico (observación de células
más o menos aisladas) es coincidente la mayoría de
las veces con el diagnóstico histológico (biopsia:
observación de los tejidos, su
estructura,
etc.) no puede sustituir a éste. Así, la
mayoría de las veces, la citología es normal; pero
en otras cuando la citología es positiva o dudosa, el
médico puede realizar una o más pruebas para
confirmar, descartar o dar más precisión al
diagnóstico citológico (biopsia,
colposcopia, legrado, etc.)

La citología también tiene dos
utilidades añadidas. Una es la de poder
diagnosticar en ocasiones algunas infecciones vaginales y otra
todavía más secundaria, el saber cómo
está hormonalmente la mujer en esos
momentos.

La toma citológica cervicovaginal consiste
en pasar suavemente un algodón y una espátula de
madera por el
cuello uterino como se muestra
aquí. El procedimiento es
indoloro para la
mujer.

El moco obtenido que contiene células se
deposita en un pequeño cristal (portaobjetos) y se
tiñe con diversos colorantes. Más tarde se examinan
al microscopio las
características de forma, tamaño,
coloración…, etc., que tienen las células.

Estudio del origen del SIDA y otras
enfermedades,
llegando a la conclusión final de que el agente causal del
síndrome inmunitario es la constante ingesta de alimentos
excesivamente ácidos por una parte y, de otra, por la
administración abusiva de drogas y
medicamentos de composición química poco
soluble.

Todo esto da lugar a un desequilibrio
dinámico en la función de las células
para lograr una buena combustión, que causa por
acumulación depósito de fibrina u otros compuestos
químicos en los tejidos
celulares, y favorece el desarrollo de
las infecciones.

Los diferentes virus se formaron
por asociación de moléculas, y por tanto, se debe
provocar su disociación con el disolvente
adecuado.

Con una alimentación
equilibrada con el oxígeno nada se tiene que perder y, por
el contrario, mucho que ganar.

Ya desde muy antiguo, se buscan remedios para
combatir y vencer las enfermedades.El dolor
obligó al hombre a
buscar el remedio oportuno.

Es evidente que para poder prevenir
y curar las enfermedades es necesario
conocer primeramente sus verdaderas causas.Estas ya actuaron
sobre nuestros antepasados y sus resultados se transmiten por
herencia en
forma de una constitución débil.Es manifiesta la
degeneración corporal de la humanidad, con el padecimiento
de tantas enfermedades graves.Es bien
sabido que ciertas enfermedades se extienden más cada
día, y que la especie humana, en casi todos los
países del mundo, ha ido degenerando física y
psíquicamente.

De una manera empírica, observando la
naturaleza
humana y contemplando los errores antinaturales que el hombre, en
su imparable avance científico le inflingía, me
encontré con un descubrimiento que a su vez me ha llevado
a defender una teoría
distinta a la oficial sobre el origen y curación de
ciertas enfermedades que actualmente padece la
humanidad.

Las células degeneran porque en el seno de
su protoplasma la dispersión coloidal de sus
moléculas ha sufrido cambios; se han introducido
"sustancias extrañas" motivo por el cual no se recambian
y/o eliminan adecuadamente los compuestos químicos, sino
que simplemente se produce una agresión a las estructuras
moleculares que a veces traspasa el umbral de la tolerancia,
característico para cada tipo
celular.

Muchas de las enfermedades que nos aquejan son
debidas a la acumulación en la sangre o en
algún órgano, de microorganismos del propio
metabolismo
celular, productos de
excreción que no han sido eliminados, por diversas
razones, convenientemente.

Todos los factores nocivos, derivados de los
compuestos poco solubles administrados a nuestras células
las inflaman, debilitan las defensas del organismo, impurifican
la sangre y acumulan
en el cuerpo sustancias extrañas y perjudiciales que nos
llevan a infecciones víricas.

En consecuencia, las enfermedades que tengan por
raíz estas acumulaciones no curarán realmente hasta
que no se eliminen en su totalidad estos productos
acumulados en exceso, es decir, hasta que no se hallan disuelto y
eliminado del organismo.

La salud no es ningún
sueño; es algo que los hombres pueden conseguir si no se
alteran las leyes de la
naturaleza.

El enfermo por su parte, enterado de las causas y
síntomas de sus dolencias, debe convertirse en el auxiliar
consciente de la labor del médico para lograr la
recuperación de su salud, sin adoptar una
posición pasiva o derrotista frente a la enfermedad.El
propio enfermo debe ser el factor activo que coopere con la
ciencia.

Todos los síntomas de las enfermedades
pueden ser reversibles si se suprime de la dieta el exceso de
ácidos y se reactivan, si se reincide en abusar del
consumo de
ellos.

SIDA: Reconstrucción del
sistema
inmunitario.

La ciencia actual
extremadamente exigente y el rigor científico no permite
aceptar como válidas las teorías
sugestivas si no están probadas y reconfirmadas por
distintos grupos de
investigadores.

Lo que pretendo, y no lo he conseguido por ahora,
es tener la posibilidad de exponer mi teoría
a las autoridades sanitarias, negándose estas a abrirse a
cualquier iniciativa de personas ajenas a la profesión
médica o científica.Espero y deseo tener la
oportunidad en base a la exposición siguiente: Para
la ciencia
médica, decir que el virus VIH es
endógeno es tanto como decir una herejía, porque
según esa misma fuente, está demostrado que es
exógeno, como si estuvieran seguros de
demostrar de donde procede.

No se ha demostrado el origen viral de ninguno de
los supuestos virus que afactan
a la humanidad, porque estos viven en el interior de nuestro
organismo y se manifiestan cuando se les ha inducido a
través de los reactivos químicos a la
insurección de nuestros propios genes.

Y dado que, ya se reconoce que los virus VIH
están retenidos en los ganglios linfáticos, donde
se forman adenopatías ¿ por qué no llamar al
virus por su
nombre de origen? adenovirus, este puede ser, salvo que la ciencia
demuestre lo contrario, el padre de la familia de
los diferentes virus VIH, que sin lugar a dudas tiene un
ascendente común, y cuyos orígenes son la
consecuencia de sucesivas mutaciones. Para que estas mutaciones o
cambios se lleven a efecto, es necesario averiguar cual es el
agente causal de estas transformaciones y, es obvio que se trata
de una mala práctica alimentaria, que en su acción
resulta capaz de cambiar la composición química del virus
mutándolo, cuando la genética
es predispuesta.Esta acción (desarrollo del
virus VIH) sólo se puede llevar a cabo, porque antes se ha
deprimido la médula por uso y abuso de medicamentos,
drogas y
alimentos de
composición química ácida,
afectando a la producción cuantitativa y cualitativa de
los glóbulos blancos, linfocitos facilitadores o
supresores, y otras células MACROFAGOS (Natural Killers),
GRANULOCITOS, que son las encargadas de fagocitar a los "
antígenos" y que, por la dificultad de disolución
de estos, pueden quedar acantonados en las células
inhibiéndolas, limitando su funcionalidad,
degradándose más tarde y, al derramar el contenido
citoplasmático causan la muerte
celular, es decir, la descomposición de los cuerpos de
seguridad del
estado de
salud.

Comparando el cuerpo de un seropositivo con el de
un recinto penitenciario, veremos como a los presos (HIV), cuando
se les administra el cóctel de fármacos
antiretrovirales, el efecto inhibidor que los retiene agazapados
en las celdillas de los nódulos linfáticos y, por
ese motivo, casi no aparecen los HIV por los corredores del
torrente circulatorio.Como el tratamiento inhibidor prolongado es
dosis-dependiente, si se suspende la medicación, se
reactivan los presos que en su cautiverio
mutaron.

Antes de llegar a este cuadro clínico, la
acción pasa por desinhibir controladamente, en lugar de
pasarse toda una vida inhibiendo abusivamente, desarrollando
continuas mutaciones, que con el paso del tiempo se hacen
resistentes a los fármacos conocidos.

Por todo ello la etiología del Sida se puede
explicar, simple y llanamente en términos de "Sobrecarga"
inmunitaria.

Adenopatía.

Cualquier ganglio linfático
patológico merece el nombre de adenopatía, pero por
la especial misión de
los ganglioos, de limpieza y filtro de linfa en su camino hacia
el corazón,
no hay prácticamente ninguno que está libre de
contaminación.

Los gánglios linfáticos están
situados de forma intercalada en el trayecto de los troncos
linfáticos y reciben la linfa para su filtrado.
Están constituidos por unos tabiques que delimitan entre
si unas celdas que alojan los folículos linfoides; de ello
parten unas ramificaciones hacia el interior, donde se forma la
sustancia medular; entre los folículos y ramificaciones
existen unos senos por los que circulo la linfa para su distribución.

Cuando la libre circulación de la linfa se
entorpece, ocurre que esta se detiene, se remansa el
líquido tisular correspondiente y la circulación
venosa trata de subsanar este déficit, produciendose
así el linfema. El estancamiento de linfa con
depósito de fibrina conduce a la fibrosis y favorece el
desarrollo de
infecciones.

Siempre que en un tejido se haya producido una
agresión por bacterias, las
vias linfáticas entran en actividad, la cual se hace
manifiesta al inflamarse los gánglios linfáticos
tributarios de la zona infectada. De ahí la importancia,
por ejemplo, de lo ganglios hinchados y dolorosos del cuello, de
la axila o de la ingle, pues indican que existe un proceso
inflamatorio a nivel de la cara o vías respiratorias y
digestivas altas (anginas, focos dentarios, etc.), del brazo o de
la pierna respectivamente.

Me atrevo a señalar como una zona donde la
retención origina graves enfernedades es la de los
linfáticos de los genitales externos que se dirigen hacia
los ganglios inguinales; los de la parte inferior del
útero desembocan en los gánglios
hiporgástricos y obturadores; los de la parte superior del
útero, ovario y trompas se dirigen hacia los ganglios
ilíacos, primitivos y aórticos, y los de la cara
posterior, a los ganglios presacros.

Tal vez, sea en esta zona obturada donde tiene su
origen muchas de las enfermedades llamadas "de carencia". Y DONDE
SE ESCONDE EL MISTERIO DE QUE LA CANTIDAD DE ESPERMATOZOIDES
PRODUCIDA POR EL HOMBRE
OCCIDENTAL HA CAÍDO UN 50% DESDE 1940.

EN BUSCA DEL EQUILIBRIO
DINAMICO EN LA FUNCION DE LAS
CELULAS.

A lo largo del tiempo, el hombre ha
ido en busca del elixir de la eterna juventud, con
la pretensión de encontrar una panacea que permita, poco
más o menos, seguir haciendo la vida social que la
moda vaya
marcando y, al mismo tiempo, poder disponer
de ese remedio que no sólo neutralice el daño que
la vida antinatural provoque, sino que también renueve los
tejidos
celulares, procurando un perfecto estado de
salud.

Nada hay más lejos de la realidad que,
pretender curar al alcohólico sin que deje de beber, o al
drogadicto sin que abandone el consumo de
las drogas.No se
pueden evitar los males que nos aquejan sin apartarnos de la
causa que los origina.

En el organismo humano, las sustancias nutritivas
( alimentos y
oxígeno) con que prolongamos la vida de las
células, debemos administrarlas con el buen fin de
conseguir un equilibrio
dinámico en la función celular para que se realice
una buena combustión.Pero debido al medio ambiente
contaminado y a la manipulación de los alimentos
tratados
químicamente con conservantes, estabilizantes y especies
así como también en la ingesta abusiva de alimentos
acidificantes del organismo, son un impedimento para lograr el
equilibrio
dinámico necesario.

La alimentación en sus
facetas cualitativa y cuantitativa, el medio ambiente
donde esté situada la vivienda o el centro de trabajo,
actividad física,
etc., pueden actuar positiva o negativamente sobre la evolución de la salud.Ni una buena comida
con un mal aire, o a la
inversa, un buen aire con una mala
alimentación, puede tener éxito en
la consecución de ese equilibrio que
se necesita para llevar a cabo una correcta combustión.Así, al igual que en la
chimenea es necesario retirar de vez en cuando todas las cenizas
de la combustión para conseguir un buen tiro,
ocurre que las parálisis o envejecimiento de los seres
vivos tiene que ver en parte, con los efectos secundarios de los
medicamentos inhibidores ( antibióticos,
antiinflamatorios, cardiotónicos, antivirales, etc.) que
debido a su misión
inhibidora, actúan contra la vida de las células
causando un progresivo acúmulo de toxinas procedente del
metabolismo
que los aparatos de excreción no pueden eliminar, producto de la
mala combustión.

La vida humana depende de la admisión,
transporte y
reparto de hasta 800 cc. de oxígeno por minuto, que han de
ser distribuidos por los diversos tejidos.La
naturaleza ha
dispuesto de los hematíes o glóbulos rojos, que
tienen una misión
primordial: contener un pigmento, la hemoglobina, que es capaz de
fijar una cantidad extraordinaria de
oxígeno.

La sangre ya
oxigenada, es distribuida por las arterias a todo el organismo,
la hemoglobina cede su oxígeno y se va cargando de
anhídrido carbónico, que pasa directamente al
líquidosanguineo, combinándose químicamente
con el bicarbonato que contiene.Este fenómeno le confiere
a la sangre cierta
acidez, signo de que existe un exceso de anhídrido
carbónico residual que causa inflamación en los
tejidos celulares, es decir que, la acumulación de
anhídrico carbónico como consecuencia de la mala
práctica alimentaria y de la contaminación
ambiental se puede manifestar en una Anoxia de los tejidos
del órgano afectado, cuyo aporte deficitario de
oxígeno en las excursiones ventiladoras, son causa de la
pérdida de funcionalidad celular.

La oxigenación defectuosa
se traduce por un síntoma bien notorio: la
Disnea.

Existe una Disnea central cuando se lesiona el
centro nervioso de la respiración, insuficiencia ésta, que
puede ser causada en personas sensibles, simplemente por la
acción acidificante del café o té. Por
ejemplo: la insuficiencia de oxígeno en la sangre que
ventila el páncreas, es motivo de la disfunción en
la actividad productiva de insulina por éste
órgano. Por ello, la diabetes
podiá ser también llamada: Anoxia
Pancreática. Y la carencia de producción de células linfocitos por
la médula: Disnea medular, SINDROME DE INMUNO DEFICIENCIA
RESPIRATORIA.

Para restablecer el equilibrio
dinámico de nuestro organismo es necesario, por una parte
aportar, por supuesto, mejor calidad de
oxígeno a los tejidos celulares.Y por otra parte, se hace
necesario disminuir la ingesta de fermentos ácidos al
aparato
digestivo, evitando la hiperacidez del medio interno,
contribuyendo al equilibrio del pH , de la
sangre.Sólo así, conseguiremos una mejor calidad de
vida a medida que avanza el reloj
biológico.

Hay que señalar, que cualquiera que sea la
naturaleza de
la droga
inhibidora, esta afectará en primer lugar a los
glóbulos rojos en su función transportadora de
oxígeno.La sangre poco oxigenada inhibirá a
continuación la función del órgano
más sensible ( talón de Aquiles) que tenga cada
ser.

En resumen: La administración al organismo humano de
alimentos y medicamentos excesívamente ácidos,
conducen por acumulación a la inhibición de la
actividad celular, la falta de energía causada por la
insuficiencia de oxígeno en las células para
realizar una buena combustión frenará el proceso de
IONIZACIÓN, y con el paso del tiempo por
estabilización de las mismas se puede llegar a la
tumoración.

¿QUÉ ES LA TERAPIA
CELULAR?

La terapéutica celular es el primer
método
biológico científicamente afianzado, que,
recurriendo a un material de sustitución joven, permite
reparar o regenerar celular deficientes del organismo
humano.

El método fue
descubierto hace más de cincuenta años por el
profesos suizo Dr. Paul Niehans y desde entonces miles de
pacientes se han beneficiado con él; se trata de un
verdadero trasplante en forma de inyección, de grupos de
células extraídas de órganos de animales donantes
(embrionarios). Es comparable al injerto de brotes jóvenes
y sanos sobre árboles viejos, que se hace en
botánica. Constituye pues un tratamiento realmente
natural; ahí radica ciertamente el "secreto" de su
poderoso efecto curativo y revitalizante.

PÉRDIDA DE VITALIDAD.
ENVEJECIMIENTO PREMATURO.

La lucha contra los efectos de la edad es objeto
de esfuerzos médicos desde los remotos inicios de la
medicina.

El envejecimiento está programado
genéticamente y por lo tanto, en sentido estricto,
cualquier rejuvenecimiento queda excluido por razones
biológicas.

La Terapia Celular tiende más buen a una
revitalización de las células y de los
órganos; a ofrecer al ser humano la posibilidad de
transcurrir la vida con buena salud, o por lo menos, con una
frescura satisfactoria del cuerpo y del
espíritu.

La revitalización se hace patente por una
mejora del estado
general, por capacidades físicas y psíquicas
acrecentadas, por la irrigación intensificada de la pie y
por un dinamismo constante.

OTRAS SITUACIONES EN QUE
ESTÁ INDICADA LA TERAPIA CELULAR

•Arteriosclerosis (cerebral, coronaria,
periférica) •Disminución apreciable de las
defensas orgánicas (infecciones a repetición,
etc.). •Artrosis, Reumatismos. •Después de
operaciones
quirúrgicas. •Insuficiencia de las glándulas
de secreción interna (hipotiroidismo, etc.).
•Menopausia. •Baja general de vitalidad. •Estados
de fatiga física
y psíquica. •Trastornos del crecimiento de los
niños.

CURSO DEL TRATAMIENTO

Es esencial un examen preliminar a fondo con el
objeto de averiguar si el paciente es apto para la Terapia
Celular.

El material a inyectar, la suspensión
celular, no es doloroso. Un tratamiento implica de 4 a 10
inyecciones distintas.

El paciente, después de serle inyectadas
las células, debe guardar cama durante dos días, en
su domicilio.

Durante la semana del tratamiento debe comer
ligero y en el lapso de un mes evitará algunos alimentos
de procedencia animal, según se le
indicará

CONTRAINDICACIONES

Todas las enfermedades infecciosas son
contraindicaciones de la Terapia Celular; sin embargo, en
afecciones crónicas que duran años, se puede hacer
una excepción en algunos casos.

REPETICIÓN DEL
TRATAMIENTO

Para numerosos pacientes, un solo tratamiento con
Terapia Celular constituye un tratamiento
definitivo.

En la mayoría de los casos de
revitalización debe repetirse al año o a los dos
años.

En las enfermedades crónicas conviene
aplicar un tratamiento anual.

Se han publicado varias teorías
basadas en la acumulación de residuos del metabolismo
celular. Todas tienen interés
científico, pero son muy poco concretas y se ha comprobado
que eran incorrectas.

Los residuos que se acumulan con la vejez son unos
Derivados Oxidados del Acido Araquidónico (DOAAs),
llamados "eicosanoids" en las publicaciones científicas. A
diferencia de otros residuos (Dolicol, Lipofuscina, grasas, sales
inorgánicas, etc. ), los DOAAs tienen una actividad
bioquímica
extremadamente poderosa.

Los DOAAs se encuentras en las células de
todas las edades. Cuando se ha comprobado su
concentración, ésta es más elevada en las
células de los organismos de mayor edad. La mayor parte
está fijado en los fosfolípidos de la membrana
celular, desplazando a moléculas de ácido
Araquidónico.

Los DOAAs modulan la actividad de una infinidad de
procesos
celulares. Controlan los canales iónicos, regulan la
expresión genética,
regulan la actividad de enzimas tan
importantes como la Adenilciclasa, modulan la secreción
hormonal, inhiben y activan el sistema
inmunológico, inician la diferenciación celular,
activan o inhiben la mitosis, etc.
La actividad inhibidora o activadora depende del tipo
específico de DOAA, de su concentración, y de si
está fijado a la membrana o está en forma
libre.

Los DOAAs más conocidos son las
Prostaglandinas, los Tromboxanos y los Leucotrienos, pero ninguno
de estos parece acumularse en las membranas celulares. Los que se
acumulan con la edad son los Hidroperoxieicosatrienoicos
(HPETEs)y los Hidroxieicosatrienoicos (HETEs). Tal vez haya otros
DOAAs que también se acumulen. No se acumulan de un modo
aleatorio, sino siguiendo un patrón, y sólo se
acumulan unos tipos determinados.

Las perspectivas son optimistas. Creo que con
pocos años de trabajo se pueden conseguir resultados
positivos respecto a la longevidad y a las enfermedades asociadas
a la vejez.

Una vez superado el límite impuesto por los
DOAAs, aparecería otro hacia los 120 años, que
depende del Telómero. A partir de aquí es posible
que el efecto de los radicales libres sobre las Mitocondrias y el
ADN impongan
otro límite.

En síntesis, las hipótesis de la teoría
proponen que el proceso de
envejecimiento se desarrolla del modo
siguiente:

1. Desde el momento de la concepción, un
grupo DOAAs
evoluciona, incrementando su concentración y cambiando sus
proporciones relativas. El patrón que siguen es
precisamente el que las células y el organismo entero
necesitan para llegar a nacer, desarrollar un cuerpo sano y,
principalmente, llegar a la madurez sexual. A partir de este
punto el patrón de DOAAs degenera (afortunadamente a ritmo
lento). Su concentración crece más allá de
su punto ideal, causando problemas y
finalmente la
muerte.

2. Los DOAAs controlan la homeostasis
celular mediante la regulación directa e indirecta de
enzimas
fundamentales:

a- Las proteína kinasas (reguladas por
cAMP, Diacilglicerol y Calcio) y sus respectivas fosfatasas.
Controlan la mayoría de las funciones
celulares, incluyendo la expresión genética,
la estructura
celular, el transporte
intracelular, las propiedades de los receptores hormonales, la
renovación proteica, las propiedades de los canales de
iones, etc.

b- Las nucleótido ciclasas y sus
respectivas fosfodiesterasas. Controlan los niveles de cAMP y de
cGMP.

c- Las bombas y canales
de iones. Controlan la concentración de Ca++, K+, H+, Na+,
etc.

3. Los tres grupos de
proteínas modeladas por los DOAAs
están interrelacionados. Cada uno influye en los otros,
haciendo que el resultado de su interrelación sea
impredecible.

4. Algunos enzimas son
activados más allá de sus límites de
seguridad:

– La NO· sintetasa produce un exceso de
NO·, el cual puede reaccionar con otras moléculas
(H2O2, O2·-) para producir radicales libre muy
dañinos, matando a algunos tipos de células como
algunas neuronas y células del sistema
inmunológico.

– La endonucleasa activada por calcio corta al DNA
desprotegido (el que está siendo expresado), aumentando la
probabilidad
de mutaciones. Si el nivel de calcio es excesivo, puede matar a
la
célula, por destrucción de fragmentos cruciales
de DNA.

– Se acelera el metabolismo
del ácido Araquidónico, consumiéndose los
substratos reductores, y produciendo peróxidos y
epóxidos dañinos, los cuales pueden convertirse en
radicales libres si no son reducidos eficientemente a
hidróxidos de AA.

– La alteración de la permeabilidad de los
canales aumenta el influjo de iones y de agua que les
acompaña por ósmosis.

5. Debido a los puntos a, b y c, el patrón
de los genes expresados cambia y la célula
se vuelve hiperdifenciada. En algunos individuos esto va
acompañado de expresión de algunos genes que
caracterizan algunas enfermedades como Alzheimer,
Parkinson, obesidad,
diabetes,
etc.

6. Al final, los cambios celulares, todos juntos
conducen a la homeostasis
celular a un punto de inviabilidad y por tanto a la
muerte.

TEORÍA DE ENVEJECIMIENTO
POR ACUMULACIÓN DE DERIVADOS OXIDADOS DEL ÁCIDO
ARAQUIDONICO EN LAS MEMBRANAS CELULARES.

INDICE:

1. Introducción.
3. Antecedentes.
4. Resumen de la teoría
5. Base de las hipótesis
   fundamentales.
6. De donde proceden los DOAs.
7. Cual es la función normal de los
   DOAs
8. Porqué se acumulan los
   DOAs.
9. Obesidad, hipertensión, diabetes,
   Alzheimer y
   envejecimiento.
10. Como se puede reducir la acumulación de
    DOAs.
11. ¿Es posible eliminar DOAs acumulados, es
    decir, rejuvenecerse?.
12. Como probar la teoría. Experimentos.
13. Perspectivas futuras.
14. Consideraciones morales.

1.- Introducción

El sueño de los alquimistas, que se
remonta al antiguo Egipto, es
encontrar el elixir de la vida. Aparte de significados
esotéricos, el elixir de la vida pretende ser una
poción que confiere salud e
inmortalidad.

El afán de encontrar la causa y el
remedio contra el envejecimiento ha dado una cantidad de teorías, que no tiene comparación
con cualquier otra actividad intelectual. Fruto de tanto esfuerzo
son las 300 teorías
catalogadas por Zhores A. Medvedev en << An attempt at a
rational classification of theories of ageing ; Biolog. Rev.;
1990; 65, 375-398>>. Es seguro que hay
más teorías
que las catalogadas por Medvedev..

¿Porqué tantas teorías
?.

Tal vez poca gente quiere trabajar en las
teorías de los demás o quizás cualquiera que
estudia el envejecimiento se da cuenta que las teorías
existentes no explican los datos
experimentales de una forma aceptable.

Las teorías son necesarias para poder
diseñar experimentos y
para clasificar la información de un modo coherente. Por otra
parte, no es posible tener en cuenta centenares de teorías
mientras se lee un trabajo científico, de modo que hoy
día sólo se tienen en cuenta tres o cuatro de
ellas.

Un problema que frena el avance contra el
envejecimiento es que hoy día está casi aceptado
que la teoría
de los radicales libres es la base del envejecimiento, y que
sólo hace falta acumular más y más detalles
sobre radicales libres, de modo que al final la solución
vendrá por si sola. Otro tanto ocurre con las
teorías genéticas. Se cree que algún
día se descubrirán unos pocos genes que
permitirán manipular la longevidad a
voluntad.

Tenemos argumentos contra la teoría de los
radicales libres en <<The free radical Theory of Ageing: A
critical review. Adv. Free Rad. Biol. Med., 1: 165-223 (1985).
Mehlhorn RJ and Cole G.>>. La réplica está en
<<The free radical Theory of Ageing: A critique. Review of
Biological research in Ageing 3:431-449. (1987). R.S. Sohal
>>.

Si introducimos una nueva teoría, a los
especialistas les puede parecer un obstáculo en lugar de
una ayuda, ya que se diluyen los esfuerzos.

Un día de 1987 me interesé por lo
que se sabía sobre el envejecimiento y cuales eran las
perspectivas futuras. Mi formación de Bioquímico,
con cursos de
Fisiología humana y Biología Celular
deberían permitirme comprender e incluso juzgar lo que
leía.

Me ha sido de gran ayuda la siguiente
bibliografía:

Para empezar a entender sobre el tema: <<
El envejecimiento, de David P. Barash; Biblioteca
Científica Salvat ;1986>> ( Título original :
Aging: An Exploration; University of Washington Press; 1983 ) y
<< ¿ Podrá prolongarse la vida del hombre ? ; de
L. Gavrílov; Editorial Mir Moscú; 1990 >>
.

Para entender la lógica
de las ciencias
naturales: << El Gen Egoista, de Richard Dawkins;
Biblioteca
Científica Salvat; 1986 >> ( Título original:
The Selfish Gene; Richard Dawkins ; Oxford University Press ) y
<< El Relogero Ciego; Richard Dawkins; De. Labor; 1989
>> ( Título original: The Blint Watchmaker; Longman
scientific & Technical, Lonman Grup UK Limited; 1986
).

Para no tener dudas de porqué hacen
falta teorías recomiendo leer: << El pensamiento
paralelo. De Sócrates a
De Bono; Edward de Bono; Ediciones Paidós ; 1995 >>
( Título original : Parallel Thinking. From Socratic to De
Bono thinking; The Penguin Grup; 1994).

Después de 10 años de estudios
esporádicos, he llegado a unas conclusiones que presento
como una teoría. Yo estoy convencido de la validez de la
teoría que expondré, y tengo la esperanza de que
llegará a interesar a los especialistas. En todo caso
presento un punto de vista diferente, que permite ver las cosas
desde otra perspectiva.

Al principio descarté las teorías
Genéticas y la teoría de los radicales libres. No
veía que encajaran con los datos que iba
leyendo. Con frecuencia se observa que hay que usar el calzador
para encajar ciertos datos en alguna
de las teorías "aceptadas".

Las teorías Genéticas me
parecían muy futuristas. Además, los interrogantes
que me planteaba, me hacían rechazar esta rama de la
investigación. ¿ Que soluciones
esperaban aplicar con la Genética?.
¿ Haría falta que nos modificasen el ADN? Si la
sociedad no
acepta que se modifique un gen del tomate, como va a aceptar que
se modifique un gen humano.

¿Crearán hijos programados
genéticamente para no envejecer?. ¿ Un
clónico?. ¿ Una nueva raza inmortal?. ¿ Es
ético diseñar un hijo mutante e inmortal?. ¿
Crearemos animales de
compañía siempre jóvenes y juguetones?. Si
no era así, ¿ que haría la Genética
al respecto?.

Hoy día pienso que la genética
dará la solución definitiva a la prevención
del envejecimiento.

La Genética del envejecimiento tiene dos
ramas principales:

La primera propone que el envejecimiento
está programado bajo el control de los
genes, que van ordenando inteligentemente una serie de cambios en
la
célula que la llevarán al declive y a la
autodestrucción. Su mecanismo de acción se basa en
la activación de unos genes perniciosos y/o la
desactivación de otros beneficiosos. Supongo que las
soluciones
propuestas por la Genética consistirán en modificar
algún gen, por ingeniería genética, o modularlo
mediante alguna sustancia activadora o supresora de
genes.

La segunda rama se basa en modificaciones o
desperfectos sufridos por el ADN de un modo
más o menos aleatorio. Las células tendrían
mecanismos de reparación, pero no sería 100%
eficientes. Los desperfectos se producirían por el efecto
de los radicales libres sobre el ADN, por
desmetilación del ADN, o por
pérdida de fragmentos de Telomero.

Se cree que el ADN es afectado por la
acción de los radicales libres, acumulando mutaciones que
poco a poco hacen inviable el funcionamiento de la célula.
En ocasiones algunas de estas mutaciones causarían la
aparición de células cancerígenas. Un número elevado de
mutaciones explicaría que el envejecimiento tenga características homogéneas dentro de
una especie.

La desmetilación del ADN es la base de una
teoría Genética que sostiene que se envejece
porqué el ADN de las células pierde grupos metilo,
los cuales se supone que tienen una función primordial en
la diferenciación celular. El resultado sería que
las células perderían las características propias de su clase. Los
grupos Metilo
tendrían la función de marcar cuales son los genes
que se deben expresar.

El Telomero es un largo fragmento de ADN, que
consiste en la repetición de una serie de 6 o 7 bases, con
elevado contenido en Guanina, situado en los extremos de todos
los cromosomas de los
eucariotas. Las células mitóticas pierden un
fragmento de este Telomero cada vez que se replican. Cuando el
Telomero es demasiado corto la célula
no puede iniciar la replicación de los cromosomas. Esto
hace que cada organismo tenga limitado el número de veces
que sus células se pueden dividir. La Teoría del
Telomero supone que los organismos envejecen porque sus
células mitóticas dejan de dividirse. No hay duda
de que el Telomero representa un límite a la
duración de la vida, pero creo que antes de que pueda
tener algún efecto sobre la salud, hay otro factor
limitante que causa la vejez tal como
ahora la conocemos.

No voy a dar argumentos en contra de estas
teorías. Hay especialistas que las han puesto en duda. Yo
particularmente no confío en ellas.

Después de esta selección, quedaban
sólo unos centenares de teorías por leer. Ha habido
varios intentos de decidir que teoría debe ser la
definitiva. Muchos se han rendido ante la cantidad de información contradictoria que se han
encontrado y, han apostado por un envejecimiento causado por
varias causas simultáneas. Creo que esta es una
solución salomónica de consecuencias pesimistas.
Presenta la solución al envejecimiento como algo muy
lejano, sino imposible.

Después de tanta lectura ( a
veces sólo fue necesario leer resúmenes ),
había pocas cosas claras. Lo cierto es que hay mucha
información contradictoria. Cuando hay
tanta información poco clara, creo que no es mala
solución seguir la intuición, sugerir una hipótesis y luego comprobarlas con la
bibliografía existente. A medida que se tiene más
información se puede cambiar la hipótesis inicial.

Las hipótesis iniciales
fueron:

1. Hay falta de energía en las
   células.
2. Debe acumularse alguna sustancia que es la
   causa de la falta de energía.

Después de suficiente lectura sobre
el envejecimiento de las Mitocondrias, llegué a la
conclusión de que la falta de energía se
debía a un consumo en un
ciclo fútil, probablemente en el bombeo de iones por las
membranas celulares.

Encontré dos sustancias que se acumulaban
de un modo universal en los seres vivos que envejecen: la
Lipofuscina y el Dolicol. Sólo el Dolicol parece tener
unas características que permiten pensar que
tiene algo que ver con el envejecimiento. Pero existe una
contradicción definitiva: el Dolicol es un fluidizante de
las membranas celulares, mientras que al envejecer las membranas
se hacen más rígidas. Debe existir alguna otra
sustancia que se acumula previamente al Dolicol, con propiedades
rigidizantes.

Esta sustancia debe encontrarse en pequeña
cantidad, pues de otro modo ya se habría descubierto.
Después de algunas ideas erróneas, me puse a
estudiar el Acido Araquidónico y sus derivados oxidados.
Eran los candidatos idóneos. Sólo necesitaba que
alguien hubiera comprobado que se acumulaban con la edad, y que
eran perjudiciales para las células. Todo esto lo
encontré publicado. La teoría estaba bien
encaminada.

Según voy a exponer en esta teoría,
hay una causa que nos hace envejecer y que no tiene nada que ver
con el Telomero, de modo que las personas podríamos vivir
120 años antes de notar que nos faltan células para
regenerar los tejidos. Creo que los genes que afectan a la
longevidad están directamente implicados en el sistema
inmunológico, la diferenciación celular y la
homeostasis,
de modo que si los alteramos, la salud del organismo puede
resentirse. Habría que ver si las subespecies longevas,
creadas por selección de los individuos más
longevos, tienen la misma capacidad que las especies salvajes
para sobrevivir en el medio natural. Yo pienso que no, que las
subespecies seleccionadas por su longevidad pueden tener problemas de
defensas inmunológicas, metabolismo
reducido, baja capacidad de reproducción,
etc.

En mi opinión, se puede evitar el
envejecimiento engañando a los genes. Hay que hacerles
creer que el tiempo no pasa.
Hay que evitar que puedan "leer" el "indicador" de la edad. . En
el libro <<
El envejecimiento>> (pág.74), nombrado con
anterioridad, se puede leer el siguiente párrafo:
"nuestros cuerpos deben informar de alguna forma a nuestros genes
de cuando se han vuelto lo suficientemente viejos como para
iniciar la última fase del ciclo vital. Puede que este
mensaje lo transmita la acumulación de ciertas sustancias
químicas que se han acumulado suplementariamente. Sea la
que fuere, quizá podamos evitar algo del daño
producido por los genes y que llamamos envejecimiento,
engañando a nuestros genes y haciéndoles creer que
en realidad pertenecen a un cuerpo más
joven."

El programa
genético es tan mecánico como pueda ser un programa
informático. No hace más que llevar a cabo unas
acciones en
respuesta a unos estímulos. Estos estímulos
consisten en moléculas que actúan sobre los genes.
Estas moléculas le informan a los genes del estado de la
célula, y
estos responden de la forma que han "aprendido" a hacerlo por
selección natural: Una mala respuesta puede llevar a un
deterioro de las funciones
celulares y en último término a la muerte del
individuo. Una buena respuesta permitirá sobrevivir al
individuo, transmitiendo a su descendencia los genes de la buena
respuesta. ¿Puede haber sustancias que estimulan a los
genes de modo que las funciones
celulares salen perjudicadas?. No hay duda de que existen. Si
alguna de estas sustancias aumenta con el tiempo, las
células perderán capacidad, pudiendo llegar a un
punto en que sean inviables. A este proceso lo
podemos llamar senescencia: el envejecimiento a escala
celular.

Los programas
informáticos necesitan contadores, relojes e indicadores.
Si retrasamos periódicamente los contadores,
engañaremos al programa y
la computadora
se mantendrá repitiendo siempre los mismos pasos. Es un
bucle o rutina cerrada. Creo que esto mismo se puede hacer con la
biología
de los seres vivos.

Cuales son estos contadores, indicadores y
relojes.

El reloj puede ser un grupo
relacionado de enzimas que
producen una sustancia que se acumula (el contador); y los
indicadores
serían todos los enzimas y genes
cuyas funciones
dependen de la cantidad de sustancia acumulada por el
contador.

Por tanto, podríamos parar el
envejecimiento parando el contador.

¿ Cuál es la razón que ha
llevado a la naturaleza a
seleccionar el envejecimiento como final irremediable de todo ser
vivo?. ¿ Que necesidad hay ? ¿ Porqué la
naturaleza no da seres más longevos o
inmortales?

Digamos que el envejecimiento es resultado de la
evolución y selección de las
especies, de modo que hay un compromiso entre longevidad y
descendencia. Las especies que se reproducen mucho deben morir
pronto para dejar espacio vital a su descendencia. Si una especie
se reproduce poco, deberá ser longeva, o su densidad de
población será tan baja que
desaparecerá a la mínima presión ambiental.
Para que una especie se mantenga necesita un mínimo de
densidad de
población. La tasa de reproducción
es inversamente proporcional a la longevidad de una especie. Como
norma, las especies más longevas son de mayor
tamaño. Para conseguir un individuo longevo maduro hace
falta invertir mucho alimento. Con el alimento que consume una
pareja humana criando y llevando a la madurez cuatro hijos, una
pareja de ratones es capaz de tener miles de descendientes. Es
más probable que haya una mejora genética entre los
miles de ratones que entre los cuatro hijos del hombre.

Históricamente los grandes animales se van
extinguiendo, pero su lugar es ocupado por otras especies que van
evolucionando hasta alcanzar de nuevo grandes tamaños. Hay
una tendencia a que dentro de una especie aparezcan subespecies
de mayor tamaño, que desplazan a la original, compitiendo
con ella y reemplazándola. Pero para poder alcanzar
un tamaño mayor, necesita más alimentos, y, por
tanto, compite con los de su especie que son más
pequeños. Si la presión del ecosistema es
elevada, disminuirá el número de individuos, en
favor de su tamaño. Los individuos que se mantengan
activos por
más tiempo, desplazarán a los que pierdan
facultades precozmente. Un mutante de mayor tamaño
tendrá mayor éxito en su reproducción si es
más longevo, al poder fecundar y defender a su prole por
más tiempo. Si su vida ha de ser más larga, debe
tener unas camadas menores, para no competir con sus propios
hijos. Si en un momento de la historia de la tierra se
produce un gran cambio en las
condiciones de vida, por ejemplo un cambio de
clima, las
especies más longevas se encontrarán en
inferioridad de condiciones para producir mutantes que se adapten
con suficiente rapidez a esos cambios. Las especies
pequeñas y más prolíficas tienen mayores
probabilidades estadísticas de producir un mutante que se
adapte a los cambios.

El mundo cambia, pero no hace falta que cambie el
clima,
el Sol o la
Luna; lo que más cambia son los propios seres vivos, desde
un simple virus, hasta el ser humano. Una especie debe adaptarse
a los cambios que sufren las otras especies. La ley es mutar o
extinguirse. Imaginemos un Tyranosaurus Rex capaz de vivir 500
años, canival y que sufre una mutación, de modo que
surge una subespecie hiperactiva. Sería capaz de acabar
con todo el alimento que se mueva por la tierra,
incluyendo a su propia especie.

Se ha comprobado que si de una especie se van
seleccionando para su reproducción los individuos
más longevos, se acaban teniendo subespecies mucho
más longevas que la original. Si hubiera algún
factor natural que seleccionara a los individuos más
longevos, la longevidad crecería hasta niveles
desconocidos. Hay seres vivos que viven un día y otros que
viven miles de años. En un extremo están los
insectos y en el otro los árboles. Debe haber algo que
limita la evolución hacia animales
milenarios, de lo contrario los conoceríamos. Parece que
la selección natural acaba con las especies más
longevas.

¿ Cuanto vivían los Dinosaurios?.
Tal vez centenares de años. Si no se hubieran extinguido,
ahora serían mayores y más longevos que hace 70
millones de años.

La longevidad va asociada al aplazamiento de la
edad de madurez sexual. Si una especie aumenta la edad a la que
empieza a procrear, tiene muchas probabilidades de no llegar a
esa edad. Los animales en
libertad
tienen una vida mucho más corta que los que están
en cautividad, por tanto, dispondrán de pocos años
de fertilidad. Por otra parte los individuos que llegan antes a
la madurez sexual tienen más probabilidades de fecundar a
las hembras, por lo que los más longevos llegan tarde al
juego.

Vemos que la naturaleza puede "jugar" con
combinaciones de genes que confieren más o menos
lonjevidad y más o menos fecundidad.

2.- Antecedentes

A continuación presento un resumen de
algunas teorías sobre acumulación de residuos, que
considero más significativas. Ninguna explica las
hipótesis que
propongo.

En 1904 Metchnikoff propuso que el envejecimiento
era causado por la acumulación de toxinas originadas por
la flora intestinal. Como solución propuso tomar mucho
yogur, cuyas Bacterias
Lactófilas desplazarían a las perjudiciales. De
esos días viene la fama del yogur. << The
prolongation of life. Optimistic studies.Heineman. Metchnikoff E.
London. (1907) >>.

En 1914 Ribbert y Mullman consideraron que
ciertos productos del
metabolismo celular normal, se podrían acumular dentro y
fuera de los espacios celulares y producir degeneración
senil y atrofia. Consideraron que la Lipofuscina podría
ser la sustancia buscada. La ciencia de
la época no permitía conocer otra cosa que lo que
era visible al microscopio.
Versiones más actuales de esta teoría en las que se
incluye a la Lipofuscina como uno más de los "Age
Pigments" ( pigmentos de la edad ), fueron las publicadas por
Strehler (1964) y por Sohal (1981).

En 1956 Korenchevsky anunció su
teoría del envejecimiento por acumulación de
productos del
metabolismo celular y de la putrefacción intestinal (una
síntesis de las dos anteriores, pero con base
científica). Se basaba en experimentos de
sobredosis de metabolitos normales de las células:
Aminoácidos, ATP, Adenosina, Colina, Indol, Escatol, etc.;
comprobando que producen efectos fisiológicos
perjudiciales. La idea principal es que si a altas dosis estas
sustancias son perjudiciales, a bajas concentraciones, tal como
se encuentran en el organismo, provocarían efectos nocivos
por la suma de pequeños problemas, que
se irían acumulando a lo largo de toda una vida. Se supone
que las sustancias que a elevadas dosis provocan efectos
fisiológicos agudos, a bajas dosis producirán
efectos crónicos. << Korenchevsky, V. ; Problem of
autointoxication in gerontology ; Experientia, Suppl. IV ,
216-224 >>.

La teoría de Orgel (1963) " Error
Catástrofe Theory " postulaba que la aparición
espontanea de moléculas biológicas defectuosas,
favorecía la síntesis de un número cada vez
mayor de ellas, de una forma autocatalítica. Se
comprobó experimentalmente que era errónea. Yo
diría que es el precursor de la idea de los
Priones.

En 1974 Sheldrake publicó su teoría
sobre la intoxicación progresiva por sustancias residuales
producidas por la propia Célula.
Propone que se pueden producir por el efecto de los radicales
libres sobre las membranas celulares. Supone que se pueden
acumular tanto en el Citosol como en las membranas, y da una
serie bien fundada de razones, experimentales y teóricas.
Esta teoría se acerca mucho a mi propuesta. << The
ageing, growth and death of cells. Sheldrake, A.R., (1974).
Nature, 25, 381-385 >>.

También en 1974 Reiss y Rothstein proponen
que el envejecimiento se podría deber a la
acumulación progresiva de proteínas
defectuosas, a causa de la reducción en su velocidad de
renovación. Teoría muy similar a las más
famosa (por la cantidad de estudios que se hicieron y por las
expectativas creadas) de Orgel (1963).

La teoría de Zs. Nagy sobre el deterioro
de la membrana fue publicada por primera vez en 1978. Propone que
los radicales libres afectan particularmente a la membrana
celular reduciendo la permeabilidad al catión Potasio, el
cual, en consecuencia, se acumula, aumentando la fuerza
iónica del medio. La fuerza
iónica haría condensar a las proteínas,
aumentando la masa total de proteína respecto al agua. A
consecuencia de ello todos los enzimas perderían
capacidad, se sintetizaría menos ARN y los componentes
celulares se renovarían más lentamente. La
Lipofuscina se acumularía a causa de la disminución
de la actividad degradativa de los enzimas en los Lisosomas.
Explica la actividad del inhibidor de canales de calcio
Centrofenoxina ( Meclofenoxato ), suponiendo que el grupo
Dimetilaminoetanol captura radicales libres Hidroxilo (
HO·), evitando el deterioro de la membrana. << A
membrane Hypothesis of Ageing, Zs.-Nagy, I, J. Theor. Biol. , 75
(1978), 189-195 >>; << The Theoretical background and
cellular autorregulation of Biological waste product formation,
Zs.-Nagy, I ; Lipofuscin; pag. 23-50; Science Publishers,
Amstendam (1988). >>.

Estoy de acuerdo en que hay un deterioro en la
membrana celular, pero no creo en la causa propuesta por Nagy, ni
como se desarrollan las consecuencias
posteriores.

Se podría decir que la teoría que
voy a exponer es una variación de las anteriores, aunque
más concreta.

3.- Resumen de la
Teoría

Esta son las hipótesis
fundamentales de la teoría:

a) Hay una deficiencia de energía para las
funciones
normales de las células.

b) Esta falta de energía no se debe a un
fallo en la producción de ATP, sino a un exceso de
consumo en
algún "cortocircuito" .

c) El pH del
citoplasma celular se hace progresivamente más
ácido con la edad.

d) La concentración de calcio libre en el
citoplasma aumenta progresivamente con la edad.

e) Debe acumularse algún residuo que
explique todas las anteriores hipótesis.

Las cinco hipótesis
fundamentales permiten proponer el siguiente mecanismo de
envejecimiento:

1. Desde el momento de la concepción, un
   grupo DOAAs
   evoluciona, incrementando su concentración y cambiando
   sus proporciones relativas. El patrón que siguen es
   precisamente el que las células y el organismo entero
   necesitan para llegar a nacer, desarrollar un cuerpo sano y,
   principalmente, llegar a la madurez sexual. A partir de este
   punto el patrón de DOAAs degenera (afortunadamente a
   ritmo lento). Su concentración crece más
   allá de su punto ideal, causando problemas y
   finalmente la
   muerte.

2. Los DOAAs controlan la homeostasis
celular mediante la regulación directa e indirecta de
enzimas fundamentales:

a- Las proteína kinasas (reguladas por
cAMP, Diacilglicerol y Calcio) y sus respectivas fosfatasas.
Controlan la mayoría de las funciones celulares,
incluyendo la expresión genética, la estructura
celular, el transporte
intracelular, las propiedades de los receptores hormonales, la
renovación proteica, las propiedades de los canales de
iones, etc.

b- Las nucleótido ciclasas y sus
respectivas fosfodiesterasas. Controlan los niveles de cAMP y de
cGMP.

c- Las bombas y canales
de iones. Controlan la concentración de Ca++,
K+, H+, Na+,
etc.

3. Los tres grupos de proteínas
modeladas por los DOAAs están interrelacionados. Cada uno
influye en los otros, haciendo que el resultado de su
interrelación sea impredecible.

4. Algunos enzimas son activados más
allá de sus límites de seguridad:

• La NO· sintetasa produce un exceso de
  NO·, el cual puede reaccionar con otras moléculas
  (H2O2, O2·-) para
  producir radicales libre muy dañinos, matando a algunos
  tipos de células como algunas neuronas y células
  del sistema
  inmunológico.
• – La endonucleasa activada por calcio corta al
  DNA desprotegido (el que está siendo expresado),
  aumentando la probabilidad de
  mutaciones. Si el nivel de calcio es excesivo, puede matar a la
  célula, por destrucción de
  fragmentos cruciales de DNA.

– Se acelera el metabolismo del ácido
Araquidónico, consumiéndose los substratos
reductores, y produciendo peróxidos y epóxidos
dañinos, los cuales pueden convertirse en radicales libres
si no son reducidos eficientemente a hidróxidos de
AA.

– La alteración de la permeabilidad de los
canales aumenta el influjo de iones y de agua que les
acompaña por ósmosis.

5. Debido a los puntos a, b y c, el patrón
de los genes expresados cambia y la célula se
vuelve hiperdifenciada. En algunos individuos esto va
acompañado de expresión de algunos genes que
caracterizan algunas enfermedades como Alzheimer,
Parkinson, obesidad,
diabetes,
etc.

6. Al final, los cambios celulares, todos juntos
conducen a la homeostasis
celular a un punto de inviabilidad y, por tanto, a la muerte.

4.- Base de las hipótesis
fundamentales.

La mayor parte de las informaciones que hacen
pensar que las hipótesis pueden ser ciertas son
correlaciones, que no implican que una sea la causa de la otra,
pero el número de correlaciones hace pensar en la
causa-efecto.

4-1.- Hipótesis a). Las células
consumen mucha energía en algún proceso
fútil, dejando poca energía para los demás
procesos.

Primero definiré el concepto <
material celular vivo > como los componentes de la
células que consumen energía y que son renovados
con frecuencia. Entre estos se encuentran los enzimas,
Mitocondrias, Lisosomas, Retículo Endoplasmático,
ATP, ARN, etc.

El < material celular inerte > seria el que
no consume energía y que se renueva poco. Entre otros se
incluyen depósitos de grasa, depósitos de
glucógeno, colágeno, agua, proteínas
desnaturalizadas, Lipofuscina, depósitos salinos,
etc.

La masa celular corporal, consistente en los
músculos esqueléticos y todos los otros tejidos
celulares, decrece continuamente después de la madurez
física,
hasta que en la extrema vejez puede
reducirse a 2/3 de su valor en la
juventud
adulta. A pesar de ello, hay un aumento de peso debido al gran
aumento de material inerte.

El colágeno representa 1/3 del total de la
proteína corporal. La cantidad total aumenta con la
edad.

El agua aumenta
con la edad en todos los órganos, incluyendo la piel. ( Este
hecho es contrario a la idea popular de que los cuerpos de
ancianos están deshidratados).

Los depósitos de grasa aumentan mucho con
la edad. Algunos depósitos desaparecen (piel, cuencas
de los ojos, cara), pero otros aumentan mucho más
(Tórax, barriga, interior de huesos, gotas de
grasa en células).

Las proteínas desnaturalizadas es uno de
los mayores problemas a
los que se enfrentan las células al envejecer. Algunos
autores las consideran la causa del
envejecimiento.

A la edad de 90 años la Lipofuscina puede
llegar a ocupar el 3% del volumen
celular.

Los Lisosomas aumentan en cantidad y volumen, y se
encuentran llenos de material celular semidigerido (material
inerte).

Se puede encontrar la mayor parte de la anterior
información en << The New Encyclopaedia Britannica;
15th Edition; Vol. 20; Aging and senescence ( pag. 424
) >>.

Considerando:

Que metabolismo basal sólo disminuye un
20% en individuos viejos respecto a los adultos
jóvenes.

Que en los viejos 1/3 de su peso es material
inerte ( en comparación con los
jóvenes).

Que el metabolismo basal se consume a medias
entre la renovación del material celular (sobre todo las
proteínas) y el mantenimiento
de los gradientes salinos.

Que en organismos viejos la renovación de
proteínas disminuye a la mitad.

Deduzco :

Que el consumo de
energía en el mantenimiento
de los gradientes iónicos aumenta con la
edad.

Que el consumo de energía se produce por
el bombeo constante, de dentro hacia fuera, de los iones
Ca++ y H+. El Ca++, por la gran
diferencia de potencial electroquímico entre el interior y
el exterior celular, y el H+, debido a su
pequeño tamaño, tienen una gran permeabilidad en la
membrana celular.

Que hay una infiltración constante de los
esos iones a través de la membrana celular,
contrarrestando la acción de las bombas de Calcio
y Protones ( H+), creando un
cortocircuito.

Que se establece un nuevo valor de
equilibrio para las concentraciones de Ca++ y
H+ por encima de los valores de
la juventud.

4-2.- Hipótesis b): La falta de
energía no se debe a un fallo en la producción de ATP, sino a un exceso de
consumo en algún "cortocircuito" .

Razones para pensar que las Mitocondrias
funcionan bien:

4-2-1.- Una de las teorías del
envejecimiento supone que la falta de energía es debida al
envejecimiento de las mitocondrias. En las mitocondrias se
produce la mayor parte del ATP y casi todo el consumo de
oxígeno. Durante el consumo del Oxígeno se producen
moléculas muy reactivas, susceptibles de generar radicales
libres, y se supone que producen desperfectos en el ADN
mitocondrial. Con el tiempo se acumularían defectos que
dificultarían la función normal de las
mitocondrias.

Hay autores que han criticado y descartado esta
teoría. A las mitocondrias no les ocurre nada que no sea
debido al medio extramitocondrial.

4-2-2.- Si las células envejecieran
proporcionalmente al consumo de oxígeno, el ejercicio
físico atrofiaría los músculos y el trabajo
intelectual produciría demencia. Sabemos que ocurre todo
lo contrario.

4-2-3.- La vejez se
acelera en órganos que sufren deficiencia de
oxígeno.

4-2-4.- Las células cancerígenas y las levaduras pueden vivir
indefinidamente sin síntomas de mal funcionamiento en sus
mitocondrias.

4-2-5.- Las Mitocondrias de células
viejas, recuperan todas sus prestaciones
cuando se las pone en un medio experimental
óptimo.

4-2-6.- Un órgano trasplantado
repetidamente a sucesivos receptores jóvenes no presenta
los síntomas de envejecimiento.

4-2-7.- Por el consumo de oxígeno, el
cerebro y el
hígado deberían envejecer tan rápidamente,
que todo el mundo debería morir por deterioro de esos
órganos.

4-2-8.- El corazón
cuanto más se usa, mejor se conserva.( Aunque los excesos
se pagan. Hay que evitar cualquier deficiencia de
oxígeno).

4-2-9.- Si las Mitocondrias no fueran capaces de
mantenerse integras a lo largo de la vida de un organismo,
habría sido muy fácil para la selección
natural evolucionar hacia un tipo de mitocondrias que
existirían en dos formas; una latente, que no consume
oxígeno y que es capaz de dividirse sin límite; y
otra activa, que consume oxígeno y que no es capaz de
dividirse. Es un mecanismo muy común en la
naturaleza.

4-2-10.- Las mitocondrias tienen el mismo ADN y
la misma funcionalidad en unas células que en otras. En un
órgano como el cerebro, los
efectos del envejecimiento sobre cada grupo
particular de neuronas no se corresponde con su grado de
actividad.

Si las Mitocondrias funcionan bien, entonces,
el consumo de energía se desvía con preferencia al
bombeo de iones. Deduzco que al envejecer hay un cortocircuito en
el sistema de mantenimiento
de gradientes de iones.

Una prueba definitiva sería sustituir las
mitocondrias de un óvulo por unas extraídas de
células de un animal envejecido.

El resultado nos diría si las mitocondrias
envejecen, o sólo funcionan mal por culpa de medio
celular.

4-3.- Hipótesis c) El pH del
citoplasma celular se debería hacer progresivamente
más ácido con la edad.

4-3-1.- Anteriormente he deducido que en las
células viejas se debe producir un aumento del consumo de
energía para mantener los gradientes iónicos. Se
sabe que las concentraciones de Sodio y de Potasio aumentan con
la edad. La hipótesis 4-b) de la teoría afirma que
la concentracion de Calcio también aumenta con la edad.
Esto quiere decir que hay una infiltración continua de
algunos de estos cationes. El hecho es que las concentraciones de
estos iones están interrelacionadas gracias a unos canales
y bombas que
transportan uno de ellos a costa de otro. Por ejemplo, el exceso
de calcio intracelular se elimina gracias a una bomba que cambia
Sodio extracelular por Calcio intracelular. Otra bomba elimina
tres átomos de sodio por dos de Potasio que entran,
consumiendo una molécula de ATP. Otra bomba intercambia
Calcio por Protones. Esta interrelación hace que si un
catión aumenta, los demás
también.

4-3-2.- Otra consecuencia del aumento de
concentración de cationes es la hiperpolarización
de las membranas celulares. El interior de la membrana celular
aumenta su potencial eléctrico negativo respecto al
exterior. En consecuencia las neuronas, músculos y
glándulas secretoras se hacen menos sensibles a los
estímulos. Esto se traduce en una perdida de sensibilidad
de los sentidos,
lentitud de reflejos, y letargo.

Un estado
parecido se produce cuando por alguna razón el organismo
se acidifica ( acidósis metabólica o
acidósis respiratoria ). Se produce aturdimiento, falta de
reflejos, somnolencia. En casos extremos se produce coma y
muerte.

El caso contrario es la alcalósis. Hay una
reducción en la concentración de calcio y de
protones. Se produce despolarización de la membrana
celular. En el ámbito fisiológico se produce
hiperactividad, euforia, calambres, tetánia y muerte.

Ligeros valores de
alcalósis aceleran el metabolismo y facilitan la
regeneración celular.

Los síntomas de la vejez tienen más
que ver con la acidósis que con la
alcalósis.

Al aumento de concentración de algunos
cationes ponen en marcha una serie de bombas que
consumen ATP ( la moneda de cambio
energético). Estos iones se vuelven a infiltrar y,
según la hipótesis propuesta, la
infiltración debe ser más rápida en las
células envejecidas.

4-3-3.- Cuando se acidifica una solución
de proteínas, estas se condensan formando un gel. El
sistema se vuelve espeso. Esto es así porque las
proteínas solubles están cargadas negativamente. Al
tener todas ellas carga eléctrica del mismo signo, se
repelen y se mantienen a cierta distancia. Al acidificar los
protones reaccionan con las cargas negativas
neutralizándolas. Ya no hay una fuerza que las
separe unas de las otras. Estas proteínas neutras pueden
chocar entre sí. Cuando esto ocurre se quedan pegadas por
unas fuerzas de corto alcance. Son los enlaces de
hidrógeno y las fuerzas de Van der Vaals. Este
fenómeno es parecido a lo que ocurre al añadir
vinagre a la leche.

En este sentido se ha comprobado que al envejecer
el medio intracelular se hace más espeso y las
proteínas tienden a coagular.

Los enzimas citoplasmáticos pierden
capacidad cuando se acidifican, y la ganan cuando se alcalinizan.
Precisamente muchos procesos
enzimáticos se hacen más lentos al
envejecer.

4-3-4.- Durante el ejercicio físico se
produce una acidificación de los músculos. El
agotamiento es proporcional al grado de acidez alcanzado. El
reposo reconstituye el pH original.
Con la edad la capacidad de recuperarse de un ejercicio
físico disminuye.

Deduzco que los mecanismos de bombeo de Protones y
de Calcio están demasiado comprometidos con su trabajo
habitual como para enfrentarlos a una
sobrecarga.

4-3-5.- En promedio las proteínas de las
células viejas pierden grupos amino, los cuales capturan
protones, cargándose positivamente y alcalinizando el
medio; y ganan grupos Carboxilo, que liberan protones,
cargándose negativamente y acidificando el medio. El
resultado es equivalente a añadirle un ácido al
interior de las células. Este ácido debe
compensarse con cationes, y estos sólo pueden ser Calcio,
Sodio, Potasio y Protones. Si ese ácido se compensa con
Potasio o con Sodio, la célula se
hará alcalina. Si sólo se compensa con protones, el
pH será
de una acidez incompatible con la vida. El Calcio se encuentra a
una concentración muy baja (10- 7 M), pero el
Calcio fijado por las cargas negativas de todas las estructuras
celulares es muy elevado (10-2 M). Un pequeño aumento de
calcio libre va acompañado de un gran aumento de Calcio
fijado. El Sodio y el Potasio se encuentran en concentraciones
relativamente elevadas, y su actividad fisiológica es
baja. Se sabe que las concentraciones de Sodio y Potasio aumentan
con la edad. Un aumento de Na+ y de K+ debe
producir un aumento de H+ y de Ca++,
según 4-3-1. No es posible deducir que cationes van a
aumentar para compensar la desaminacion y descarboxilacion
celular, pero por lo que conozco, todos ellos alcanzan una
concentración más elevada con la vejez
celular.

4-3-6.- Las células se alcalinizan en las
fases preliminares de la mitosis, las
correspondientes a la síntesis de proteínas.
Sabemos de las dificultades de las células senescentes
para entrar en mitosis.

4-3-7.- Nagorny (1936) comprobó que el pH
medio de los órganos de ratones disminuía unas 0.2
unidades desde la juventud a la
vejez. Su experimento no es muy preciso, pero la tendencia de los
resultados es hacia una acidificación. << A. V.
Nagorny ; Changes in pH with ageing in blood and extracts from
organs and tissues of white rats ; Proc. Zool. Biol. Ins. Kharkov
Univ. Ukr. S.S.R. ; 3,(1936),63-64.>>

4-3-8.- Massie demostró que el pH medio
del organismo entero de Drosófilas es unas 0.2 unidades
más ácido en los insectos viejos que en los
jóvenes. En el experimento trituraba grandes cantidades de
Drosófilas de diferentes edades y luego comprobaba el pH
de la solución resultante. Hay que tener en cuenta muchos
factores que alteran los resultados, pero claramente la tendencia
es hacia una acidificación del medio celular. <<
Harold R. Massie, Trevor R. Williams, James R. Colacicco ;
Changes in pH with age in Drosophila and the influence of buffers
on longevity ; Mecanisms of Ageing and Development, 16 (1981) ,
221-231.

4-3-9.- Experimentos con
rotíferos y con células han demostrado que
aumentando el pH del medio de cultivo aumenta la longevidad y/o
el número de divisiones celulares.

4-3-10.- El fenómeno de la
desaminación y la Carboxilación de las
proteínas citoplasmáticas es un posible remedio
para evitar la coagulación de las proteínas ante la
acidificación del medio intracelular. Las proteinas
solubles tienen carga negativa. Si el medio se vuelve
ácido, sus cargas negativas se neutralizan. Para evitarlo
la célula puede adquirir grupos Carboxilo, que al
ionizarse se cargan negativamente, y eliminar grupos Amino que
están cargados positivamente.

También es un mecanismo para evitar el
aumento de la fuerza
iónica y de la osmolaridad del
citoplasma.

Suponiendo que con la edad aumentan los cationes
Na+, K+, H+ y Ca++.
Un aumento de Cationes debe ir acompañado de sus
respectivos aniones. Si estos aniones no proceden de las
proteínas, deberán proceder de aniones
inorgánicos. Los aniones inorgánicos de las
células son el Cloro, el bicarbonato, Fosfato y Sulfato.
Cada proteína contiene multitud de carboxilos, por lo que
una molécula de proteína sustituye a varios de los
anteriores aniones. La presión osmótica de un
átomo
de Cloro y de una molécula de Proteína es
aproximadamente la misma. Por lo tanto, la modificación de
los grupos Amino y Carboxilo puede ser una defensa contra la
presión osmótica por aumento de
cationes.

La salinidad de la sangre no cambia con la edad,
por tanto, para mantener la osmolaridad, y evitar que la
célula se hinche de agua, debería disminuir la
concentración de aniones inorgánicos, siendo
ocupada su función por proteínas solubles. En apoyo
de esta hipótesis está el hecho del aumento de
concentración de proteínas citoplasmáticas
con la edad, acompañado por un aumento de cargas negativas
por molécula de proteína.

Las proteínas que por cromatografía
electroforética muestran menos movilidad ( porqué
tienen menos carga eléctrica) en células de
donantes jóvenes, deberían coincidir con las que al
envejecer ganan grupos ácidos. Esto debería ser
así, para evitar su coagulación, por la
acidificación del Citoplasma asociada a la
edad.

Creo que hay suficientes indicios para creer
que el pH se hace más ácido con la edad. No
costaría mucho probarlo
definitivamente.

4-4.- Hipótesis d) La
concentración de calcio libre en el citoplasma
debería aumentar progresivamente con la
edad.

A continuación presento una serie de
datos y de
asociaciones de ideas que sugieren que el Calcio intracelular
libre aumenta con la edad.

4-4-1.- Está bien demostrado
que la concentración de Calcio intracelular total aumenta
con la edad en unas proporciones enormes. << Calcium and
Ageing in the Rotifer Mytilina brevispina var redunca ; Sincock,
Andrew M. ; J. Gerontology, (1974), 29(5), 514-517. >>,
<< Calcium and Calmodulin changes with ageing in C57BL/6J
mice ; Massie Harold R., ….,….; Gerontology (1989), 35(2-3),
100-105. >>.

Aunque no se duda de este aumento global de
Calcio intracelular, no hay concordancia con los resultados que
se obtienen a la hora de medir el Calcio citoplasmático
libre. En mi opinión los experimentos que
se realizan para medir este valor del
calcio no tienen en cuenta los múltiples factores que
pueden influir. Los medios de
cultivo celulares no tienen nada que ver con el medio que rodea a
las células viejas en vivo.

En las células el Calcio se encuentra
dentro de algunos orgánulos ( Retículo
Endoplasmático, Calciosomas, Mitocondrias, y pocos
más) y en el Citoplasma.

En el Citoplasma está asociado a
proteinas, a los fosfolípidos de la membrana celular y en
forma libre. La forma libre está en equilibrio con la
forma asociada.

Para acumular Calcio los orgánulos
consumen Energía. Es difícil de explicar como unas
células faltas de energía, pueden tener los
orgánulos saturados de Calcio mientras que su Citoplasma
se mantiene igual o con valores
más bajos que en células jóvenes,
según han observado algunas investigaciones.

4-4-2.- Es bien conocido el efecto negativo sobre
la mortalidad que tienen las comilonas en la gente mayor. Comer
mucho va seguido de segregación de dosis elevadas de
Insulina. La insulina produce elevaciones muy grandes en la
concentración de Calcio libre intracelular, de 146 pasa a
329 en individuos normales, y de 203 a 230 en individuos obesos.
( Tal vez esta diferencia de comportamiento
frente a la Insulina explique la resistencia de
los obesos frente a las comilonas).

Una elevación de calcio añadida a
los valores ya
elevados en la vejez puede ser fatal para la salud. La apoptosis
es la autodestrucción celular por elevación de los
niveles de Calcio intracelular. Si la apoptosis es el abismo, sus
coordenadas están hacia los 400 nM de
Ca++.

Está claro que los ancianos
deberían evitar cualquier factor que eleve temporalmente
los niveles de Calcio libre, (los anestésicos, los
disolventes , elevadas temperaturas, infecciones, adrenalina,
Histamina, hipoventilación, ionóforos del Calcio,
protonóforos, alcohol,
Dioxinas, tabaco,
etc.).

4-4-3.- Las elevaciones de Calcio libre van
seguidas por elevaciones en la concentraciones de metales pesados divalentes,
sobre todo Hierro y
Cobre. Este
fenómeno se produce porque los canales que transportan el
Calcio también pueden llevar ciertos cationes
divalentes.

Por otra parte se observa que al envejecer las
concentraciones de Fe, Cu y Cd se elevan
mucho. Por ejemplo, el Hierro aumenta
un 186 % en la Drosófila entera, un 216 % en hígado
y 66 % en corazón de
ratón). Esta gran concentración de Hierro no va
asociada a una mayor concentración de Peróxidos.
Esto está claramente en contra de la teoría de los
radicales libres. << Iron accumulation and Lipid
peroxidation in ageing C57BL/6J mice; Massie Harold R.,…; ;
Exp. Gerontol., (1983), 18(4) , 277-285.

4-4-4.- Hemos visto que si aumentan las
concentraciones de los cationes Sodio, Potasio y Protones, se
favorece la elevación de concentración de Calcio. (
Ver 4-3-1 ).

4-4-5.- El calcio es el Catión más
polifacético y con mayores funciones en los seres vivos.
De hecho tiene la categoría de mensajero secundario. Las
hormonas
ejercen sus acciones sobre
las células modificando, entre otros parámetros, la
concentración intracelular de Calcio libre. Otros
mensajeros secundario son: cAMP, cGMP, Diacilglicerol, Inositol
fosfato y los Derivados Oxidados del acido Araquidónico
(DOAs) .

El cAMP y el Calcio con frecuencia tienen efectos
opuestos en la bioquímica
celular. En ciertos experimentos se ha encontrado que al
envejecer los valores de
cAMP son elevados. Parece que disminuye la actividad de la cAMP
diesterasa por la rigidez de membrana. En otros experimentos el
cAMP se encuentra reducido.

4-4-6.- Al envejecer los músculos pierden
facultades. Se ha encontrado que la base de este problema
está en la dificultad del Retículo
Sarcoplasmático para acumular Calcio. El problema no
está en las bombas de Calcio, por lo que se supone que hay
una fuga por algún tipo de poro o canal, que se encuentra
siempre abierto, haciendo un cortocircuito.

4-4-7.- Algunos DOAs tienen la capacidad de
elevar la concentración de Calcio citoplasmático
libre. La concentración de DOAs aumenta con la
edad.

4-4-8.- Si se provoca experimentalmente un
aumento de la concentración de Calcio en un tejido, se
producen lesiones celulares similares a las encontradas en
animales viejos.

4-4-9.- La apoptosis y la muerte celular
van precedidas de un gran aumento de Calcio libre, el cual activa
una serie de enzimas autodestructores y líticos. Unos de
estos enzimas son las endonucleasas que fragmentan el ADN. Es
probable que para acelerar el proceso de descomposición,
al mismo tiempo se inhiban los enzimas reparadores y los de
biosíntesis.

Esto ocurre a valores muy
altos de Calcio, pero ¿ que ocurriría a valores altos,
pero no tanto como para producir apoptosis ?. Es de suponer que
la acción moderada de enzimas lítico-destructores y
de una reducción de la actividad regeneradora cause la
acumulación de material celular defectuoso. Quien sabe si
entre los enzimas autodestructores se encuentran los
oxidativos, generadores de radicales libres, y entre los
enzimas inhibidos se pueden encontrar los que deberían
proteger frente a los radicales libres.

Los Leucocitos cuando han engullido un cierto
número de bacterias o
células infectadas por virus, se autodestruyen generando
una gran cantidad de radicales hidroxilo y de NO·. La NO
Sintasa es activada por Calcio. La autodestrucción va
precedida por una elevación pronunciada de
calcio.

Las células infectadas por virus
también sufren un aumento de concentración de
Calcio. Esto provoca su autodestrucción, con la
intención de destruir toda la carga de virus que, de otro
modo, abandonarían la célula moribunda, para
infectar otras células sanas. En este caso es de esperar
que el aumento de Calcio active enzimas destructores de ADN y de
ARN, para abarcar todos los tipos de
virus. Las posibilidades se multiplican al pensar en todos
los tipos de material que puede ser necesario destruir en caso de
infección. Todos los componentes celulares pueden ser
afectados por un aumento de Calcio.

Parece lógico que si las células
viejas deben morir desintegradas por mediación de una
elevación de calcio intracelular, alcancen ese valor
progresivamente y no de repente, y que llegado un punto de mal
funcionamiento, se produzca un nuevo incremento, traspasando el
"abismo" del Calcio.

Las células tienen un valor medio de
concentración de Calcio, pero están sometidas a
oscilaciones de elevada y baja frecuencia cuyo significado exacto
se desconoce. Estas oscilaciones parecen representar un ritmo que
armoniza todas las funciones celulares. Son como un compás
o latido vital.

4-4-10.- La concentración de las poliaminas
divalentes Espermina y Putrescina se reducen al envejecer. Estas
aminas compiten con el calcio por sus centros de fijación.
No hay otras moléculas o átomos que puedan ocupar
esos centros, por tanto si uno de ellos se reduce, el otro debe
aumentar.

Es de esperar que exista un equilibrio, de modo
que si disminuye la concentración de poliaminas debe
aumenta la cantidad de Calcio fijado, y en consecuencia la
cantidad de Calcio libre. Es una ley general, de
competencia por
centros de fijación comunes, aplicable a otros iones y
sustratos.

4-4-11.- Actualmente se aplican tratamientos
contra algunos efectos del envejecimiento a base de
moléculas inhibidoras de los canales de Calcio. Se
pretende reducir la concentración de Calcio
intracelular.

La Nifedipina mejora los procesos
mentales deteriorados por la edad.

La Procaina y la Centrofenoxina mejoran el estado
general de todo organismo envejecido.

Los corticoides se aplica desde muy antiguo para
mejorar el estado
general en gerontología. Inhibe a la fosfolipasa
A2, enzima que libera Acido Araquidónico y DOAs
de las membranas celulares, los cuales a su vez inducen la
elevación del Calcio intracelular .

La Aspirina ejerce su acción final
evitando la elevación de Calcio libre en las
plaquetas.

Para el corazón se
utilizan una infinidad de diferentes inhibidores de los canales
de calcio.

No conozco ningún tratamiento
antienvejecimiento cuya finalidad sea elevar el calcio
intracelular. Posibles tratamientos serían: los
anestésicos, los disolventes , elevadas temperaturas,
infecciones, adrenalina, Histamina, estados de hipóxia,
respiración de atmósfera con alto
contenido de Anhídrido Carbónico, ionóforos
el Calcio, tabaco,
etc.

4-4-12.- Cuando el citoplasma celular contiene
mucho Calcio libre, las mitocondrias lo secuestran a costa de
consumo de energía. Este Calcio es precipitado por el
ácido fosfórico presente en el interior de la
mitocondria, dando depósitos de fosfato cálcico
amorfo. En las células viejas se detectan estos
depósitos de fosfato Cálcico. Aparte de indicar que
al envejecer el citoplasma adquiere una concentración
elevada de Calcio libre, podemos esperar que las mitocondrias
sufrirán alguna merma en sus facultades debido al efecto
perturbador de estos precipitados salinos.

4-4-13.- En Eritrocitos el poder reductor
indicado por la proporción NADPH/NADP+ aumenta
con el pH y viceversa. << Influence of pH and Methilene
blue on the pathways of Glucose metabolism in erithrocytes ;
Rapoport, S.,…,.. .; Int. Symp. Strukt. Funkt. Erytrocyten, 6th
1970 ( Pub. 1972 ) , 241-204. El poder reductor del NADPH nace en
último termino de la actividad de las Mitocondrias. Al
envejecer se encuentra que las células disponen de menos
poder reductor. Hay una menor concentración de
moléculas reductoras. La mayor parte de las
moléculas reductora se regeneran a partir del NADPH y del
NADH ( formado en las mitocondrias ). << Age related
changes in Arachidonic acid peroxidation and Glutatione
Peroxidase activity in human Platelets ; E. Vericel,…,.. ;
Prostaglandins, (1992), 43(1), 75-85. >>. Esto apoya la
idea de que cuanto mayor sea el metabolismo, y por tanto el
consumo de Oxigeno, mayor
es el poder reductor del medio y se deberán formar menos
peróxidos y radicales libres. La teoría de los
radicales libre predice lo contrario, es decir, que al aumentar
el consumo de Oxígeno se deberían formar más
radicales libres. Parece un contrasentido que para generar
moléculas reductoras sea necesario consumir
Oxígeno.

4-4-14.- Cuando se provoca hipoxia en
órganos de experimentación o se reduce su riego
sanguíneo, al restituir el aporte de Oxígeno se
comprueba que hay una gran producción y acumulación de DOAs.
Una hipótesis que lo explica es la siguiente. La falta de
oxígeno reduce los niveles de ATP y de NADH, y aumenta la
concentración de Calcio. El Calcio activa la Fosfolipasa
A2, la cual libera Acido Araquidónico. El AA se
acumula puesto que las Acilasas requieren ATP para devolver el AA
a los fosfolípidos. Cuando se restituye el aporte de
Oxígeno todos los enzimas que oxidan al AA trabajan a
máximo nivel, pero sólo pueden llevar a cabo la
función oxidativa, mientras que el segundo paso, la
función reductora, está impedida por la falta
moléculas reductoras. Regenerar los reductores requiere
tiempo. Hay que restituir los niveles de ATP y las
concentraciones de los iones que se han acumulado durante la
hipóxia.

Los DOAs que se han acumulado son
peróxidos y hepóxidos. Al mismo tiempo se ha
formado Peróxido de Hidrógeno.

Otro efecto de la hipoxia es la
acidificación celular la cual va acompañada de
acumulación de Hierro y
Cobre. Estos
dos metales
catalizan la transformación de los peróxidos de
ácidos grasos en radicales Libres. También
catalizan la conversión del Peróxido de
hidrógeno en radicales Hidroxilo.

Dosis elevadas de Meclofenoxato, un inhibidor de
canales de calcio, impide los efectos de la
hipoxia.

En situaciones experimentales se ha comprobado la
existencia de destrucción celular por radicales libres.
Hay que considerar la posibilidad de que el AA y los enzimas que
lo metabolizan tengan algo que ver con la generación
experimental de radicales libres.

4-4-15.- Hay unos canales de calcio que se abren
por la acción de Metales pesados ( se ha
probado con el Cu++, Zn++ y Cd++
– Es probable que el Fe++ tenga el mismo efecto – ).
La única manera de reconstituir la impermeabilidad de esos
canales es añadiendo reductores de bajo peso molecular con
grupos -SH.

Estos canales son insensibles a todos los
inhibidores de canales de calcio conocidos. Estos mismos metales inhiben a la bomba
de Calcio ATP dependiente. <<Effects of Heavy metal on Rat
Liver Microsomal Ca++-ATPase and Ca++
Sequestering ; Guo H. Zhang, …,…,… ; The Journal of
Biological Chemistry ; (1990) ; 265(4),
2184-2189.

Recuérdese que al envejecer se acumulan
grandes cantidades de Fe++, Cu++ y
Cd++ y que disminuye la concentración de
sustratos reductores.

4-4-16.- La Fosfolipasa A2 se activa
por el Calcio. La Fosfolipasa A2 libera Acido
Araquidónico de los fosfolípidos. La velocidad de
metabolización de un sustrato es proporcional a su
concentración. El metabolismo del AA aumenta con la edad.
<< Age related changes in Arachidonic acid peroxidation and
Glutathione Peroxidase activity in Human Platelets ; E. Vericel,
C. Rey, C. Calzada, P. Haond, P.H. Chapuy and M. Lagarde ;
Prostaglandins, 43-1: 75-85, (1992) >>. Experimentalmente,
un aumento de Calcio va asociado a un mayor metabolismo de
AA.

Es probable que el aumento del metabolismo de AA
con la vejez sea debido a valores
elevados de Calcio. El aumento del consumo de AA
transformándolo en DOAs, es posible que sea la causa de la
disminución del AA en los Fosfolípidos de las
membranas celulares.

El AA asociado a los Fosfolípidos es el
principal fluidizante de las membranas
celulares.

4-5.- Hipótesis e) Debe acumularse
algún residuo que explique las anteriores
hipótesis.

Pretendo apoyar la hipótesis de que se
acumulan unos Derivados Oxidados del Acido Araquidónico
(DOAs) en las membranas celulares. Estos
modificarían las propiedades de las proteinas de la
membrana, incluyendo los canales iónicos, con lo que
aumentarían las concentraciones de Ca++ ,
H+, K+, y
Na+.

4-5-1.- He deducido en la primera
hipótesis que la proporción de energía que
se consume en bombear cationes hacia fuera de la Célula
aumenta con la edad. Entonces debe aumentar en la misma
proporción el flujo de cationes hacia adentro. Es un flujo
pasivo, una infiltración si consumo de
energía.

Algo cambia en las membranas con la edad. Sabemos
que aumenta la concentración de Dolicol, de un modo
progresivo, sin límite.

El Dolicol es una sustancia que fluidiza las
membranas, pero inesperadamente sabemos que éstas se hacen
más rígidas con la edad. Parece que el Dolicol se
acumula para compensar parcialmente la rigidez producida por
otras causas.

La membrana puede volverse rígida por
acumulación de alguna sustancia o por el aumento de Calcio
intracelular.

La segunda opción no es estable, puesto
que el calcio intracelular sufre unas oscilaciones continuas, y
otras esporádicas, en el ámbito de la superficie
interna de la membrana. Es un proceso natural cuyo resultado es
la modulación y armonización de los complejos
sistemas
intracelulares. No tiene sentido considerarla. Con los
inhibidores de canales de Calcio sería muy fácil
eliminar el envejecimiento, y sabemos que no es así, que
sólo sirven para mejorar algunos aspectos asociados al
envejecimiento.

La primera opción es posible. Hay que
buscar pruebas que la
apoyen.

Sabemos que las células acumulan DOAs
cuando se les suministra en el medio.

Se ha comprobado que el suero y las
células de la sangre acumulan DOAs progresivamente con la
edad, y que los DOAs rigidizan la membrana. También se ha
comprobado que algunos DOAs inhiben la multiplicación
celular, incluso en células cancerígenas.

No se ha comprobado su acumulación en
otras células. Es uno de los puntos de la teoría a
investigar.

4-5-2.- La vejez y la juventud se
contagian a los órganos trasplantados. Entonces hay algo
soluble que va de órganos jóvenes a viejos o
viceversa. Así mismo, estudios matemáticos
teóricos indicaban que las curvas de mortalidad se
comportan como si el envejecimiento fuera causado por la
acumulación o el consumo de un
metabolito.

Se comprobó que realmente las
células acumulan algún tipo de residuo, entre ellos
la Lipofuscina y el Dolicol.

4-5-3.- La membrana celular está compuesta
de una bicapa lipídica y una gran variedad de
proteínas. Algunas de estas proteínas son canales y
bombas que deberían regular las concentraciones de todos
los componentes del citoplasma: iones, glucosa,
Aminoácidos, Lípidos,
etc. Todo entra y sale por unas "puertas" bien
vigiladas.

De todas estas sustancias, los protones se
distinguen por tener una capacidad para atravesar la bicapa
lipídica que es muy superior a la esperada por
comparación con los demás Cationes. Todavía
no hay una explicación aceptada. Aunque hay una
hipótesis que se ha impuesto sobre
las demás debido a la capacidad de explicar gran parte de
los datos
experimentales. ( << John Gutknecht ; Proton conductance
Through Phospholipid Bilayers: Water wires or Weak Acids ;
Journal of Bioenergetics and Biomembranes, 19, (1987) 427-442
>> ; << En la misma revista
están los artículos de Nagle, J.F. en pag 413-426 y
de Deamer, D.W. pag. 457-479 >>).

La interpretación propuesta en estos
trabajos es sencilla. En la fase lipídica de la membrana
hay disuelta una cierta cantidad de agua, que se asociaría
espontáneamente formando cadenas lineales, que
atravesaría la bicapa transversalmente. En esos instantes
de existencia de la cadena, debido a la gran movilidad de los
átomos de hidrógeno, se produciría una
corriente de Protones a favor del gradiente
electroquímico. Cualquier factor que aumente la probabilidad de
formación de cadenas de agua ( que es muy polar) dentro de
una zona apolar, aumentará la permeabilidad a los
Protones. La presencia de moléculas orgánicas,
liposolubles, con grupos hidroxilo y Carbonilo ( polares,
formadores de puentes de hidrógeno y con gran avidez por
el agua ) y,
átomos halogenados (aumentan la constante
dieléctrica del medio), favorecerán la
creación de canales de agua, y por tanto la permeabilidad
de la membrana a los protones.

4-5-4.- El consumo crónico de alcohol reduce
la proporción de Dolicol en las membranas celulares, pero
no parece rejuvenecer, sino todo lo contrario. Sabemos que el
alcohol es un
fluidizante de las membranas. Probablemente el alcohol
sustituye parcialmente la acción del Dolicol en su efecto
fluidizante, pero no lo hace todo lo bien que debería. Por
ejemplo el alcohol es
mucho más polar que el Dolicol e introduce grupos
hidroxilo en el interior de la bicapa
lipidica..

4-5-5.- Los disolventes tienen efectos
anestésicos, elevan el Calcio intracelular, fluidizan la
membrana y aumentan la constante dialéctica del
medio.

En la hipótesis que propongo, la
permeabilidad al Calcio y Protones no se deberá
directamente a la fluidez/rigidez de la membrana, sino a la
composición, u otra propiedad de
los DOAs. Sabemos que los anestésicos modulan a los
enzimas que metabolizan los DOAs.

4-5-6.- Los DOAs son polares y pueden crear
enlaces de hidrógeno. Si crean enlaces de
hidrógeno, aumentarán el número de
moléculas de agua que forman canales de agua a
través de la membrana. Debido a su polaridad deben
aumentar la constante dialéctica de la membrana. Estas
propiedades favorecerán la entrada de Protones por
difusión a través de los "canales" creados por los
DOAs y el
agua.

4-5-7.- En una especie de ratones, se dan
individuos con elevados niveles de receptores Ah, inductores del
Citocromo P-448 (B6), e individuos con baja concentración
de receptores (D2). Los de baja concentración viven un 50%
menos que los otros; tienen un estado físico más
pobre y menor capacidad reproductora.

Al Citocromo P-448 se le ha llamado
P1-450, P-450c y P-450IA. El lector lo puede encontrar
con cualquiera de estos nombre en los artículos
científicos. El nombre más antiguo es el de
P-448.

El receptor Ah, al ser activado por un inductor
interno ( ¿ DOAs ?), o externo ( alfa-Naftoflavona,
hidrocarburos
Aromáticos policíclicos y Dioxinas ), produce
aumentos de Citocromo P-448 y de Fosfolipasa A2, entre otros
cambios. Es interesante saber que las Dioxinas y los Hidrocarburos
Aromáticos policíclicos producen disminución
de la capacidad del sistema inmunológico, el mismo
problema que se encuentra con la vejez. En ambos casos el
Citocromo P-448 tiene algo que ver.

La activación del Ah interviene en la
diferenciación, teratogénesis, promoción de tumores,
inmunosupresión, etc.

Si en una célula el receptor Ah
está en una concentración elevada, el inductor
natural será muy eficaz, formándose mucho
P-448.

Es muy difícil interpretar el efecto sobre
la salud y longevidad del P-448, puesto que es uno de los
principales enzimas detoxificantes. Su actividad es a veces
beneficiosa y a veces perjudicial. Es capaz de inertizar a
algunas sustancias tóxicas, pero por otra parte convierte
en cancerígenas a otras sustancias que por si
solas son inocuas ( como los hidrocarburos
aromáticos del humo del tabaco
).

En general se ha encontrado que las especies de
ratones con elevados niveles de Ah son más sanos, activos y
longevos que los que tienen bajos niveles de
Ah.

Hay que decir que estos híbridos en
estudio tienen una longevidad que está por debajo de los
ratones normales ( 450 días frente a 1000 días), y
que los ratones con bajos niveles de Ah solo viven una media de
235 días las hembras y 345 días los machos.
Teniendo en cuenta que la mitad de los ratones mueren de
cáncer y la otra mitad de fallos renales pienso que la
mortalidad en estos ratones no se debe a un envejecimiento
típico sino a problemas con la eliminación de
sustancias tóxicas.

Comparando el contenido de Citocromo total de la
raza de ratones D2, con bajos niveles de receptores Ah, con la
raza B6, con altos niveles de Receptores Ah, vemos que en el caso
del hígado, hay una pequeña diferencia a favor del
D2: 0.79-+0.06 nM/mgr de proteína, frente a 0.62 -+0.08
nM/mgr.

Tal vez tenga algún significado que las
Dioxinas tengan una extraordinaria afinidad por el receptor Ah,
al que se unen sin volver a separarse, dejándolo activado
perpetuamente, siendo su actividad sobre estos receptores la que
le da tanta potencia sobre
las funciones celulares. Este tema requiere un estudio
aparte.

Para entender lo expuesto, al lector que no sepa
lo que es un Citocromo P-450, le será de ayuda saber que
es un enzima, cuya misión es
oxidar sustancias exógenas y endógenas. En algunos
casos esta oxidación permite solubilizar y en
último termino excretar sustancias liposolubles
tóxicas. En otros casos la oxidación es un paso de
biosíntesis de moléculas necesarias
para el buen funcionamiento del organismo.

Este enzima tiene dos funciones complementarias.
En primer lugar oxida al sustrato produciendo un peróxido.
Seguidamente este peróxido es reducido a hidróxido
y agua. Este último paso requiere la presencia de un
sustrato reductor. Multitud de sustancias pueden actuar como
reductor, entre ellas todas las consideradas anti radicales
libres.

Para la actividad oxidativa el enzima requiere
Hierro y
Oxígeno ( los elementos necesarios para explicar la
acción de los radicales libres ).

Para la actividad reductora se necesitan
derivados solubles del Azufre y del Selenio. Este último
es muy escaso en la alimentación, y es
indispensable para la función reductora del Citocromo
P-448 y de la Glutation Peroxidasa. Si hay deficiencia de
Selenio, se acumulan Hidroperóxidos de ácidos
orgánicos, que acaban descomponiéndose por el
mecanismo de radicales libres.

El Citocromo P-448 se encuentra en forma latente
en las células del intestino ( no se ha comprobado en
otras células ). Cuando aumenta la concentración de
hierro libre se activa su función oxidativa,
formándose peróxidos de toda clase de sustancias.
Si hay suficiente Selenio, también se activa la
función reductora, eliminándose los
peróxidos tan pronto como se forman. De este modo la
actividad del P-448 es inocua.

El P-448 no sólo oxida sustancias
extrañas al organismo, también oxida al AA y a los
DOAs producidos por otros enzimas.

Recordemos que el nivel de sustancias reductoras
en las células es proporcional al nivel de ATP, puesto que
en las mitocondrias se genera ATP y NADH en competencia una
con la otra. El NADH es el reductor primario. Es la moneda de
cambio
reductora, tal como el ATP es la moneda de cambio de
Energía celular.

A partir del NADH ( y NADPH) se regeneran los
otros reductores como el Glutation, Ubiquinona, Vitamina E (*) y
la Tiorredoxina. Estas sustancias reductoras se encuentran en el
citoplasma, pero no en los orgánulos. Si tuvieran alguna
actividad anti radicales libres, la célula
contendría estos reductores en todos los compartimentos,
pero parece ser que se encuentran sólo allí donde
son necesarios, para servir como cofactores en síntesis en
las que hay oxidación-redución. Gracias a estos
reductores con grupos -SH las proteinas del citoplasma mantienen
sus propios grupos -SH sin oxidar, mientras que las proteinas del
Retículo Endoplasmático tienen esos grupos casi
completamente oxidados. Si disminuyera el poder reductor del
medio citoplasmático muchas proteinas tomarían
conformaciones anormales o se unirían entre si por enlaces
ditio ( -S-S- ). Sabemos que las células senescentes
contienen una elevada cantidad de proteinas aglomeradas o con
conformaciones defectuosas. Quizá todo ello esté
relacionado.

(*) Los radicales fenoxilo de vitamina E son
reducidos por la Ubiquinona, y esta es reducida por el NADPH,
reciclándose. << Ubiquinone-Dependent Recycling of
Vitamin E Radicals by Superoxide ; Detcho A. Stoyanovsky,
..,..,.. ; Archives of Biochemistry and Biophysics. (1995) ;
323(2) 343-351. La vitamina C también es capaz de
regenerar a la Vitamina E.

La Tiorredoxina es indispensable para la
síntesis de los nucleósidos precursores del ADN. No
es extraño pensar que no habrá Mitosis a no
ser que haya un alto nivel de poder reductor dentro de la
célula, y esto ocurre sólo si hay un nivel
mínimo ATP. Una célula que despilfarre
energía en ciclos fútiles difícilmente
llegará a dividirse. Este es el caso de las células
envejecidas.

4-5-8.- A continuación una lista de
enzimas inducidos por la activación del receptor Ah: P-448
( P-450IA2), P-450IIA1 ), NAD(P)H Menadiona
reductasa, UDP gluconoril transferasa, Glutation transferasa,
Aldheido deshidrogenasa, biosíntesis de fosfatidil colina,
metabolismo del acido Araquidónico, deacilación de
Lípidos,
Fosfolipasa A2, Gamma-glutamiltranspeptidasa, Protein
kinasa C, gonadotropina coriónica, Tirosina kinasa pp60,
P-450IIA, 60 kDa esterasa y c-erb-A.

4-5-9.- Unas conocidas sustancias anti radicales,
Butilhidroxianisol y Butilhidroxitolueno, considerados
secuestrantes de radicales libres parece que también
ejercen su actividad mediante la inducción de enzimas detoxificantes. De
momento se sabe que inducen los siguientes: Anilina hidroxilasa,
Epóxido hidrolasa, Glucoronil transferasa, Glutation
S-transferasa, Glucosa 6-Fosfato deshidrogenasa, UDP glucosa
deshidrogenasa. También aumenta la concentración de
grupos -SH libres en el Citosol ( señal de un aumento de
ATP y de NADH ).

Dos artículos donde hay información
muy interesante pero difícil de interpretar
son:

<< The Ah Loccus: Genetic diferences in
Toxicity, Cáncer, Mutation, and birth defects ; Daniel W.
Nebert ; Toxicology, (1989 ) ; 20(3), 153-174
>>.

<< Induction of Microsomal Enzimes by
Foreing Chemicals and Carcinogenesis by Polycyclic aromatic
Hydrocarbons: G.H.A. Clowes Memorial Lecture ; Allan H. Conney ;
(1982 ) ; Cáncer Research, 42, 4875-4917.
>>.

4-5-10.- Ciertos estudios sugieren que valores
bajos de poder reductor intracelular permiten la presencia de
Peróxidos de AA, los cuales se supone que regulan las
mononucleótido Ciclasas y sus respectivas diesterasas. Por
tanto regulan los niveles de cAMP y cGMP, que son esenciales para
el inicio y progreso de la Mitosis.
<< Polyunsaturated Fatty Acids, Vitamin E, and the
Proliferation of Aortic Smooth Cells ; David G. Cornwell,
….,…,… ; Lipids, Vol. 14 (2), 194-207 ( 1978 ). ( El
artículo es muy antiguo y no podían tener en cuenta
los efectos de los DOAs sobre el Ca++ y cAMP ). En un
reciente trabajo se ha comprobado que el 12-HETE se acumula en
las membranas de ciertas células de cultivo, y con ello
inhibe la actividad de la Adenil Ciclasa, el enzima que sintetiza
cAMP. Esta inhibición es especifica para algunos de los 8
o 9 Isomorfos del Enzima. < Inhibition of Adenylyl Cyclases by
12(S)-Hydroxyeicosatetraenoic Acid; Xiao-Quan Wang, ….;
Biochemical and Biophysical Res. Com.; 228, 81-87. (1996). El
cAMP regula procesos
fundamentales como el metabolismo de Carbohidratos,
Lípidos,
Proteinas y Acidos Nucleicos;
la transmisión sináptica y los canales de
iones.

4-5-11.- Si pretendemos disminuir la velocidad de
envejecimiento alterando los niveles de P-448 o P-450IIB, el
éxito será sólo parcial, puesto que por un
lado mejoraremos la situación de unas células, pero
por otro empeoraremos el de otras.

En organismos sencillos, como los insectos, ha
sido relativamente fácil aumentar la longevidad mediante
el tratamiento con sustancias que alteran los niveles de DOAs, (
algunos anticombulsivos e inhibidores de Fosfolipasa
A2 ). Estos anticombulsivos aumentan la
concentración de Citocromo P-450IIB.

4-5-12.- En animales superiores se aumenta
notablemente la longevidad con restricción de
ingestión de alimento. El ayuno reduce la
acumulación de Dolicol en las células, y una de las
hipótesis de la teoría es que el Dolicol se acumula
para compensar la rigidez de la membrana producida por la
acumulación de DOAs.

De alguna manera el ayuno debe reducir la
acumulación de DOAs. Sabemos que con el ayuno se reducen
los niveles de los Citocromos P-450 y de Fosfolipasa
A2. Tal vez también se reduzcan los niveles de
acilasas.

4-5-13.- La vitamina E es considerada la
sustancia protectora contra los radicales libres en las membranas
celulares. Tiene la capacidad de inhibir la Fosfolipasa A2 en
unas células ( Células tubulares renales ) y de
activarla en otras ( Células Endoteliales ) .
Además tiene la propiedad de
unirse y fijar al Diacilglicerol.

4-5-14.- Se ha comprobado que las especies
animales más longevas tienen los valores de
Citocromo P-448 en fibroblastos más bajos. En el hombre su
valor es nulo, y en el ratón es de los más
elevados. Pienso que se trata de un mecanismo de defensa contra
el cáncer, puesto que el P-448 produce muchas sustancias
cancerígenas a partir de sustancias
inocuas, Recuérdese que los ratones mueren de
cáncer y de deterioro renal ( los riñones filtran
todas las sustancias tóxicas que circulan por la sangre
).

4-5-15.- El humo de tabaco es
cancerígeno para las personas que tienen concentraciones
elevadas de P-448 en los bronquios y pulmones, mientras que es
inocuo para los que tienen valores bajos de este enzima. Las
sustancias cancerígenas metabolizadas por Citocromos dejan
de ser peligrosa si previamente se administra un inhibidor del
Citocromo P-448.

4-5-16.- El Citocromo P-448 es un enzima
detoxificante que necesita Selenio, asimilado de los alimentos.
En el mismo caso se encuentra la Glutation Peroxidasa. Se sabe
que una falta de Selenio en la dieta produce los efectos
típicos de deterioro celular por radicales libres, y que
una deficiencia de vitamina E se puede compensar administrando
Selenio. Se sabe que la Vitamina E estabiliza la función
reductasa del Citocromo P-448, aumentando la vida media del
enzima.

4-5-17.- El Metimazol, el ácido
Ascórbico y el Glutation reducido protegen a las
células contra los radicales libres por el mismo
mecanismo. Reaccionan con los radicales libres tan punto como son
formados por los Hemo-enzimas, como la Prostaglandin H Sintasa.
<< The mechanism of inhibition of Prostaglandin H
Synthase-catalised Xenobiotic Oxidation by Methimazole; Thomas W.
Petry and Thomas E. Eling; JBC, 262,
14112-18;1987>>.

Los Hemo-enzimas metabolizan sustancias por pasos.
Primero producen un radical libre en el substrato, el cual luego
reacciona con el Oxígeno molecular. Finalmente el sustrato
peroxidado debe ser reducido al Hidroxi-derivado. Durante estas
transformaciones se producen moléculas muy reactivas, que
no deberían escapar al medio celular, ya que son muy
dañinas.

Se sabe que estos enzimas son poco eficientes,
puesto que las moléculas anti radicales son capaces de
reaccionar con los substratos a medio metabolizar con más
eficacia que
el propio enzima. Esto significa que los radicales libres
producidos enzimáticamente pueden escapar al medio y
reaccionar con el material celular.

Reafirmo mi opinión de que los radicales
libres no se forman espontáneamente, sino que son formados
activa y continuamente por enzimas que metabolizan una gran
variedad de moléculas: sustancias químicas,
hormonas,
ácido Araquidónico, xantina, etc. Creo que los
experimentos con radicales libres en los que no participan
enzimas, son artefactos que no se pueden extrapolar a las
células vivas en su medio natural.

4-5-18.- La glándula pineal está de
moda. Esta
glándula produce Melatonina, a la que se atribuyen
propiedades antienvejecimiento. La glandula pineal reduce
marcadamente su actividad con la edad.

Se sabe que algunas células que producen
12-HETE lo acumulan con la edad. ( En las demás
células no se ha comprobado). La capacidad
biosintética de la glándula Pineal para 12- y
15-HETE es mucho más elevada que cualquier otra
área del cerebro. <<
12 and 15 Lypoxigenases in rat Pineal gland. Prostaglandins, 28
(1984), 279-85. Yoshimotot., Kusaka M., Shinjo F. and Yamamoto S.
>>.

<< Brain 12-HETE formation in different
species, brain regions, and in brain microvessels. Neurochemical
Res. (1987). 12: 1029-33. Hambrecht GS, Adesuyi SA, Holt S, Ellis
EF >>.

Se cree que la acumulación de HETEs en los
fosfolípidos es la causa de la inhibición de la
formación de cGMP por las neuronas al ser estimuladas por
Carbacol, Histamina, neurotensin, etc.

<< Blockade of receptor mediated cyclic GMP
formation by Hydroxyeicosatetraenoic acids. J. Neurochemistry
(1987), 49:331-41. Mckinney M. >>.

Es posible que la acumulación de 12-HETE
en los fosfolípidos de las membranas de la glándula
Pineal sea la causa de la disminución de producción
de Melatonina.

5.- ¿ De donde proceden los DOAs
?.

A los DOAs se les llama Acidos
Eicosanoicos en la literatura
científica.

Los DOAs se producen por oxidación
Enzimática del ácido Araquidónico (AA)
liberado de las membranas celulares por la fosfolipasa
A2. No es una oxidación aleatoria. Los
átomos de oxígeno se añaden al AA en unas
posiciones concretas. Cada célula tiene unos DOAs
característicos, que pueden ser comunes a otros tipos de
células.

Los enzimas más corrientes son los
Citocromos P-450, la Prostaglandin Sintasa, la Cicloxigenasa y
las Lipoxigenasas.

El resultado final de la reacción es la
formación de un grupo Hidroxilo o un Carbonilo. La primera
etapa de la reacción es la formación de un
peróxido o un epóxido. La siguiente etapa es la
reducción enzimática. Para ello hacen falta
reductores. La mayor parte de los reductores son aptos, pues hay
poca especificidad en esta etapa.

Los cofactores reductores básicos son el
NADPH y el NADH.

En las mitocondrias no sólo se genera la
energía de la célula, en forma de ATP; sino que
también se sintetiza la mayor parte del NADH . Si el
consumo de ATP es muy elevado, los niveles de NADH pueden bajar,
y con ello la mayoría de las sustancias protectoras contra
la oxidación ( Los llamados protectores contra radicales
libres ).

El nivel de NADH mitocondrial va paralelo al de
NADH y NADPH citoplasmáticos . El NADPH se utiliza en la
biosíntesis y el NADH es el sustrato
reductor primario de la mayoría de reacciones de
oxireducción.

Al envejecer disminuye la concentración de
estas dos sustancias y con ello la "protección" frente a
la oxidación. Si no hay reductores, se pueden acumular
peróxidos. Todos los peróxidos son muy reactivos, y
susceptibles de desencadenar las temibles reacciones en cadena de
radicales libres, sobre todo si hay presencia de trazas de hierro
o cobre. Los
radicales libres son a la célula lo que el fuego a la
naturaleza.

Entonces la mejor defensa contra los radicales
libres es estar bien oxigenado y alimentado.

Los DOAs se producen en el metabolismo
normal de todos los seres vivos. En condiciones
patológicas su producción aumenta. En este caso,
estaríamos hablando de enfermedades.

Durante la degradación de algunas
Prostaglandinas y Tromboxanos se produce MDA (Malonildialdehido)
y Etileno, los dos indicadores
utilizados por la teoría de los radicales libres. Por
tanto, cuando se lea un trabajo en el que se indica que se
producen radicales libres porque se detectan MDA y Etileno,
habrá que pensar si no estamos detectando metabolismo
acelerado del Acido Araquidónico.

También se considera que las bases
púricas y pirimidinicas extrañas que se detectan en
la orina provienen de la degradación del ADN por radiclaes
libres, sin tener en cuenta que los t-RNAs contienen todas esas
bases minoritarias y que son metabolizados y eliminados por la
orina.

6.- ¿ Cual es la función normal
de los DOAs ?.

Los DOAs tienen funciones reguladoras de la
homeostasis celular. Producen multitud de actividades
fisiológicas. Se sabe que actúan a nivel de la
bioquímica
celular, regulando los canales iónicos y las
concentraciones de Calcio y de cAMP.

<< 5,6-Epoxieicosatrienoic acid mobilises
intracellular Calcium in anterior pituitary cells. Biochem.
Biophys. Res. Commun., 139, 1188-94. (1986). Snyder G., F.
Lattanzio, ……>>.

<<Activation of K+ channel in
vascular muscles by Cytochrome p450 metabolites of Arachidonic
acid. European Journal of Pharmacology, 230 (1993) 215-21.
Shiling Hu and Helen S. Kim. >>

11,12-EET es un potente inhibidor de la
Na+-K+-ATPasa, el enzima responsable de
mantener gradientes iónicos en el corazón.
<< Novel Renal Arachidonate Metabolites. Am. J. Med. Sci.
295, 268-74. (1988). Carroll, M.A., M. Schwartzman, D. Sacerdoti,
and J.C.McGiff >>.

El AMP cíclico estimula la cAMP protein
kinase, que regula el metabolismo de carbohidratos,
Lípidos,
proteínas y ácidos nucleicos. También regula
la transmisión sináptica y el funcionamiento de los
canales iónicos. El 12-HETE inhibe alguna isoforma de
Adenyl Cyclases. Desafortunadamente, las 8 o 9 isoformas no
están aún clasificadas. El mecanismo es aún
desconocido. << Inhibition of Adenyl Cyclases by
12(s)-Hydroxyeicosatetraenoic Acid. Bioch. And Biophysical
Research Comm. 228, 81-87, (1996). Xiao-Quan Wang, Masaaki
Otsuka, …….>>.

Los 8-9, 11-12, y 14-15 EETs son producidos por
los Hepatocitos. Se acumulan en fosfolípidos (PC, PE y PI)
y Triglicéridos. Sólo menos del 1% se encuentra en
forma libre. Los tres EETs son equiparables en producir un
incremento de Ca++ citoplasmático por influjo
de Calcio externo. Además, estos EETs cambian la fluidez y
la permeabilidad iónica pasiva de las membranas. <<
Epoxieicosatrienoic acids (EETs) elevates Cytosolic calcium in
isolated rat Hepatocytes. FASEB J. 6, A1053. A.Karara, M.Breyer,
J.R.Falck and J.Capdevila>>.

Los EETs son una clase de mensajeros que liberan
Ca++ almacenado en orgánulos insensibles al IP3
, (tal vez se trate de los Calciosomas). <<
Noncyclooxygenase metabolites of Arachidonic acid amplify the
vasopresin-induced Ca++ signal in glomerular mesangial
cells by releasing Ca++ from intracellular stores.
JBC, 266, 4295- ?. Force T., G. Hyman, R. Hajjar, A. Sellmayer,
and J.V.Bonventre >>.

El 12-HETE que se acumula en las Plaquetas con la
edad, es un inhibidor de la agregación, efecto mediado por
inhibición de la Fosfolipasa A2. <<
Feedback regulation of plateled function by
12-Hydroxyeicosatetraenoic acid: Inhibition of Arachidonic Acid
liberation from Phospholipids. Biochimica et Biophysica Acta.
1044 (1990). 165-8. Fujio Sekiya, Junichi Takagi, Ken-ichi
Sasaki, ……>>.

Se han encontrado unos receptores intracelulares
que se supone que regulan la expresión de
proteinas.

Hay indicios de que pueden regular la actividad
genética, puesto que se ha encontrado que se unen a los
cromosomas.
Tambie pueden regular la expresión genética por
medio de las protein kinasas, que controlan directa o
indirectamente.

Algunos DOAs regulan el funcionamiento del
corazón. << Modulation of the ß-adrenergic
Response of Cardiomyocytes by specific Lipoxygenase Products
Involves Their incorporation into Phosphatidylinositol and
Activation of protein Kinase C. JBC, 269, 29055-60, (1994). Gerd
Wallukat, Rosemarie Morwinski, and Hartmut
Kühn>>.

También regulan la iniciación de la
mitosis. Unos DOAs son inhibidores mientras que otros son
activadores. << The Mitogenic Effect of 15- and 12-
Hydroxyeicosatetraenoic Acid on Endothelial Cells May be Mediated
via Diacylglycerol Kinase inhibition. JBC 262, 17613-22. (1987).
B.N.Yamaja Setty, Janet E. Graeber, and Marie
J.Stuard.>>

El 12-HETE es incorporado a PC y PI e inhibe la
proliferación celular. Al estimular la mitosis el 12-HETE
es liberado de PI. << Esterification of 12(s)-HETE into the
Phospholipids of Human Peripheral Blood Mononuclear cells:
Inhibition of the Proliferative response. Journal of Cellular
Physiology . 164. 154-63 (1995). Catherine Joulain, N. Meskini,
G. Anker, ……>>.

<< Inhibition of Human Malignant
Neuroblastoma Cell DNA Synthesis by Lipoxygenase Metabolites of
Arachidonic Acid (12- and 15-HETE). Cancer Research, 45, 561-63.
(1985), Eric J. Werner, R.W.Walenga, R.L.Dubowry, S. Boone and
M.J. Stuart >>.

Algunos experimentos indican que actúan
como mensajeros entre células, provocando cambios en las
células receptoras, tales como incrementos de Calcio
libre, diferenciación celular, quimiotáxis,
etc.

En el Hipotálamo, el Citocromo P-450
metaboliza el AA a hepóxidos (EETs). A
continuación, estos EETs inducen la liberación de
somatostatina por los terminales de la Eminencia Media. <<
Epoxygenase Products of Arachidonic Acid Are Endogenous
Constituents of the Hypothalamus Involved in D2
Receptor-Mediated, Dopamine-Induced Release of Somatostatin.
Endocrinology, 126, 1534-40. (1990). Marie-Pierre Junier, Fernand
Dray, Ian Blair, …..>>.

El 12-HETE es un producto de
las Plaquetas, y muchas otras células, es incorporado y
metabolizado por el endotelio microvascular cerebral de
ratón. A 1 uM inhibe la síntesis de prostaciclinas
y prostaglandinas. << Murine Cerebral Microvascular
Endothelium Incorporate and Metabolize 12-HETE Acid. Journal of
Cellular Physiology; (1988), 137, 75-85. S.A. Moore, L.J.
Prokuski, P.H. Figard, A.A. Spector and M.N. Hart
>>.

Como hipótesis propongo además las
siguientes funciones para los DOAs:

– Regulan la rigidez de las membranas
celulares.

– Señalan el momento en que una
célula debe dividirse.

– Intervienen en la diferenciación celular
de todas las células.

– Producen la hiperdiferenciación celular,
que seria otra manera de decir que producen
envejecimiento.

El efecto de los DOAS sobre el metabolismo celular
es tan amplio, y tan diferente entre las diferentes
células, que hoy en día no creo que sea posible dar
un programa del
mecanismo de cómo los DOAS controlan los diferentes pasos
del metabolismo celular. Pero estoy seguro que en el
futuro, el circulo se cerrará, y el metabolismo de los
DOAs quedará tan establecido como pueda estarlo el de los
glúcidos o los Lípidos.

En mi opinión los DOAs no han alcanzado la
importancia que se merecen considerando lo que pueden llegar a
significar. Creo que en el futuro el
conocimiento sobre los DOAs permitirá controlar el
sistema inmunitario, el envejecimiento, las enfermedades
crónicas, la forma física, etc. Creo que
alcanzaremos el control de
nuestro cuerpo.

7.- ¿ Porque se acumulan los DOAs
?

Los DOAs no permanecen fijados en las
membranas por tiempo indefinido. Hay un recambio continuo con los
DOAs del citoplasma.

Los DOAs del citoplasma se intercambian con los
de la sangre y de aquí se eliminan por la bilis y por la
orina.

Antes de ser excretados los DOAs deben sufrir
varios pasos de oxidación, de modo que quedan inactivados.
La presencia de varios grupos Carbonilo e hidroxilo los hace muy
polares y por tanto solubles en agua. Esta función
degradativa la realizan los Citocromos P-450.

Las acilasas fijan los DOAs en los lugares
ocupados habitualmente por el Ácido Araquidónico,
en competencia con
este.

Los enzimas que oxidan el AA a DOAs son enzimas
de membrana. Puede que la actividad de estos enzimas esté
regulada por la proporción de DOAs en la membrana y en el
Citoplasma. De hecho se han estudiado algunos enzimas que
metabolizan AA y se ha comprobado que están fuertemente
regulados por sus propios metabolitos. << Altered
Arachidonic acid metabolism in Platelets and aortas from Selenium
deficient rats ; Schoene N.W. , Morris V.C. and Levander O.A. ;
Nutr. Res. 6: 75- (1986) >>. Por ejemplo, en el caso de la
Glutation Peroxidasa, su capacidad está reducida por
dietas con bajo contenido de ácido Linoleico ( recordemos
que este ácido es el precursor del ácido
Araquidónico). << Glutatione Peroxidase activity in
vitamin E and essential fatty acid -deficient rats; Jensen G. E.
And J. Clausen; Ann. Nutr. Metab. 25: 27- (1981)
>>.

Aunque el metabolismo del ácido
Araquidónico está aumentado en la vejez, tanto el
ácido Araquidónico como el Linoleico disminuyen de
concentración al envejecer.

Se puede diseñar un mecanismo por el que
los DOAs se acumularían progresivamente, tanto en el
citoplasma como en las membranas, sin posibilidad de volver hacia
atrás, al menos de un modo natural. Es el reloj
anteriormente comentado en la similitud con un programa de
ordenador, aunque no se trataría de un reloj de
péndulo, sino más bien un reloj de
arena.

Ejemplo: Un Enzima E1 metaboliza el AA
a DOA1 . Este DOA1 se acumula en las
membranas, y es muy activo en el control de los
procesos intracelulares. Se degrada por la acción del
enzima E3 que lo convierte en un DOA3,
más polar e inerte, el cual abandona la célula y se
elimina.

El DOA1 inhibe al propio enzima del
que procede, al mismo tiempo que activa al enzima que lo degrada.
Por este mecanismo se puede mantener una concentración
constante de DOA1.

FLA2 E1
E3

FL ——-> AA ————–>
DOA1 ————> DOA3 ————>
Eliminación y otras células

DOA1 ( Inh) DOA1
(Act)

DOA2 (Act) DOA2 (Inh)
<———-DOA2 (Otras
células)

FL: Fosfolípidos.

FLA2: Fosfolipasa
A2

AA : Acido Araquidónico.

E1: Enzima 1 ( por ejemplo una
Lipoxigenasa ).

E3: Enzima 2 ( un Citocromo P-450
).

DOA1 (Inh) : Acción inhibidora
del DOA1 sobre un enzima.

DOA1 (Act) : Acción Activadora
del DOA1 sobre un enzima.

Un DOA2 procedente de otro grupo de
células ( otro órgano ), entra en la célula
e interfiere en el equilibrio anterior, activando E1 e
inhibiendo E2. Esto hará aumentar la
concentración de DOA1.

Al mismo tiempo el DOA2 se fija en la
membrana celular, en competencia con
DOA1 y con el AA.

Algunas de las actividades celulares del
DOA2 serian opuestas a las del
DOA1.

Cuando la célula es activada por una
hormona, se liberan DOA1 y DOA2 , en unas
cantidades y proporciones que cambian con la edad. La mezcla de
efectos de los dos DOAs da como resultado una degeneración
de las funciones celulares.

Los papeles se intercambiarían en las
células de las que procede el
DOA2.

El resultado de esta interacción entre los
dos grupos de células , por medio de sus DOAs,
sería un aumento progresivo de la mezcla de DOAs en sus
citoplasmas y membranas celulares.

Pueden proponerse otros mecanismos
teóricos que expliquen la acumulación de DOAs. Para
ello hay que utilizar lo que actualmente sabemos sobre los
DOAs:

– Algunos DOAs ejercen funciones opuestas entre
si en la bioquímica
celular.

– Los DOAs unas veces actúan como
inhibidores y otras como activadores de sus propios
enzimas.

– Los DOAs tienen la capacidad de salir de las
células y ser asimilados por células vecinas. Los
diferentes componentes de la sangre acumulan y transportan los
DOAs hasta los lugares más remotos del
cuerpo.

– Los DOAs no están fijados de por vida.
Son renovados continuamente. No se trata de llenar un
depósito, sino la capa freática, inicialmente
seca.

8.- Obesidad,
hipertensión, diabetes,
Alzheimer y
envejecimiento.

En células adiposas de los
individuos obesos ( 39% superior al peso ideal ) la
concentración de calcio ( 203 nM ) es superior que en
células equivalentes de individuos de peso normal ( 146 nM
). Se comprueba que padecen una falta de respuesta a la Insulina
que está correlacionada con los valores
elevados de Calcio. Si se administra Verapamil o Nifedipina, dos
bloqueadores de canales de calcio dependientes de voltage, el
Calcio intracelular se reduce en gran manera y las células
vuelven a ser sensibles a la Insulina. Parece que los valores
elevados de Calcio no son provocados por la obesidad
adquirida, sino que es una característica innata, previa
al estado obeso, puesto que si los individuos obesos adelgazan,
mantienen sus valores elevados de Calcio. << Possible role
of Cytosolic free Calcium concentracion in mediating Insulin
resistance of obesity and hyperinsulinemia ; B. Draznin, K.E.
Sussman, ….; The Journal of Clinical Investigation ; 82 ( 1988
), 1848-1852 >>.

Se está demostrando que la diabetes es
producida por valores excesivos de insulina en la sangre. Un
exceso mantenido de Insulina produce por si mismo la
aparición de Diabetes. En cierta manera tiene una lógica.
Se puede explicar de esta manera: Las células beta del
Páncreas segregan insulina cuando su Calcio intracelular
se eleva en respuesta a una entrada de Glucosa. La glucosa por si
misma hace elevar el Calcio intracelular en todas las
células. Si hay mucha insulina en la sangre, es que hay
una concentración elevada de glucosa, y esto ocasiona que
las células beta del Páncreas tengan una elevada
concentración de Calcio. El Calcio elevado y sostenido
acaba en Apoptosis, es decir autodestrucción celular. Es
un fenómeno parecido al que ocurre con las neuronas
excesivamente estimuladas con el neurotransmisor Glutamato.
Acaban muriendo por exceso de concentración de
Calcio.

Al envejecer se comprueba una falta de respuesta
de las células a la Insulina. Es probable que sea causada
por los valores elevados de Calcio.

La Gliburida es una sustancia antidiabética
que permite a las células beta del páncreas
segregar insulina con menor concentración de glucosa en
sangre. Se ha comprobado que la Gliburida inhibe la actividad
fisiológica de los EETs en la musculatura vascular. Los
EETs abren canales de Potasio activados por Calcio.
<<Activation of K+ channel in vascular muscles
by Cytochrome p450 metabolites of Arachidonic acid. European
Journal of Pharmacology, 230 (1993) 215-21. Shiling Hu and Helen
S. Kim. >>. Esto significa que los EETs permiten la
apertura de estos canales con menor concentración de
Calcio. A la inversa, la Gliburida produce incrementos de calcio
en las células beta, y probablemente en otras
células, permitiendo segregar insulina con menor
estimulación por glucosa. La glucosa incrementa el calcio
intracelular en las células beta, (y en muchas otras
células), provocando la secreción de insulina. Los
diabéticos desarrollan hipertensión con la edad.
Los EETs parecen ser los mensajeros intracelulares que relajan la
musculatura lisa vascular. Producen vasodilatación y en
consecuencia reducen la presión sanguínea. Creo que
puede haber algún problema con los DOAs (tal vez los EETs)
de las células de diabéticos.

El 5- y el 12-HETE son esterificados en gran
proporción en fosfatidil colina (PC) y fosfatidil
Etanolamina (PE) de células beta del páncreas
cuando son añadidos al medio de cultivo. También se
esterifican en menor cantidad en fosfatidil Inositol (PI), pero
al ser un fosfolípido minoritario, podemos pensar que la
proporción de HETE esterificado respecto a AA es mayor.
Normalmente las células, al ser estimulados externamente
segregan AA y los DOAs esterificados en sn-2 de PI. Nanomolar
5-HETE produce un rápido y puntual incremento de
emisión de Insulina, el cual es aditivo a incrementos
producidos por concentraciones variadas de glucosa. Al mismo
tiempo, nanomolar concentraciones de 5-HETE induce
esterificación de AA en PC, PE y PI. Glucosa 8.5 mM
produce liberación de AA de PC y PI. Contrariamente, una
concentración 100 veces mayor de 5-HETE produce
liberación de AA de los fosfolípidos, y no afecta
la emisión de Insulina. << Effects of
Hydroxyeicosatetraenoic acids on fatty acid esterification in
phospholipids and insulin secretion in Pancreatic Islets.
Endocrinology, (1985), 117, 1011-19. Suzane G. Laychock >>.
Todo junto hace pensar en acumulación de 5- o 12-HETE con
la edad, lo cual inhibiría la emisión de insulina
estimulada por glucosa, mientras que el AA liberado en gran
cantidad sufriría metabolismo acelerado, produciendo gran
cantidad de DOAs. Incluso se podría llegar a un punto de
muerte
celular.

En la Diabetes del adulto ( Tipo II ) se
comprueba que los transportadores de Glucosa GluT4 se encuentran
acumulados en el interior de las células, y no son
inducidos a salir a la superficie por la Insulina. <<
Family of glucose-transporter Genes: Implications for Glucose
homeostasis and Diabetes ; M. Mueckler ; Diabetes 39(1), (1990),
6-11>>. El mismo problema con GluT4 aparece en la obesidad. Es
interesante saber que los obesos padecen una incidencia mayor de
Diabetes que los individuos con peso normal. La Diabetes tipo II
también aumenta con la edad. Pienso que el aumento de
concentración de calcio puede tener mucho que ver con
ello, de un modo semejante a como ocurre con los obesos. Teniendo
en cuenta que la circulación de vesículas
intracelulares está regulada por flujos locales de
Ca++, es muy probable que cualquier anomalía
que esté acompañada por valores elevados de Calcio,
presentará acumulación de Glucosa en la sangre
debido a la dificultad de los músculos, adipocitos y
hepatocitos para asimilar y transformar esa glucosa. El reciclado
de ligandos de cualquier clase está controlado por el pH
de los endosomas y lisosomas << Uptake of Insulin and other
ligands into receptor-rich endocytic components of target cells:
the Endosomal apparatus. Ann. Rev. Of Physiol. (1985), 47,
383-403. J.J.M. Bergeron, J. Cruz, M.N. Khan, and B.I. Posner
>>.

La elevación de Calcio inducida por la
Glucosa se debe a la apertura de canales de Calcio controlados
por voltage, inhibibles por sustancias como el Verapamil. No se
sabe como puede la Glucosa abrir los canales de calcio, pero hay
indicios de que lo hace a través de uno de sus
metabolitos, el Gliceraldehido ( o uno de sus derivados
fosforilados ). También interviene la ADP-Ribosa, que es
un inhibidor de los Canales de K+, lo que provoca la
despolarización de la membrana celular y consiguiente
apertura de los canales de Calcio activados por Voltaje. Ya he
apuntado con anterioridad la importancia de los EETs en la
emisión de insulina por las células beta del
Páncreas.

Las entradas de Calcio son oscilantes. La
frecuencia y la intensidad de la oscilación es
proporcional a la cantidad de Glucosa. Las Mitocondrias
más cercanas a la membrana celular asimilan el calcio que
se difunde hacia el interior de la célula, actuando como
una linea de pozos que recogen el agua que se
desborda de un dique. De este modo la elevación de Calcio
queda limitada a las cercanías de la superficie interna de
la membrana celular. Si la estimulación por glucosa es
prolongada, las mitocondrias no dan abasto y la célula se
carga de Calcio. En este sentido, se ha comprobado que la
administración de una dosis intravenosa
elevada de Glucosa produce la fragmentación del ADN de las
células de los túbulos proximales del
riñón, de un modo semejante a como se produce la
apoptosis por otros métodos.
Aunque no se ha comprobado específicamente la
concentración de calcio, si se ha observado una
elevación del 20% en la actividad de la ADN endonucleasa
Ca++/Mg++ dependientes. < Glucose
Loading Induces DNA Fragmentation in Rat próximal Tubular
Cells; Nahoito Ishii, …..; Metabolism, Vol. 45, No 11,
1996, pag. 1348-53 >.

En definitiva, valores elevados de Calcio
intracelular pueden ser los responsables de la insensibilidad de
las células a la Insulina, en diabetes, obesidad y vejez.
Es probable que el mismo problema exista con otras hormonas que
regulan procesos celulares por el mismo mecanismo que la
Insulina.

La enfermedad de Alzheimer
afecta principalmente a tres regiones del cerebro: el
Cortex Frontal, Cortex Temporal e Hipocampo. En estas tres
regiones, y en ninguna más, se encuentra una gran
elevación de la proporción de Fosfolípidos
de Inositol. También se encuentra deficiencia de Dolicol
en todo el cerebro, el
fluidizante natural que debería compensar la rigidez de
los posibles DOAs. << Lipid composition in different Regios
of the brain in Alzheimer’s disease/senile dementia of
Alzheimer type ; M. Söderberg, C. Edlund, Y. Alafuzoff, K.
Kristenson, and G. Dallner ; Journal of Neurochemistry, (1992),
59: 1646-53 >>. En otro trabajo más antiguo se
afirma que el Dolicol aumenta con la enfermedad de Alzheimer
<< Dolichols, Lysosomal membrane Turnover and relationships
to the accumulation of Ceroid and Lipofuscin in Inherited
Diseases, Alzheimer’s Disease and ageing. L.S. Wolfe, G.O.
Ivy and C.J. Witkop. Chemica scripta, 27, 79-84
(1987)>>.

Los Fosfolípidos de Inositol son el
almacén
donde se acumulan los DOAs, junto al Acido Araquidónico.
Esto podría indicar que hay una gran acumulación de
DOAs en las membranas celulares de las zonas afectadas por la
enfermedad de Alzheimer. Los DOAs y los fosfatos de Inositol son
los metabolitos que regulan la concentración de Calcio
intracelular. Valores demasiado altos o bajos de Calcio producen
la muerte celular. Las zonas afectadas por la enfermedad sufren
una pérdida progresiva de neuronas, de modo que se supone
que esta pérdida es la causa del deterioro de las
funciones mentales en los enfermos de
Alzheimer.

El exceso de Fosfolípidos de Inositol
también podría indicar una deficiencia en su
metabolismo, indicando que sus funciones normales están
paralizadas. Entre estas funciones se encuentran el control del
transporte de
componentes celulares por los axones. Esto explicaría la
falta de Dolicol en todo el cerebro y muy especialmente en las
zonas afectadas por Alzheimer. ( Aunque los Fosfolípidos
de Inositol contienen una gran cantidad de AA y de DOAs, la
proporción de Fosfatos de Inositol respecto a los
demás fosfolípidos es escasa, de modo que la mayor
parte del AA de las membranas se encuentra en los demás
fosfolípidos). Teniendo en cuenta que estos enfermos
estaban en perfectas condiciones en su juventud, no creo que
falle un enzima que metaboliza AA, sino que puede deberse a un
caso de acumulación de DOAs que impide la actividad normal
de los enzimas de membrana.

No está claro si hay un aumento de Calcio
intraneuronal en la enfermedad de Alzheimer. No hay posibilidad,
por razones éticas, con los métodos
actuales, de determinar si la concentración de Calcio es
más elevada en enfermos de Alzheimer que en otras personas
de la misma edad. Se ha publicado que los fibroblastos de
enfermos de Alzheimer tienen una concentración
anormalmente elevada de Calcio total, pero muy baja de Calcio
libre. Esto recuerda a los casos de los diabéticos,
hipertensos y obesos. En todos los casos hay un aumento de
concentración de Calcio en algunos tipos de
células. ( No se ha comprobado lo que ocurre con el resto
de células, de modo que no se puede afirmar que sea un
fenómeno general ).

Una hipótesis que permitiría
trabajar en la explicación de lo anterior es que las
células de todo el cuerpo, y especialmente las de la
sangre, son capaces de asimilar DOAs. Estos DOAs harían
envejecer un órgano, deteriorándolo o
destruyéndolo, mientras que el resto de las células
serían afectadas en menor medida. En el órgano
dañado se podrían detectar precozmente
parámetros como elevaciones de Calcio o disminuciones de
pH, que no impedirían las funciones normales, hasta que a
cierta edad aparecería la enfermedad con todas sus
consecuencias.

Por poner unos ejemplos hipotéticos,
podría ser que el Alzheimer se debiera a DOAs producidos
por los Eosinófilos, y que la hipertensión sea
debida a DOAs producidos por las plaquetas. Con un simple
análisis de sangre se sabría que
enfermedad se está incubando, permitiendo tratamientos
preventivos.

Es interesante destacar que se ha encontrado un
elevado nivel de presencia de un virus en el cerebro de enfermos
de Alzheimer. Aunque se ha descartado que ese virus sea la causa
del mal, es posible que la infección por el virus
desencadene el inicio de las crisis en
algunas personas genéticamente predispuestas. Esto se
debería a que al aumento de Calcio debido a la enfermedad
de Alzheimer, se sumaría el aumento de Calcio debido a la
infección vírica.

Este mismo mecanismo puede explicar a la
aparición de Diabetes. Una elevación del Calcio
intracelular debido a una infección vírica en las
células beta, añadida a una elevación
producida por valores elevados de Glucosa en sangre,
provocaría la apoptosis de las células beta en
personas susceptibles.

Si el envejecimiento va acompañado por una
elevación de Calcio en todas las células, entonces
cualquier enfermedad asociada con incrementos de
concentración de Calcio se vera agravada con la edad. Este
es el caso de la Diabetes, la Hipertensión, la obesidad y
la enfermedad de Alzheimer.

En el mismo sentido es de esperar que un
organismo envejecido sufra con mayor intensidad las situaciones
asociadas a calcio celular elevado: quemaduras, infecciones,
traumatismos, intoxicaciones, comilonas, estrés,
cansancio, falta de oxígeno, etc. Una combinación
de más de uno de estos factores puede ser
fatal.

Hay muchas teorías sobre la causa de la
enfermedad de Alzheimer. Zaven S. Khachaturian propone que la
causa es un fallo en el control de la
concentración de Calcio intracelular. En el cerebro de
enfermos de Alzheimer se encuentra que el Calcio total
está muy elevado ( No se puede medir el Calcio libre
).

Los fibroblastos procedentes de donantes enfermos
de Alzheimer, después de dividirse varias veces en un
medio de cultivo, tienen una elevada cantidad de calcio fijado,
pero sorprendentemente su calcio libre es muy bajo. Debido a este
hecho, se cree que el problema de los enfermos de Alzheimer se
debe a alguna causa que produce una disminución de la
concentración de calcio libre, lo cual es casi tan
perjudicial como un exceso.

En mi opinión, los fibroblastos, en el
cuerpo humano,
se encuentran bañados por una sopa de DOAs que activan
constantemente los canales de calcio de la membrana
citoplasmática ( y probablemente de algún
orgánulo ). El citoplasma se llena de calcio y en
consecuencia se activa la acumulación de calcio por los
orgánulos ( Retículo Endoplasmático,
Calciosomas, Mitocondrias ). Se sabe que el RE segrega un
mensajero (es muy posible que se trate de algún tipo de
DOA) que regula la entrada de calcio por los canales de la
membrana Citoplasmática. Cuando el RE está lleno,
no se envía señal a los canales, y estos se
cierran. Los DOAs ejercen el efecto contrario, potenciando la
entrada de calcio. Probablemente se llega a una
concentración de Calcio más elevada que cuando no
hay DOAs. Este mensajero que segrega el RE traspasa
fácilmente la membrana celular y emigra hacia las
células vecinas donde provoca la entrada de calcio, tal
como hace en la célula de origen.

Por otra parte las membranas contienen DOAs
fijados a los fosfolípidos, que es posible que inhiban los
canales y las bombas de calcio.

La elevada concentración de calcio
intracelular activa las bombas de calcio, compensando, al menos
parcialmente, la entrada masiva por los canales. TENEMOS UN
CORTOCIRCUITO QUE CONSUME ENERGÍA
INUTILMENTE.

Los orgánulos tendrían mecanismos
compensatorios para adaptarse a la concentración elevada
de calcio citoplasmático. Sufrirían una hipertrofia
que los prepararía para acumular grandes cantidades de
calcio.Varios orgánulos responden liberando calcio cuando
la célula es estimulada por hormonas, por
un mecanismo en el que intervienen los fosfatos de Inositol.
Sabemos que al envejecer los fosfatos de inositol acumulan HETES,
que confieren nuevas propiedades a los estímulos mediados
por Inositol fosfatos y Diacilglicerol. Tanto en Alzheimer como
en envejecimiento el metabolismo de Fosfolípidos de
inositol se encuentra alterado.

Los DOAs fijados y los DOAs libres pueden tener
efectos contrarios sobre los canales de Calcio. En general se
encuentra que los Hepóxidos y los Peróxidos de AA (
precursores de los HETEs) elevan los niveles de Calcio libre,
mientras que los Hidróxidos (HETEs) fijados a membrana son
inhibidores del aumento de Calcio libre.

Cuando los fibroblastos se sacan de su medio
natural, los canales dejarían de estar activados por los
DOAs libres, pero seguirían estando inhibidos por los DOAs
fijados. El calcio ya no podría salir de los
orgánulos que acumulan calcio, pues sus canales no tienen
quien los active. Si el RE está lleno de calcio, no
segregará el activador de canales de calcio de la membrana
citoplasmática. Por tanto, no entrará calcio al
citoplasma, pero si que seguirá bombeándose hacia
fuera. Se alcanzará un nuevo equilibrio en la
concentración de Calcio a un valor más
bajo.

En estas células la membrana celular es
menos permeable al Calcio. Con isotopos de Calcio45 se
observa que hay un menor intercambio entre el Calcio intracelular
y el extracelular.

Si añadimos un ionóforo de Calcio ( que transporta
calcio a través de la bicapa lipídica de la
membrana celular ), las funciones de la célula mejoran.
Pero no puede haber ningún control armonioso sobre los
movimientos de calcio, y es bien conocido que las células
están constantemente sometidas a oscilaciones de
concentración de calcio, cuyo significado parece ser la
armonización de las diferentes funciones
celulares.

Hay mucha información sobre este tema en:
(12).<< CALCIUM, MEMBRANES, AGING AND ALZHEIMER DISEASE.
Edited by Zaven S. Khachaturian, Carl W. Cotman, and Jay W.
Pattergrew. Annals of the New York Academy of Sciences. 1989
>>.

Hipótesis sobre el origen de la
enfermedad de Alzheimeres:

• La acumulación de DOAs en las membranas
  de las neuronas cambia las propiedades de los enzimas Protein
  Kinasa (PK) cAMP dependiente, PK C (dependiente de
  Acilglicerol), PK dependiente de Calcio, entre otros enzimas.
  Como consecuencia de ello, la NO sintasa se hace hipersensible
  a la estimulación por calcio.
• Al mismo tiempo que se acumulan DOAs, aumenta
  la concentración de Calcio. Esto por si mismo ya causa
  perjuicio a las neuronas, en envejecimiento normal y en
  enfermedades degenerativas como Alzheimer.
• Ocasionalmente se produce un aumento agudo de
  concentración de calcio libre en las neuronas por
  diferentes causas: una enfermedad común (gripe),
  estrés, intoxicación,
  etc.
• Al incremento agudo de calcio se suma el
  incremento crónico debido al envejecimiento, de modo que
  se alcanza un punto en que se producen efectos
  tóxicos.
• El efecto tóxico principal es la
  activación del enzima NO·Sintasa. El NO·
  producido en exceso migra a las células vecinas. Las
  células que no tienen protección contra el
  NO·, o que generan H2O2 de modo
  natural, sufrirán destrucción. ( El NO·
  reacciona con la H2O2 produciendo
  HO·, sin necesidad de Fe II o de Cu
  I).
• Morirán las células vecinas a las
  neuronas que producen NO·, mientras que ellas mismas
  sobreviven. Se ha comprobado que esto es así, y que en
  la enfermedad de Alzheimer las células que producen
  NO· son especialmente resistentes. El hipocampo, la zona
  del cerebro clave para la enfermedad de Alzheimer, es una zona
  especialmente rica en neuronas que producen
  NO·.
• Parece que las placas seniles y las
  deposiciones de proteina Amiloide tienen poca relación
  con la enfermedad de Alzheimer, aunque la prensa y un
  buen número de investigadores siguen creyendo que son la
  base de la enfermedad. << Molecular insights into
  Alzheimer’desease. Jay W. Petergrew. En (12) >>.
  << A new definition of Alzheimer’s desease: A
  Hippocampal dementia. Lanced 1:14-16; 1985; Ball, M.J., V.
  Hachinski,
  ……….>>.

9.- ¿ Como se puede reducir la
acumulación de doas?.

Los programas
informáticos necesitan un reloj, con su contador e
indicadores.
Si manipulamos estos soportes del programa, lo podemos
engañar y mantenerlo repitiendo la misma secuencia
indefinidamente. Creo que podría hacerse lo mismo con un
ser vivo. En esta analogía, la maquinaria del reloj
sería el conjunto de enzimas que metabolizan el acido
Araquidónico; el contador sería la
concentración de DOAs en las membranas celulares y el
indicador sería el conjunto de componentes celulares cuyas
propiedades son alteradas por la concentración de DOAs. Ya
hemos visto que los DOAs tienen una actividad muy poderosa sobre
una gran cantidad de enzimas y de canales
iónicos.

Los DOAs no se encuentran fijados de un
modo permanente. Pasan de unas células a otras a
través de los fluidos extracelulares y de la sangre, por
tanto, si encontramos alguna manera de eliminar los DOAs de la
sangre, podremos reducir su acumulación en las
células. Se podría hacer una especie de
diálisis de los ácidos grasos
libres.

También se puede reducir la
síntesis de DOAs o aumentar su degradación,
actuando sobre los enzimas que los metabolizan. Hay sustancias
que aumentan la proporción de determinados Citocromos
P-450 a costa de otros. Se podrían activar los Citocromos
que degradan e inhibir los que sintetizan DOAs. Este procedimiento
tiene el inconveniente de que cada tipo de célula acumula
una clase de DOA, de modo que es posible que beneficiemos a unos
órganos, pero perjudiquemos a otros. Otro inconveniente es
que si aumentamos el metabolismo de los DOAs, también
aumentamos el del AA, ya de por si elevado en la vejez, con lo
que cambiaríamos aún más la
composición de la membrana celular.

Según el mecanismo que propongo, lo que
inicia todo el proceso de acumulación de DOAs es que los
DOAs de unas células entran y se fijan en las membranas de
otras células diferentes. Hacer reversible este proceso es
como separar dos gases que
previamente hemos dejado mezclar.

El tratamiento con Fenobarbital y otras
sustancias potenciadoras del Citocromo P-450b
actuarían por el mecanismo de destruir DOAs. Su efecto
sobre la longevidad de los animales de experimentación se
puede deber a que actúan sobre las células que en
condiciones normales limitan la longevidad. Puede que cada
sustancia actúe de forma diferente en cada especie
animal.

El ayuno produce unos cambios en la
composición de enzimas celulares, de modo que se reducen
los que metabolizan el Ácido Araquidónico. Es
posible que como resultado de ello, la concentración de
DOAs libres disminuya y las acilasas trabajen a ritmo reducido.
No se eliminarían DOAs, pero se acumularían
más lentamente. Sabemos que el ayuno reduce la
síntesis y acumulación de Dolicol. También
sabemos que el ayuno retrasa el envejecimiento. Estos dos
resultados se pueden explicar con la teoría de los
DOAs:

1º.- La acumulación de DOAs es la
causa del envejecimiento.

2º.- El DOLICOL se acumula para compensar
la rigidez que los DOAs producen en la membrana
celular.

Las transfusiones de sangre,
limpia de DOAs, pueden producir algún alivio, pero no
sería práctico ni económico. El suero aun
sería menos efectivo.

Si se encuentran inhibidores de las
Acilasas de los DOAs es posible que tengan capacidad
antienvejecimiento. Estos inhibidores deberían estar
acompañados de sustancias que aumentaran la capacidad de
las células para degradar DOAs, y de activadores de la
Fosfolipasa A2 , la cual liberaría los DOAs de
las membranas. Sería un tratamiento muy complejo y
delicado, y es posible que hubiera resultados dispares entre la
población.

Se podría aumentar la secreción
de DOAs por la bilis y por la orina. Habría que
estudiar como se regulan estas funciones.

Es posible que el embarazo
tenga como efecto secundario un cierto rejuvenecimiento. Todo
depende de si los DOAs pueden pasar la placenta y acumularse en
el nuevo ser en crecimiento. Si esto es así, es de esperar
que las madres de mayor edad dejen a sus hijos una herencia de DOAs
superior a las madres jóvenes. Quien sabe si esto
explicaría alguna de las diferencias estadísticas que se han encontrado
comparando los hijos de madres de diferente edad. Puede que haya
una concentración de DOAs ideal para dar hijos sanos y
longevos. Ni demasiados jóvenes ni demasiado
mayores.

Los órganos que se regeneran
podrían ser parcialmente extirpados. Con esta
extirpación se eliminarían una cantidad
proporcional de DOAs. Al dividirse para recuperar su volumen final,
las nuevas células diluirían los DOAs. Este caso se
podría aplicar al hígado, considerado el
órgano clave de la salud del resto del
cuerpo.

Las donaciones de sangre se pueden
considerar un tipo de extirpación.

Al intentar interpretar los resultados,
debería considerarse que cuando un organismo muere de
vejez, lo hace por el mal estado de unos pocos órganos,
mientras que la mayor parte del organismo todavía es
funcional.

Si actuamos sobre los Citocromos de las
células que más envejecen, podremos alargar la vida
en un tanto por ciento considerable, pero lo más probable
es que a la vez perjudiquemos el estado de
otros órganos.

Como el estado de
vejez de un órgano o grupo de células viene
determinado por el aumento de concentración de
Ca++ Citoplasmático libre, el cual va asociado
a la acidificación del citoplasma, se puede comprobar su
evolución por HRMN y ver cual es el
órgano limitante. Repitiendo el experimento con animales
tratados con
medicamentos, podremos averiguar su efectividad, sin esperar
años a que mueran de viejos.

10.- ¿ Es posible eliminar DOAs
acumulados, es decir, rejuvenecerse ?.

Para rejuvenecerse sólo es necesario
reducir la concentración de DOAs en las membranas
celulares y, según lo comentado en el apartado anterior,
es perfectamente posible.

Cualquiera de los procesos para reducir la
acumulación de DOAs también puede reducir los DOAs
previamente acumulados.

Es posible que los tratamientos deban ser muy
lentos, para evitar efectos secundarios impredecibles. Lo que ha
tardado décadas en transformarse, no creo que pueda
hacerse reversible en unos pocos días.

El rejuvenecimiento puede ser muy peligroso,
puesto que en todas las autopsias de ancianos se pueden detectar
tumores que no progresan gracias a que se han detenido por la
misma causa que impide la división de las células
normales. Esta misma causa evita que los tumores
cancerígenos evolucionen con rapidez en ancianos, de modo
que al final fallecen de otras causas antes que de
cáncer.

Se ha comprobado experimentalmente que la
acumulación de determinados DOAs frena la
multiplicación de células cancerígenas en
cultivo. Esto apoya la teoría, puesto que lo anterior es
aplicable a las células normales.

Es probable que un anciano rejuvenecido
artificialmente muera de cáncer en pocos días. Tal
vez habría que hacer un tratamiento anticancerígeno
previo al antienvejecimiento, y para ello la ciencia
médica aún debe avanzar mucho. En mi
opinión, de momento, los tratamientos sólo
podrán aplicarse a personas no muy
ancianas.

¿ Porqué no se producen casos
espontáneos de extrema longevidad?. Creo que es debido a
que el desarrollo
intrauterino implica la asimilación y acumulación
de DOAs de la madre. Este proceso regularía la
diferenciación celular y el desarrollo
armónico del crecimiento del feto. En caso de incapacidad
del feto para asimilar DOAs, o de la madre para producir y
cederlos, el desarrollo y crecimiento no serian adecuados y se
produciría aborto.Una madre
que no envejece, o que es demasiado joven, no podría
engendrar hijos. Es muy posible que los tratamientos
antienvejecimiento sean incompatibles con los
embarazos.

11.- Como probar la teoría.
Experimentos.

Hay unos experimentos que deben dar
resultado positivo y explicable por la teoría de los DOAs.
Si no se cumplen, se puede considerar que la teoría es
errónea.

A continuación presento una serie de
experimentos que se pueden deducir de las hipótesis de la
teoría. Cualquiera que la lea y entienda puede proponer
más y/o mejores experimentos.

Debería comprobarse que todos los seres
vivos que envejecen acumulan DOAs en sus membranas celulares y en
los fluidos corporales. Cada tipo de células
tendría sus DOAs característicos. La cantidad
acumulada sería proporcional a la edad fisiológica.
Ya se ha probado la acumulación de DOAs en los Hematies,
Leucocitos y en el suero sanguíneo.

La metodología para cuantificar los diferentes
DOAs está bien definida. Hay muchos trabajos
publicados.

Se debe comprobar que el pH celular es
progresivamente más ácido con la edad. El método de
la resonancia magnética nuclear del Fósforo 31,
comparando las señales de los fósforos del ATP,
permiten determinar con precisión el pH de pequeñas
zonas de los órganos. Se podría, por ejemplo,
determinar el pH de zonas concretas, asociadas a enfermedades
como Alzheimer, infarto, artritis, etc.

También se podría hacer un mapa de
pH del cuerpo humano
en función de la edad, de este modo se podría hacer
chequeos a las personas en los que se podrían observar
órganos, o zonas de un órgano que presentan una
alteración de pH. Los resultados fuera de lo normal
podrían indicar enfermedades degenerativas, cáncer,
regiones con poca circulación sanguínea, etc. Los
escaners de P31 son algo corriente hoy en día.
No es ninguna tecnología
extraña.

Se ha de comprobar que el calcio libre
también aumenta con la edad. No hay ningún método
para medir la concentración de Calcio libre en organismos
intactos. Actualmente hay métodos
para medirlo en células en cultivo. En estas
células se han encontrado valores dispares. No hay
unanimidad. Pienso que la concentración de Calcio depende
del medio de cultivo.

En un organismo intacto las células
están sometidas a la acción de una sopa de DOAs que
provienen de las células de todo el organismo. Estas
células apenas se dividen, mientras que en cultivo hay
multiplicación, y, por tanto, rejuvenecimiento por
dilución de los DOAs entre las células
hijas.

El medio de cultivo celular estandar es
sintético, y se le añade un 10% de suero de
ternero. La Albúmina del suero es un secuestrante de DOAs.
Si el cultivo se hiciera en 100% de suero de un animal viejo,
probablemente medirían unos valores de Calcio libre muy
superiores que con el medio de cultivo estandar. En <<El
envejecimiento, pág. 101>> podemos leer: "el suero
sanguíneo procedente de pollos de más edad ha
retrasado el ritmo de crecimiento y reducido la duración
de la vida de las células procedentes de un animal
más joven. Más precisamente, las células que
recibieron suero procedente de un donante de 6 semanas se
multiplicaron unas 20 veces; de un donante de 3 años, 8
veces; de un donante de 9 años sólo 2 veces. Parece
que realmente existe algo en la "sangre nueva". (….). Tal
vez termine por ser el principio de importantes avances
científicos." Actualmente sabemos que el suero
sanguíneo acumula HETES y HPTES. Falta saber si estos son
capaces de inhibir la multiplicación celular, tal como
ocurre con otros DOAs. (Si alguien intenta repetir los
experimentos de Hayflick, no se olvide de añadir Selenio
al medio de cultivo).

Las células humanas tienen un
tamaño entre 10 y 30 um. Se comercializan electrodos para
determinar Ca++ , Na+, H+, etc.,
cuyo diámetro es de sólo 0.1 um. Es como pinchar un
huevo con una aguja de coser. Estos electrodos fueron
desarrollados por Raoul Kopelman en la Universidad de
Michigan. Los comercializa su empresa "Physical
Optics Corporation" en California. Los datos son de 1995, por lo
que es posible que ahora los electrodos sean mucho más
finos, como para medir el pH de una mitocondria dentro de una
célula viva. Tal vez algún artilugio permita medir
el pH y la concentración de Calcio libre en células
de personas y animales directamente, sin biopsias ni cultivos en
placa.

El método
más corriente de medir el Ca++ es mediante la
introducción de colorantes dentro de las células de
cultivo. Estos colorantes varían la absorción de
determinadas longitudes de onda de luz en
función de la concentración de calcio. El tejido
humano permite la transmisión de luz roja a su
través. Si se modifican los colorantes sensibles al calcio
de modo que se puedan utilizar en las longitudes de onda que no
son absorbidas por el tejido humano, tendremos una tecnología para medir
el calcio intracelular en vivo.

Los medicamentos que reducen la síntesis
de DOLICOL, por inhibición de la síntesis de sus
precursores, deberían disminuir la longevidad. Son
sustancias del tipo de la Lovastatina.

Cualquier fenómeno que aumente la
concentración de AA libre, deberá favorecer la
síntesis de DOAs, y por tanto el envejecimiento: algunas
sustancias químicas, la hipoxia, atmósfera rica en
anhídrido Carbónico, temperaturas altas,
quemaduras, infecciones, heridas, magulladuras, contusiones,
derrames internos, alergias, comidas grasas, cirrosis, estrés,
etc.

Donde se acumula Dolicol, debería
encontrarse una acumulación proporcional de
DOAs.

Las enfermedades de envejecimiento precoz no
deberían forzosamente explicarse por este mecanismo de
envejecimiento. Pero si se encontraran valores altos de DOAs o
falta de Dolicol, podrían aplicarse los mismos
tratamientos paliativos o curativos que en el envejecimiento
normal.

Los tratamientos antienvejecimiento conocidos:
ayuno, medicamentos, selección de individuos longevos,
etc., deberían estar de acuerdo con los cambios en DOAs,
Dolicol, pH y Calcio encontrados en la vejez.

Células sanguíneas con el ADN
marcado radioactivamente, introducidas en la sangre de un
receptor, deberían mostrar que han adquirido la edad del
receptor después de un espacio de tiempo no muy
largo.

Tratamientos con fármacos inhibidores de
las Acilasas, y con activadores de Citocromos degradativos
deberían aumentar la longevidad. También se pueden
inducir cambios genéticos que modifiquen la actividad de
los enzimas antes nombrados.

Si se incluyen fármacos contra la
Fosfolipasa A2, todo se complica más, y
deberían hacerse experimentos con muchas combinaciones,
pero seguro que alguna
de ellas sería efectiva.

Aunque ya se ha experimentado, podría
repetirse experimentos de trasplantes de piel u
órganos, de animales viejos a jóvenes y viceversa,
y comprobar los resultados desde el punto de vista de la
teoría de los DOAs.

Cultivos celulares con Suero de animales viejos,
a los que se añade un tanto por ciento de suero de animal
joven permitiría deducir teóricamente si hay algo
en el suero que afecta a la senescencia
celular.

Si se hacen extractos de órganos viejos,
en los que se ha permitido la degradación de las
membranas, y se utilizan para el cultivo celular, se
debería comprobar que ese extracto es tóxico para
el cultivo de celular del mismo tipo de las del órgano
extraído. Es decir, hepatocitos jóvenes
crecerían con dificultad en extractos de hígado de
animal viejo, pero podrían vivir bien en extractos de, por
ejemplo, pulmón o cerebro.

Animales alimentados con otros animales viejos de
la misma especie, deberían vivir menos que los mismos
animales alimentados con los cuerpos de animales jóvenes.
En mis cultivos de Drosófilas he podido constatar que las
especies caníbales llegan al estado de pupación
antes que otras especies. ( Las larvas se comen los
cadáveres, las pupas y los adultos que se quedan quietos
para reposar, pero no atacan a otras larvas). Sería de
gran ayuda que algún especialista lo comprobará de
un modo científico, no artesanal, como es mi caso. ( Mis
experimentos no resisten un juicio científico, pero
muestran tendencias y dan ideas).

En principio es posible que los DOAs de la
alimentación pasen al cuerpo del que los
come. Algunos alimentos contendrían DOAs iguales a los del
propio organismo. Serían alimentos perjudiciales para la
salud. Tal vez esto explique porqué no conviene comer
carne de cerdo, y menos sus entrañas. Se dice que el cerdo
es el animal más parecido al hombre en su
bioquímica
y fisiología.

Se pueden sintetizar DOAs marcados con
isótopos y utilizarlos como sondas para investigación. Se podría efectuar
experimentos como los siguientes:

– Comprobar la relación entre cada DOA y
cada órgano. Incluso se podría distinguir que DOAs
acumulan las diferentes células de cada
órgano.

– Comprobar las interacciones entre
parejas de DOAs, inyectando uno de ellos sin marcar, pero a una
dosis más elevada.

– Comprobar el efecto de medicamentos y otros
tratamientos sobre la acumulación y eliminación de
los DOAs.

– Comprobar como varia la velocidad de
acumulación de DOAs con la edad.

– Comprobar que DOAs se asimilan con los
alimentos y donde se acumulan.

– Comprobar si enfermedades como Alzheimer,
artrosis, arteriosclerosis, cirrosis, hepatitis,
enfermedad de Wilson, eczemas, flebitis, psoriasis, obesidad,
caspa, alergias, entre otras, van asociadas a la
acumulación de DOAs específicos.

– Comparar la acumulación de DOAs en
diferentes estados fisiológicos: ejercicio físico,
trabajo intelectual, diabetes, sueño nocturno, estrés,
enfermedades corrientes, ingestión de tóxicos (
alcohol, tabaco, vapores
de disolventes, anestésicos, antifúngicos, etc. ),
con la intención de encontrar un estilo de vida más
sano.

– Se podría marcar Dolicol e inyectarlo en
la sangre. Al mismo tiempo se aplicarían diferentes
tratamientos de los que se sabe su efecto sobre la
acumulación de DOAs. De ello se podría deducir si
la acumulación de Dolicol es subsidiaria de la
acumulación de DOAs.

– Podría comprobarse el efecto sobre la
longevidad y sobre la acumulación y/o eliminación
de DOAs con dietas pobres o carentes de los ácidos grasos
esenciales (Araquidónico, Linoleico y linolénico).
Deberían ser dietas temporales, no de por vida, puesto que
ya sabemos que su carencia absoluta es mortal.

– Sintetizar homólogos del AA en los que
se ha sustituido un hidrógeno por átomos de
Flúor o Cloro, con la intención de que los enzimas
no puedan oxidar en ese punto. Comprobar el efecto de estas
sustancias sobre la acumulación de DOAs en todas las
circunstancias apuntadas en puntos anteriores.

Hay sustancias que se unen a Citocromos
P-450 específicos inactivandolos totalmente. Hemos visto
que los P-450IA y P-450IIB tienen mucha relación con el
envejecimiento. Activando unos e inhibiendo otros deberían
encontrarse variaciones en la longevidad. Las sustancias
beneficiosas serían las que aplicadas a animales viejos,
les reducirían inmediatamente las concentraciones de
H+ y de Ca++.

La teoría también puede ser refutada
si se encuentra otro sentido a la acumulación de DOAs y de
Dolicol. Las otras teorías deben explicar que papel juegan
los DOAs en la bioquímica del
envejecimiento.

12.- Perspectivas
futuras.

Si la teoría es correcta se abren
posibilidades inmediatas de tratamientos antienvejecimiento, de
modo que en 2-3 años ya se podrían lograr algunos
resultados. La base de la teoría es muy clara y
específica.

De lo expuesto en el apartado anterior se deducen
varios posibles tratamientos antienvejecimiento. Todavía
hace falta mucho estudio experimental para deducir un tratamiento
idóneo. Con los conocimientos que ahora tengo no se me
ocurre un método definitivo, pero es posible que alguien
lo encuentre, ( si es que alguien se interesa por esta
teoría y, tiene medios para
estudiarla ).

Para cada edad podría haber un tratamiento
idóneo.

La teoría permite enfocar muchos problemas
asociados a la vejez desde un nuevo punto de vista. Esto puede
ayudar a conseguir nuevos tratamientos para enfermedades
corrientes.

Los genetistas pueden estudiar los genes que
codifican y regulan todas las proteinas que intervienen en los
diferentes aspectos de esta teoría, para encontrar
remedios duraderos y económicos. El futuro de los
tratamientos antienvejecimiento está en sus manos. Aunque
ya he expuesto mis reservas a los tratamientos
genéticos.

De todos modos, la longevidad máxima
seguirá estando limitada a los 120 años, debido al
telomero que limita el número de divisiones celulares.
Aunque no hay duda que también este límite
será superado con tiempo.

¿ De ser cierta la teoría, y
encontrarse un remedio, de que morirá la gente?.
Seguirá habiendo accidentes,
suicidios, suicidios lentos (alcohol, drogas,
tabaco, comida basura, estrés,
etc.); de cáncer, infecciones, guerras,
violencia;
etc. La mayoría de la gente que llegue a la "nueva" vejez,
es probable que muera por problemas nefríticos y por
derrames internos. Estos problemas se deberían a la falta
de células de recambio para mantener los tejidos que
necesitan renovación celular frecuente. Posiblemente la
decadencia y muerte sea más rápida que con el
actual tipo de envejecimiento.

13.- Consideraciones
morales.

Puede haber personas que piensan que cambiar lo
que la naturaleza ha programado para la especie humana no puede
llevar a nada bueno. Una pequeña parte de la Naturaleza es
la especie humana, y esta especie ha modificado al mundo y a si
mismo desde que ha existido. Desde tiempos remotos la humanidad
ha soportado el sufrimiento, el dolor, el hambre, la guerra, el
frío, la enfermedad, el miedo, etc. Era algo natural.
Estar enfermo por parásitos e infecciones era lo normal.
Así ocurre con nuestros pariente los primates. Todas estas
cosas negativas endurecen al hombre.
Gracias a que han existido civilizaciones en las que ha sobrado
el alimento, se han podido desarrollar la cultura, la
higiene y los
cuidados médicos, que han permitido llegar a la vejez a un
cierto número de personas, generalmente los mejor situados
económicamente. Esta clase favorecida podía
adquirir y crear cultura.
Gracias a ello se ha llegado a la civilización moderna. Si
toda la gente hubiera muerto entre los 20 y 35 años, como
era corriente, seguiríamos en la prehistoria.

De acuerdo que hay demasiada diferencia entre las
condiciones de vida de las diversas regiones del mundo, pero
todos los países van evolucionando en mayor o menor
grado.

La humanidad es como una flecha lanzada hacia un
destino desconocido. La punta, más dura, va delante
cortando el aire, pero el
resto de la flecha le sigue sin alejarse mucho. El que va delante
tiene más probabilidades de sufrir un mal encuentro, pero
a cambio llega antes.

En la actualidad con la longevidad ya existen
grandes diferencias entre diferentes grupos humanos. Sigue
habiendo alimentación deficiente, escasos medios
sanitarios, demasiadas guerras y mala
distribución de riqueza. Pretender que debe
haber más igualdad entre
los humanos antes de alcanzar otro salto en la longevidad no es
coherente con la actual situación en el mundo. Cualquier
avance médico acaba beneficiando a todo el mundo en mayor
o menor grado.

De encontrarse un remedio optimo, creo que la
humanidad cambiará hacia un mundo mejor, no por el hecho
de vivir más y mejor, sino por lo positivo que
sería que la gente tuviera la vitalidad de un joven de 20
años durante 100 años. Mejoraría la productividad
industrial e intelectual. Los enormes gastos dedicados
a la gente mayor podrían dedicarse a los discapacitados, a
la sanidad, la enseñanza, la pobreza, la
ayuda al tercer mundo, la investigación, la cultura, etc.
La productividad
sería tan elevada que se alcanzaría un nivel de
vida jamás conocido. Estudiar y aprender sería
mucho más fácil, puesto que a la capacidad y
energías de los jóvenes, se uniría la
responsabilidad y experiencia de los adultos. Una
mayor justicia
social y atención a la gente necesitada mejoraría
la convivencia y reduciría la delincuencia.
No se habría llegado a la felicidad garantizada, pero se
habría dado un nuevo paso hacia ese objetivo.

Es probable que la inexistencia de una ancianidad
prolongada y la baja tasa de enfermedades crónicas haga
que la gente sea más optimista y menos materialista. Con
ello se conseguiría un mundo más pacífico y
solidario.

Creo que añadir 50 años de juventud
a la vida humana puede dar como resultado un gran salto hacia un
mundo mejor.