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Buspirona




Enviado por crisayola



     

    Indice
    1.
    Introducción

    2. Complejo de receptor
    gaba.

    3. Agonistas selectivos receptores
    5ht1a.

    4. Benzodiacepinas
    5. Alcohol
    6. Alelo D2R2

    1.
    Introducción

    La esperanza de encontrar un químico capaz de
    solucionar las demandas de los clínicos para el
    tratamiento de los trastornos de ansiedad sin la
    complicación de la adicción siempre ha sido un
    sueño, aun cuando de alguna forma se podría
    también aspirar a que resolviera el tener que deshabituar
    a los adictos cruzados que abundan cada vez mas
    Recientes descubrimientos de la acción de las
    benzodiacepinas, el alcohol y los barbitúricos sobre el
    sistema
    gabaergico nos llevan a comparar los mecanismos de acción
    de estas moléculas con el fin de poder entender
    hasta que grado son afines o diferentes y que tan probable es que
    la buspirona o uno de los compuestos emparentados
    químicamente con ella pueda en un futuro no lejano
    remplazarlos eficientemente en su uso terapéutico sin
    riesgo de
    generar fenómenos de dependencia y no solamente eso sino
    también remplazarlos en los pacientes ya adictos.
    Con el fin de enriquecer la discusión sobre si es efectiva
    ó no la buspirona en la deshabituación de adictos a
    las benzodiacepinas o al alcohol podríamos centrarla en
    los aspectos intrínsicamente farmacológicos
    ó en los resultados de uso terapéutico mediante
    estudios controlados, no he encontrado experiencias en la
    literatura
    científica que estén a favor del uso de la
    buspirona con tal fin pero si lo hubiera debería ser lo
    suficientemente contundente para que derrotara la mayoría
    de las evidencias en contra, mientras este no aparezca seguiremos
    basados en las conocidas y especulando con la información que tenemos sobre sus
    mecanismos de acción. En la práctica profesional
    tampoco han sido lo suficientemente buenas como para preconizar
    su uso para tal fin.

    2. Complejo de receptor
    gaba.

    El GABA es el neurotransmisor inhibidor más
    importante en el Sistema Nervioso
    Central (SNC), donde aproximadamente el 30 % de las sinapsis
    son GABAérgicas. Se han propuesto dos tipos de receptores
    para el GABA: los receptores GABAA y los GABAB; los primeros
    están asociados con receptores a benzodiazepinas y canales
    de membrana para el ión cloro. Los segundos se relacionan
    con la adenilato ciclasa y parecen no estar modulados por las
    benzodiazepinas En el contexto de la ansiedad, se ha demostrado
    que las benzodiazepinas y otras drogas
    ansiolíticas ejercen sus acciones por
    la estimulación de los receptores GABAA. Estos receptores
    se encuentran localizados sobre la membrana neuronal y contienen
    un sitio de alta afinidad para las benzodiazepinas. El receptor
    GABAA es un pentámero integral de un complejo de
    glicoproteínas hetero-oligómetricas
    transmembranales, constitutido por dos subunidades, una á
    de 50 KDa y otra ß de 55 kDa. En un principio, se
    consideraba que la subunidad á era el sitio de afinidad
    para el GABA y la subunidad ß para las benzodiazepinas, sin
    embargo, algunos estudios proponen que ambas subunidades
    reconocen tanto al GABA como a las benzodiazepinas.
    El complejo de receptores GABAA , esta constituido por varias
    subunidades que forman un canal iónico y contiene el sitio
    de reconocimiento para el GABA y otras sustancias agonistas como
    las benzodiazepinas y los barbitúricos, y antagonistas
    como la picrotoxina, además, de un sitio de reconocimiento
    de algunos esteroides neuroactivos como la progesterona y de su
    metabolito, la alopregnanolona. Cuando los sitios de
    reconocimiento de los receptores son ocupados por los agonistas,
    se incrementa la actividad GABAérgica. Por el contrario,
    cuando son ocupados por antagonistas la actividad
    GABAérgica disminuye. Por ejemplo, cuando las
    benzodiazepinas se acoplan a los receptores GABAA
    posinápticos, conducen a un incremento de la frecuencia de
    apertura del canal iónico, con un consecuente aumento del
    flujo de iones Cl- hacia el interior de la neurona. Esto
    provoca una hiperpolarización neuronal que produce un
    efecto inhibitorio. Por el contrario, los antagonistas bloquean
    la apertura de los canales iónicos, con la consecuente
    desinhibición neuronal, cuyo efecto produce una
    excitación que puede provocar convulsiones.
    A partir de estudios químicos y farmacológicos, se
    ha establecido que los receptores GABAA están constituidos
    por un complejo de proteínas
    oligoméricas que forman subunidades con múltiples
    sitios de reconocimiento de varios agentes ansiolíticos,
    sedantes y anticonvulsivantes. El hecho de que las drogas
    ansiolíticas y sedantes intervengan en la
    neurotransmisión GABAérgica hace que los receptores
    GABAA constituyan un sitio interesante para la investigación de los mecanismos cerebrales
    involucrados en la ansiedad y la acción de los
    fármacos ansiolíticos.

    3. Agonistas selectivos
    receptores 5ht1a.

    La gepirona, la ipsapirona y la buspirona, son
    fármacos relativamente nuevos que ejercen acciones
    antidepresivas y ansiolíticas, a diferencia de las
    benzodiazepinas no producen sedación ni relajación
    muscular, dado que actúa como un agonista selectivo a
    nivel de los receptores 5-HT1A La buspirona es el fármaco
    prototipo de este grupo de
    sustancias y ha demostrado ser eficaz en el tratamiento de la
    ansiedad generalizada no así en el ataque de
    pánico, al parecer tampoco tiene efectos
    terapéuticos en la fobia social dado que en un estudio
    controlado no se encontraron diferencias significativas al ser
    comparado contra los pacientes tratados con el
    placebo. Los estudios clínicos ilustran que la buspirona
    es un ansiolítico selectivo que no provoca sedación
    y al parecer las probabilidades para desarrollar tolerancia o
    dependencia farmacológica son escasas

    4.
    Benzodiacepinas

    Las benzodiazepinas son los principales agentes
    utilizados en el tratamiento de la ansiedad De entre las
    benzodiazepinas prescritas con mayor frecuencia están el
    diazepam, el clordiazepóxido, el oxazepam, el clonazepam,
    el lorazepam y el alprazolam. Para dar una idea del consumo, el
    diazepam hace algunos años se prescribió diez
    millones de veces en un año en los Estados Unidos de
    Norte América. En un país de
    300’000,000 de habitantes significa que fue recetado al
    menos una vez para el 3 % de la población sin distinguir género o
    edad.
    Las benzodiazepinas al igual que el alcohol y los
    barbitúricos, son depresores del SNC y al parecer ejercen
    una acción selectiva a nivel de algunas estructuras
    límbicas como el núcleo amigdalino, el hipocampo y
    el septum. Las acciones ansiolíticas de las
    benzodiazepinas, con frecuencia se acompañan de efectos
    colaterales que resultan de sus propiedades sedantes e
    hipnóticas. Una acción relevante es el alargamiento
    del tiempo de
    reacción lo que pone en riesgo a conductores y operarios
    de maquinaria ligera y pesada. Otros efectos colaterales
    relevantes son la disminución de la atención, la amnesia anterógrada,
    fatiga pasajera, mareo, sequedad de boca, taquicardia, ataxia y,
    particularmente importante, depresión
    En el humano, una dosis total de 5 ó 10 mg/kg de diazepam
    altera la ejecución de pruebas
    neuropsicológicas, como las denominadas "Spatial working
    memory", "Tower of London", "One-touch tower of London" o la
    "Visual working memory". Estos cambios son similares a los que
    siguen a la lesión del lóbulo frontal. De igual
    forma, 1.5 y 2.5 µg/kg de clonidina disminuyen la
    atención y el aprendizaje
    espacio-temporal al igual que el diazepan a dosis de 5 y 10
    mg/kg.
    Actualmente, se han desarrollado nuevos fármacos para el
    control de la
    ansiedad. Por ejemplo, el DN-2327
    (2-(7-chloro-1,8-naphthyridin-2-yl)-3[(1,4)-dioxa-8-(azaspiro-[4.5]dec-8-yl)
    carbonylmethyl] isoindolin-1-one) es un agonista parcial del
    receptor a benzodiazepinas, en experimentos con
    animales
    ejerce acciones ansiolíticas puras y no provoca efectos
    negativos en procesos de
    aprendizaje y
    memoria; sin
    embargo, en el humano provoca sedación a dosis
    ansiolíticas. Es tal vez hasta ahora la mejor promesa del
    químico que buscamos.
    Otras acciones colaterales de las benzodiazepinas se asocian con
    el aumento de peso, cefalea, irregularidad menstrual y
    disminución de la actividad sexual. Pero, quizá los
    efectos indeseables más serios de estos fármacos
    surgen de su potencial adictivo: el uso repetido de estas
    sustancias produce tolerancia y dependencia física y
    psicológica, por lo que existen serios problemas para
    suspender el tratamiento prolongado. Por otro lado, la
    interrupción brusca de los tratamientos con estos
    fármacos se acompaña de un síndrome de
    abstinencia en el que pueden aparecer convulsiones
    tónico-clónico generalizadas, hipotermia y
    coma.

    5. Alcohol

    Alcohol-Benzodiacepinas y Barbitúricos:
    Alcohol-Benzodiazepinas (BZD) es la combinación más
    frecuente entre dos sustancias depresoras. Tanto las BZD como el
    Alcohol actúan sobre el complejo GABA, provocando apertura
    del canal de cloro (Cl). Las BZD ejercen modulación
    alostérica positiva sobre el GABA, a través de un
    sitio de acción específico y actúan
    sólo en presencia de éste, lo que hace que sean
    extremadamente raras las muertes por sobredosis de BZD, excepto
    en combinación con otra sustancia. El Alcohol, por su
    parte, aumenta la fluidez de membrana, sensibilizando los
    receptores y probablemente también actúe como
    agonista del GABA a través de un sitio de acción de
    baja afinidad. La acción crónica del Alcohol
    desensibiliza los receptores GABA-benzodiazepínicos. Este
    es el correlato farmacodinámico de la tolerancia cruzada
    entre alcohol y BZD.

    6. Alelo
    D2R2

    El descubrimiento reciente del alelo D2 R2 por los
    investigadores Blum y Cumings ( un alelo es una variante de un
    gen normal ) el cual se encuentra en el 50 al 80 % de los
    alcohólicos, drogadictos, comilones y jugadores
    compulsivos hace renacer las esperanzas sobre un tratamiento
    biológico común para las personas que padecen estas
    enfermedades.El
    gen D2 R2 impide que la dopamina se acople a las células en
    la vía de recompensa, de manera que se reduce la corriente
    de placer que normalmente desata este neurotransmisor al
    liberarse, por tanto la gente portadora del gen mencionado
    tendría la necesidad de consumir ó hacer mas y mas
    cosas de lo que en general se satisfacen mediante la
    liberación de dopamina. Según Blum y Cumings, el
    "hambre de dopamina" seria la responsable de generar los tipos ya
    descritos de comportamientos neuróticos y autodestructivos
    y las esperanzas surgen de la posibilidad de generar tratamiento
    de ingeniería
    genética molecular que permita la corrección de
    dicho defecto ó del desarrollo de
    un fármaco que neutralice la actividades alelo sobre el
    acoplamiento de la dopamina y que actué selectivamente
    sobre el sistema de recompensa.

     

     

     

     

    Autor:

    Christian Ayola Gomez

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