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Disfunción Endotelial en Diabetes (página 2)




Enviado por cajuarez



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  La célula
endotelial

El endotelio está constituído por CEs
poliédricas unidas entre si por un sistema de
uniones intercelulares de tipo íntimo
(zónula occludens), discontinuo (fascia occludens,
unión desmosomal) o de gap junctions siendo el
más común el tipo ocluyente, impermeable al
tráfico celular y molecular.

Ejemplos típicos de la variedad de unión
ocluyente serían el endotelio de la barrera
hemato-encefálica (BHE) y el endotelio de vasos mayores,
medianos, y aún capilares de ciertos territorios como el
del tejido adiposo.

El endotelio le da a la BHE una resistencia
transvascular de 1500 ohmios. El endotelio de la BHE, es
selectivamente impermeable, capaz de biotransformar las drogas
gracias a la acción del gen multidroga resistente
(glicoproteína P), comportándose como un santuario
inmunológico.

Las organelas de la CE están representadas por un
citoesqueleto, mitocondrias de número variable de acuerdo
con la función del órgano (abundantes en BHE y
miocardio, escasas en endotelio endocárdico), cuerpos de
Weibel – Palade (que secuestran la proteína de von
– Willebrand, el factor VIII antihemofílico, la
selectina P y el activador del plasminógeno tisular),
retículo endoplasmático, ribosomas, lisosomas y
Golgi.

La CE ostenta una vesiculación especial (parecida
al burbujeo de una copa de champaña) llamado
tráfico pinocitósico, abundante en ciertos
endotelios (cordón umbilical) y muy escaso, casi nulo, en
la BHE. Estudios morfométricos muestran que en el
miocardio hay aproximadamente 1000 vesículas
pinocitósicas por micra cúbica mientras en el
endotelio pulmonar se aprecian aproximadamente 100.

La personalidad
de la CE varía en cada barrera, en cada territorio
tisular, en arterias y venas, en microcapilares y en la misma
arteria según el segmento.

Estos cambios en su función van de la mano con
cambios en la histología de la CE y la morfología
de las estructuras de
sostén incluyendo la membrana basal y la matriz
extracelular.

 La CE reposa sobre la íntima, en
microcapilares la CE está en íntimo contacto con el
pericito (célula
pluripotente, indiferenciada y competente) que abraza la CE
conformando un sincitio.

En vasos de mayor calibre la CE reposa sobre un lecho de
células mesenquimales indiferenciadas, de linaje
hematopoyético, que posiblemente son las que se
diferencian en CEs en procesos de
reendotelización. 

Cuando Furchogott y Zawadski (1,2) propusieron que el
endotelio estimulado con acetilcolina secretaba una sustancia con
capacidad vasorrelajante, comenzó una intensa investigación que llevó a la
identificación de ese factor relajante derivado del
endotelio como el óxido nítrico (No).

Otras sustancias vasoactivas liberadas por el endotelio
son la prostaciclina, la bradicinina, la angiotensina II y la
endotelina (3).

Los factores liberados por la célula endotelial
van a ser fundamentales en la regulación del tono
vascular. Un balance correcto entre los factores
vasoconstrictores liberados por el endotelio (angiotensina II y
endotelina)y los vasodilatadores (prostaciclina, bradicinina y
NO) va a permitir el mantenimiento
de un tono vascular normal, que en condiciones
fisiológicas es ligeramente vasodilatador.

Sin embargo, en una situación en la que este
balance se desplace hacia el predominio de
vasoconstricción, el tono vascular aumentará dando
lugar a una situación de hipertensión.

Algunos de estos factores de origen endotelial no
sólo tienen un importante papel como moduladores del tono
vascular sino también en las interacciones que existen
entre las células endoteliales y otras células
componentes del microentorno vascular, como las células de
la sangre.

El endotelio vascular recubre la pared interna de los
vasos sanguíneos como una lámina contínua.
Actualmente se considera que es como un compartimento tisular de
grandes dimensiones y de particular importancia
funcional.

El  endotelio es la capa de células que
cubre el interior de los vasos sanguíneos, como una
epidermis que facilita el desplazamiento de la sangre.

Respecto a su tamaño, se debe considerar que una
persona de 70
kg. de peso tiene una masa de tejido endotelial de 1000 a 1500
gr. aproximadamente.

Esta superficie está continuamente en contacto
con 5-6 litros de sangre circulante; en otras palabras, 5-6 ml.
de sangre están expuestos a un área endotelial de
media de 0,8 –1 m2, por lo que se puede sacar un importante
conclusión: el grosor de la capa de sangre que baña
el endotelio es de aproximadamente 5 micras.

Este órgano puede ser afectado por varios
factores internos que pueden manejarse con la
terapeútica, pero que dependen en gran parte de la
constitución individual, como sería
la hipertensión arterial, la diabetes y el colesterol. Y
hay un factor externo que lesiona el endotelio y que
depende del estilo de vida, del comportamiento de las personas:
Este es el tabaco, causa de
disfunción endotelial.

Los estudios detallados de las interacciones entre el
endotelio y los componentes de la sangre se han podido empezar a
realizar en los últimos años. Durante este
período se han desarrollado y se han hecho asequibles
nuevos métodos
analíticos y técnicas
de cultivo más sensibles, así como preparaciones
vasculares in vivo y in vitro.

Estas innovaciones han permitido conocer mejor a las
células endoteliales, sobre todo por lo que respecta a sus
propiedades bioquímicas, inmunológicas y
fisiológicas.

Los resultados obtenidos no dejan lugar a dudas que el
endotelio vascular juega un activo y decisivo papel en las
interacciones de la sangre con la pared vascular y los tejidos
adyacentes.

Ha dejado de ser considerado una barrera selectiva que
contiene al plasma y elementos formes de la sangre, permitiendo
el intercambio de nutrientes y desechos y es considerado
actualmente como un órgano.

Un aspecto clínicamente importante es que la
funcionalidad del endotelio se ha demostrado alterada en diversas
patologías y condiciones, como la hipertensión,
hipercolesterolemia, insuficiencia cardíaca congestiva,
menopausia, infarto de miocardio, diabetes etc (4,5).

Esta deficiente funcionalidad endotelial se caracteriza
por una mala respuesta vasodilatadora para los agentes que
ejercen su efecto hipotensor a través de la
estimulación de la generación de NO por el
endotelio. Por tanto, para conocer los mecanismos íntimos
de la génesis de la disfunción endotelial tenemos
que conocer cómo se genera el NO en el vaso y cómo
actúa sobre las células de músculo liso
vascular.

Síntesis y liberación de NO por la
pared vascular

El NO se forma mediante la conversión
metabólica d e L-arginina e n L-citrulina. Esta
reacción está catalizada por una familia de
enzimas
denominadas NO sintasas(NOS)(6,7).

En los vasos existen al menos dos isoformas de N0
sintasa: la primera de ellas, llamada NOS endotelial(NOSe) o
según la nomenclatura
actualizada NOS III, se localiza en el endotelio de la pared
vascular.

La isoforma NOSe está constitutivamente expresada
en las células endoteliales y genera cantidades
pequeñas de NO durante períodos de tiempo cortos,
es dependiente Ca2+-calmodulina y su actividad se regula por
agentes vasoactivos como la acetilcolina o la bradicinina
(6-8).

La segunda isoforma de NOS presente en la pared vascular
se denomina inducible (NOS1) o NOS II Prácticamente no se
expresa en condiciones fisiológicas, pero es inducida (de
ahí su nombre) por citocinas como interleucina-1b (IL-1b)
o el factor de necrosis tumoral-a (TNF-a) o endotoxinas como el
lipopolisacárido de E.coli (7,9).

El sistema NOSe es Ca2+ independiente y genera
cantidades elevadas de NO durante períodos de tiempo
prolongados, siendo su actividad clínica más
evidente en el shock séptico.

Funciones de la NO sintasa constitutiva y
regulación de su expresión: papel en la
disfunción endotelial.

Las células endoteliales generan NO al ser
estimuladas por una gran variedad de agentes mediante la enzima
NOSe Entre estos agentes se encuentra la acetilcolina, la
bradicinina, la sustancia P, el ADP o la trombina. El NO liberado
por la actividad de la isoforma NOSe es el responsable de la
vasorrelajación dependiente del endotelio.

El NO ejerce su efecto vasodilatador a través de
la estimulación de la producción de guanosín monofosfato
cíclico (GMPc)en las células de músculo liso
vascular 6-8 (fig. 1).

Se ha demostrado una mala respuesta vasodilatadora
dependiente del endotelio en algunos modelos
animales de
hipertensión, aterosclerosis, menopausia o vejez
(5-10).

Este efecto no se debe a un defecto en los receptores
para la acetilcolina, ya que también existe una mala
respuesta vasodilatadora para otros agonistas.

 

Figura 1.

 

 

El endotelio genera NO mediante la actividad de la
óxido nítrico sintasa endotelio (NOSe). El NO viaja
hasta la célula del músculo liso vascular, activa
la guanilato ciclasa soluble que transforma el GTP en GMP
cíclico (GMPC) y mediante el aumento de GMPc en la
célula de músculo liso vascular al NO ejerce su
efecto vasodilatador.

En ratas viejas se ha demostrado una deficiente
respuesta vasodilatadora a la acetilcolina y bradicinina, en
comparación con ratas jóvenes. Las ratas viejas
tuvieron, sin embargo, una respuesta hipotensora conservada al
nitroprusiato sódico (NPS), agente que proporciona NO
exógeno que actúa directamente sobre las
células de músculo liso vascular. Se han demostrado
resultados similares en ratas espontáneamente hipertensas.
Por lo tanto, estos resultados sugieren que la falta de respuesta
vasodilatadora dependiente del endotelio observada en animales de
experimentación añosos o hipertensos se
debería a una deficiente producción de NO por parte
de las células endoteliales.

Una vasodilatación disminuida dependiente del
endotelio también se ha demostrado en humanos con
distintas patologías de origen cardiovascular. Ludmen et
al. (12) observaron que la acetilcolina (Ach) produce
vasodilatación en pacientes con arterias coronarias
angiográficamente normales y sin embargo se observa
vasoconstricción en aquellos pacientes con vasos
coronarios arterioscleróticos.

Resultados similares han sido descritos en algunos
pacientes con hipertensión esencial. En muchos casos,
también se han encontrado alteraciones en la respuesta
vasodilatadora dependiente del endotelio en pacientes con
ausencia de una enfermedad coronaria manifiesta,
sugiriéndose que la disfunción del NO es un
fenómeno que precede a la detección
angiográfica de la lesión vascular (12).

La expresión de una proteína, en este caso
la NOSe, se puede regular estimulando o inhibiendo la
expresión de su gen correspondiente, o aumentando o
reduciendo la vida media de su ARNm. Las regiones 3'-UTR de
algunos ARNm no se codifican a proteína y pueden estar
involucradas en la regulación de la vida media del ARNm
modificando los niveles de expresión de proteína
que modifican, de tal forma que la desestabilización del
ARNm de la NOSe impediría una suficiente expresión
de NOSe y, por lo tanto, una incapacidad de] endotelio de generar
NO.

Cuando el endotelio es disfuncionante no sólo
pierde su capacidad reguladora del tono vascular, sino que
también sus propiedades antitrombóticas y
antiadhesivas para leucocitos y plaquetas se van a ver
afectadas.

En el proceso de adhesión de plaquetas y
leucocitos al endotelio dañado intervienen distintas
proteínas con funciones muy
específicas. Algunas de esta proteínas, como la
P-selectina, facilitan el frenado de estas células sobre
la superficie endotelial (13).

Para que los leucocitos se adhieran al vaso, previamente
tienen que frenarse sobre su superficie. Se ha demostrado
cómo el NO impide la expresión de P-selectina en la
pared vascular, impidiendo así la adhesión de las
plaquetas y la formación de trombos murales
(14).

Otras proteínas involucradas en la
interacción leucocito-endotelio son las de la familia de
las beta2-integrinas. Esta familia de proteínas se expresa
sobre la superficie de los leucocitos activados induciendo su
unión al endotelio disfuncionante (15-16) .

EI No inhibe la expresión de las beta2 integrinas
por los leucocitos (17). El N0 actúa también
directamente sobre las plaquetas, aumentando en el interior de
estas células el GMPc y mediante este mecanismo el NO
impide el fenómeno de agregación y adhesión
a la pared vascular (18-19).

En resumen, el NO puede actuar de forma directa sobre
los leucocitos y plaquetas, impidiendo su agregación y
adhesión a la pared vascular, y de forma indirecta, a
través de su propiedad
vasodilatadora aumentando el flujo sanguíneo y facilitando
así el "lavado" por el torrente sanguíneo de las
plaquetas y leucocitos activados.

Como conclusión y teniendo en
consideración todos estos antecedentes, parece clara la
importancia de conservar la capacidad del endotelio para generar
NO mediante la actividad de la enzima NOSe.

Regulación de la NOSe

Aunque la definición inicial de esta isoforma de
NOS fue la de NOS constitutiva, al observarse su presencia de
forma constitutiva en las células endoteliales,
actualmente empezamos a conocer la existencia de mecanismos
complejos que regulan los niveles de expresión de esta
enzima.

En este sentido, los estrógenos, el ejercicio
físico y la fuerza de
rozamiento de la sangre sobre el endotelio (shear stress) aumentan
los niveles de expresión de esta isoforma de NOS
(19).

Por otro lado, algunas citocinas como el TNF-alfa o las
IL-1beta disminuyen los niveles de expresión de la NOSe
(20).

Endotelio
normal.

Trabajos recientes han demostrado que la
disminución en los niveles de expresión de esta
isoforma de NOS en respuesta a estas citocinas se debe a una
disminución en la vida media del ARN mensajero que
codifica para esta enzima (20-21).

En algunos ARN mensajeros, como los correspondientes a
los genes de respuesta temprana como es el del c-myc, existen
secuencias involucradas en la regulación de la estabilidad
del ARN localizadas en la región 3' (fig. 2).

Figura 2.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Estas secuencias no van a ser traducidas a
proteínas y reciben el nombre de región no
traducida en 3'(3'-UTR).EI ARN mensajero de la NOSe
también tiene una región 3'-UTR.

La desestabilización del ARN mensajero de
cualquier proteína puede inducir una menor
expresión de esa proteína. Como ejemplo, el ARN
mensajero de la NOSe tiene una vida media entre 36 y 48 horas, es
decir, dispone de al menos ese tiempo para traducirse a la enzima
NOSe.

Los cambios en la expresión de la óxido
nítrico sintasa endotelial(NOSe)pueden estar implicados en
la disfunción endotelial asociada a una gran variedad de
enfermedades
vasculares.

La isoforma NOSe ha sido descrita inicialmente como
constitutiva; sin embargo, en recientes estudios se ha demostrado
que algunos estímulos fisiopatológicos como la
hipoxia, el ejercicio crónico y el crecimiento aumentan la
expresión de la NOSe en las células
endoteliales.

Por otra parte, citocinas, como el factor de necrosis
tumoral-a (TNF-a) y la IL-1a disminuyen la expresión de la
NOSe a través de la desestabilización del ARNm de
la NOSe. Se ha demostrado que el ARNm de la NOSe contiene una
secuencia en la región 3'-UTR que une proteínas
citosólicas del endotelio.

El TNF-a g la IL-1p aumentan la unión de las
proteínas citosólicas del endotelio, sugiriendo que
estas proteínas pueden tener un papel en la
desestabilización del ARNm de la NOSe inducida por
citocinas. mensajero de la NOSe pasa a ser de unas 6 horas, es
decir, tiene menos tiempo para traducir a NOSe.

Por lo tanto, en esas condiciones, la cantidad de NOSe,
o lo que es lo mismo, la capacidad potencial del endotelio de
generar NO, se verá significativamente
disminuida.

Diistintas citocinas disminuyen la expresión de
la proteína NOSe activando la interacción de una
proteína citosólica del endotelio con la
región 3'-UTR del ARN mensajero de la NOSe
(21,22).

Mediante este mecanismo, citocinas como el TNF-alfa o la
IL1 beta disminuyen la expresión de NOSe, impidiendo que
la célula endotelial libere un nivel adecuado de NO y por
lo tanto induciendo la disfunción del endotelio (fig.
3).

Figura 3.

 

 

 

 

 

 

 

Afectación del

endotelio por los factores de riesgo
cardiovasculares.

Ya se ha comentado anteriormente que la funcionalidad
endotelial puede verse modificada por los factores de riesgo
cardiovascular como la edad, la hipertensión, la
hiperlipidemia, la diabetes, el tabaquismo,
etc.

La frecuencia de la enfermedad cardiovascular aumenta
con la edad en ausencia de otros factores de riesgo, lo que
sugiere que la edad per se puede alterar la funcionalidad
vascular.

En la circulación arterial y en la aorta, que
está más expuesta a la presión
pulsátil, la liberación de NO disminuye con la
edad.

En el caso de la hipertensión, la
disfunción endotelial contribuye a aumentar las resistencias
vasculares periféricas y las complicaciones vasculares
(23). En muchas formas de hipertensión experimental, la
presión arterial elevada se asocia con una
disminución de la relajación endotelio-dependiente
(24). Este defecto puede ser más dominante en unos lechos
vasculares que en otros, considerándose consecuencia
más que causa de la hipertensión.

La relajación dependiente del endotelio
también está reducida en pacientes
hiperlipidémicos y arterioscleróticos (12,25). Las
lipoproteínas de baja densidad (LDL)
inhiben la relajación de las arterias coronarias. Parece
importante para este efecto la oxidación previa de las LDL
(26).

No obstante, no existe aún un consenso definitivo
sobre la importancia del colesterol y la disfunción del
endotelio en términos de la producción de NO,
existiendo diferentes trabajos que demuestran una falta de
correlación entre los valores de
colesterol sérico y la disfunción del endotelio
(27).

Es importante señalar que en pacientes con
arterias coronarias angiográficamente normales la
respuesta vasomotora a la acetilcolina es heterogénea
(12,28).

En este sentido, Vita et al encontraron una
asociación entre la respuesta vasoconstrictora a la
acetilcolina de arterias coronarias con el colesterol
sérico, el sexo
masculino, la historia familiar de
enfermedad coronaria y la edad de los pacientes (23).

El número de factores de riesgo fue el mejor
valor
predictivo de la respuesta a la infusión intracoronaria de
Ach.

La falta de respuesta vasodilatadora a la Ach en los
pacientes con diferentes patologías de origen
cardiovascular podría deberse a una mala difusión o
rápida degradación del NO generado por el
endotelio, lo que le impediría actuar sobre la
célula muscular lisa.

Otros autores como Sreeharan et al. han sugerido que el
mecanismo responsable de la falta de respuesta vasodilatadora
dependiente del endotelio en patologías como la
arteriosclerosis, diabetes etc… se debe a una capacidad
disminuida del endotelio de formar NO más que a su defecto
en la difusión de este gas
(29).

La falta de respuesta vasodilatadora y, en algunos
casos, la aparición de una respuesta vasoconstrictora con
la infusión de Ach en arterias coronarias
angiográficamente normales parece indicar que la
disfunción del endotelio precede a la aparición de
un daño morfológico vascular. Por esta
razón, la infusión de Ach se ha sugerido como una
herramienta diagnóstica útil para la
detección precoz de arteriosclerosis coronaria difusa que
se desarrolla en los pacientes con trasplante
cardíaco.

Es importante considerar que a pesar de la
correlación existente entre los factores de riesgo y la
aparición de una respuesta vasoconstrictora a la Ach, la
respuesta vasodilatadora o vasoconstrictora puede variar en
segmentos adyacentes dentro de un mismo vaso y por supuesto
expuesto a los mismos factores de riesgo.

En este sentido, Yassue et al. han descrito la
heterogeneidad en la respuesta de las arterias coronarias a la
acetilcolina con respecto al segmento coronario y a la edad del
paciente. Estos autores describen que en 49 pacientes con
arterias coronarias angiográficamente normales, la
respuesta vasoconstrictora a la acetilcolina fue mayor en el
segmento proximal que en el distal, tanto en la arteria coronaria
anterior descendente como en la circunfleja (3l).

Como conclusión a estos hallazgos se
podría decir que quizás en las arterias coronarias
del endotelio del segmento proximal sea más susceptible de
ser dañado o a la aterosclerosis que el distal.

En este sentido, también se ha demostrado que en
paciente con arteriosclerosis avanzada y factores de riesgo
coronario, en los segmentos proximal y medio de la arteria
coronaria descendente anterior se produjo vasodilatación
en respuesta a la acetilcolina mientras que en la arteria
cincunfleja, tanto en su segmento proximal como medio, se
observó una respuesta vasoconstrictora reflejando la
complejidad y la heterogeneidad de la respuesta a la Ach
(32).

Entre los factores de riesgo, y particularmente en el
caso de las mujeres, hay que hacer una mención especial al
papel de los estrógenos. La deficiencia estrogénica
característica de la menopausia puede inducir
disfunción del endotelio.

Está bien documentado que la menopausia, y
consecuentemente la deprivación estrogénica,
incrementa el riesgo de enfermedad cardiovascular en la mujer. No
obstante, el mecanismo responsable del efecto cardioprotector de
los estrógenos no está muy claro.

Un posible mecanismo responsable de actuación de
los estrógenos podría ser la acción de
éstos sobre el perfil lipídico.

Otros mecanismos propuestos para el efecto
cardioprotector de los estrógenos han sido la
preservación del sistema fibrinolítico, su efecto
antioxidante y el aumento en la producción de
prostaglandina 33,34.

Los estrógenos pueden afectar favorablemente al
perfil lipídico, en el sentido de que las mujeres
premenopáusicas tienen reducidos los valores de LDL
y aumentados los de lipoproteínas de alta densidad (HDL),
mientras que tras la menopausia los valores séricos de
colesterol LDL aumentan (33,37).

No obstante, se ha demostrado que los estrógenos
pueden actuar directamente sobre la pared vascular y, más
particularmente, sobre el endotelio (34,36).

Diferentes trabajos han demostrado que la
vasodilatación dependiente del endotelio está
progresivamente disminuida con el transcurso de la edad tras la
instauración de la menopausia (34,37).

Por otro lado, en las mujeres sometidas a terapia
hormonal sustitutiva se observa una mayor respuesta
vasodilatadora a la Ach proporcional al tiempo de administración de los estrógenos
exógenos (34).

El efecto de los estrógenos sobre la capacidad
endotelial de producir NO parece que ocurre mediante dos
mecanismos diferentes. Uno, a través de la
activación directa y aguda de la actividad de la NOSe sin
alteración de la expresión génica
(38).

Los receptores de tipo alfa de los estrógenos
podrían estar involucrados en esta activación de la
NOSe mediante la vía de las tirosincinasas (39). De esta
forma, los estrógenos pueden dilatar las arterias
coronarias y braquiales en mujeres posmenopáusicas e
incluso en varones (40,41).

Existe también un efecto de los estrógenos
sobre la expresión de genes tales como la prostaglandina
sintetasa y la NOSe (36). Este efecto se produce a más
largo plazo ya que implica de forma específica la
activación de la expresión de los genes que
codifican estas enzimas.

El neutrófilo genera NO mediante la actividad de
una enzima constitutiva.(42, 43).

En esta misma línea de evidencia,
neutrófilos obtenidos de mujeres posmenopáusicas
sometidas a tratamiento hormonal sustitutivo mediante parches de
estrógenos durante 3 meses, tienen una mayor capacidad de
generar NO que los de las mismas pacientes antes del tratamiento
(44).

Es necesario señalar que los neutrófilos,
células que al igual que el endotelio expresan NOS de
forma constitutiva, obtenidos de las mujeres
posmenopáusicas tras el tratamiento estrogénico,
expresan una mayor cantidad de NOS que antes del tratamiento,
indicando que el efecto a largo plazo del tratamiento
estrogénico puede implicar una estimulación de la
sintetasa de NOS en los neutrófilos (fig. 4).

Figura 4.

 

 

 

 

 

 

 

Uno de los grandes desafíos que quedan por
conocerse es si en las patologías de origen
cardiovascular, en las que la disfunción endotelial parece
tener un papel fundamental y común a todas ellas, existe
un inductor común que sea responsable de la génesis
de la disfuncionalidad endotelial.

Quizá, la proteína citosólica que
se une a la región 3'-UTR del ARN mensajero de la NOSe
recientemente descrita, podría ser una buena candidata
para ser utilizada como diana bioquímica
para la detección de la disfunción
endotelial.

En este sentido, ya hemos remarcado suficientemente no
sólo la dificultad en la valoración de la
infusión intracoronaria de acetilcolina sino obviamente
también su naturaleza de
técnica invasiva que conlleva, por tanto, un riesgo para
el paciente.

Muchos han sido los intentos de encontrar un marcador
bioquímico específico de la disfunción
endotelial. No obstante, ninguno de los determinados hasta la
fecha por sí solos han demostrado ser suficientemente
precisos y específicos para la detección de esta
patología.

En esta misma línea de pensamiento, a
pesar de que la disfunción del endotelio es una
patología común a prácticamente todas las
patologías de origen cardiovascular, no existe para ella
un tratamiento único y específico.

Ya se ha comentado también que las mujeres
menopáusicas con riesgo de enfermedad coronaria son
tratadas con estrógenos, y de este modo mejora este riesgo
y también su disfuncionalidad endotelial.

Lo mismo ocurre con los pacientes
hipercolesterolémicos, se les trata con estatinas, se
consigue descenderlas cifras de colesterol y también se
mejora la funcionalidad del endotelio.

En este sentido, se están realizando algunos
estudios intentado determinar si la proteína que se une a
la región 3'-UTR del ARN mensajero de la NOSe y que
podría estar involucrada en su degradación
podría ser utilizada como marcador bioquímico y
diana terapéutica para el tratamiento específico de
la disfunción endotelial.

A modo de ejemplo, se está realizando un estudio
con plasma obtenido de 20 pacientes con angina de pecho que
demostraron tener arterias coronarias angiográficamente
normales. El plasma de estos pacientes se ha incubado con
células endoteliales en cultivo obtenidas de aorta de
vaca, observándose que en aquellos pacientes que
demostraron una respuesta a la infusión de acetilcolina
con vasoconstricción superior al 20% determinada mediante
coronariografía, su plasma indujo la presencia de la
proteína involucrada en la degradación del ARN
mensajero de la NOse, las células endoteliales en
cultivo.

La inducción de esta proteína fue
más específica que la medida del factor de Von
Willebrand, marcador bioquímico que de forma más
extendida se utiliza como marcador de disfunción
endotelial, particularmente para los pacientes con una respuesta
vasoconstrictora menor del 20%.

De esta forma solamente en el 50% de los casos el factor
de Von Willebrand fue menor en los pacientes con respuesta
vasoconstrictora más baja del 20% que en los pacientes con
respuesta vasoconstrictora a la acetilcolina superior al
20%.

Sin embargo, el valor de la proteína involucrada
en la degradación del ARN mensajero de la Nose fue del 87%
de los casos  baja al incubar el plasma obtenido de las
pacientes que demostraron una respuesta vasoconstrictora a
acetilcolina menor al 20% con el endotelio, y alta en el 100% de
los casos para respuestas vaso constrictoras a la acetilcolina
superiores al 20%.

Por lo tanto se podría considerar esta
proteína como un potencial marcador específico de
la disfunción endotelial, aunque deberán realizarse
más estudios para confirmar estos hallazgos.

Lo que sí parece evidente es que un mejor
conocimiento
de los mecanismos celulares y moleculares involucrados en la
génesis de la disfunción del endotelio
permitirá en un futuro no muy lejano un abordaje
bioquímico y farmacológico más
específico de esta patología.

Funciones del endotelio.

 Tiene varias funciones esenciales para la salud, que se ejercen en su
mayoría a través de mediadores químicos. La
función más conocida es el mantenimiento de un
tono vascular dilatado en la proporción exacta para
conservar la presión arterial en valores normales y
permitir la perfusión tisular.

El ON es sintetizado a partir del sustrato L-Arginina
como se dijo anteriormente, y actúa sobre sus diversos
órganos efectores, tales como el músculo liso
vascular
provocando su relajación, el
músculo cardíaco, provocando también
su relajación; las plaquetas, sobre las cuales
tiene un efecto antiadhesivo; y sobre el mismo endotelio,
provocando relajación de su citoesqueleto y aumento de la
función de impermeabilidad selectiva.

Otra función muy importante de endotelio normal
se relaciona con la acción antitrombótica y
fribinolítica
, así el endotelio, además
de la acción antiagregante plaquetaria relacionada
con el efecto del ON, produce prostaciclinas antiagregante, y una
acción fibrinolítica relacionada con la
síntesis y secreción del activador del
plasminógeno tisular.

Una de estas  funciones, es la propiedad
antiadhesiva para impedir que las plaquetas se adhieran a la
pared arterial. Pero, si a pesar de ello, las plaquetas se
adhieren, es necesario que se agrupen unas a otras para formar
esa indeseable acumulación (coagulo) que cuando ocurre
dentro de una arteria la denominamos trombo.

La propiedad de agregación de las plaquetas es
contrarrestada por la acción antiagregante del
óxido nítrico secretado por el endotelio vascular.
Si aun a pesar de estas funciones protectoras previas, se forma
el temido trombo que interrumpirá el flujo de la sangre,
el endotelio produce sustancias que lisan, destruyendo al trombo;
la función trombolítica del endotelio, fundamental
para la preservación de la vida, es ejercida mediante
sustancias especificas, como el plasminógeno.

Si el trombo no es completamente destruido, el endotelio
puede inducir la formación de nuevos trayectos para el
paso de la sangre, mediante su capacidad de estimular la
neoangiogénesis, o formación de nuevos vasos y
puede también provocar la dilatación de las
arterias existentes su propiedad vasodilatadora.

El endotelio participa así de
la: 

  • Regulación del tono vascular
    sintetizando y liberando sustancias vasodilatadoras como
    óxido nítrico. Por otra parte sintetizan
    también compuestos vasocontrictores como endotelina
    1,  tromboxano A2, prostaglandina F2 alfa y anión
    superóxido. De allí su importancia actual en la
    patogenia de la ateroesclerosis, la hipertensión
    arterial y los trastornos hemodinámicos de la sepsis
    .Esta función determina aspectos como la reacción
    de los vasos sanguíneos ante las  variaciones del
    flujo y el control de
    la resistencia vascular, por lo que es uno de los
    contribuyentes principales en el mantenimiento de la
    tensión arterial
  • Fisiología y fisiopatología de la
    inmunidad y la citotoxicidad
    . De la relación de las
    células endoteliales con las células
    inmunitarias, polimorfonucleares y macrófagos, surge la
    explicación a patologías sistémicas como
    las enfermedades del tejido conectivo, las vasculitis y la
    sepsis. El endotelio participa en la función de defensa
    del organismo ayudando a que los neutrófilos y los
    macrófagos lo traspasen respondiendo a la fuente
    quimiotáctica tisular. El traspaso se hace por
    diapédesis.
  • Fisiología y fisiopatología de la
    coagulación y fibrinólisis
    . La
    relación de plaquetas, endotelio y factores de
    coagulación tiende a mantener la fluidez de la sangre a
    través del equilibrio
    homeostático que conocemos como Hemostasia. El
    desequilibrio en uno u otro sentido producirá hemorragia
    o trombosis.

Factores de riesgo para el endotelio.

Los factores de riesgo vascular (dislipidemias, hipertensión arterial,
diabetes, tabaquismo y otros)

actuarían agrediendo al endotelio.

Dañan el endotelio y conducen al espasmo,
trombosis y aterosclerosis, y aunque la mayoría son
hereditarios (hipertensión, dislipidemias, diabetes,
obesidad,
etc), el entorno influye mucho y se pueden modificar las
tendencias genéticas.

Es conveniente iniciar la prevención en etapas
tempranas, la aterosclerosis comienza desde el nacimiento y
progresa en relación directa con los factores de
riesgo.

Inicialmente se produce una disfunción endotelial
que se evidencia a través de la pérdida de la
acción vasodilatadora de la acetilcolina.

Más adelante se producen lesiones que facilitan
la adhesión de leucocitos-monocitos que entran a la pared
vascular, así como partículas de LDL que se
oxidan.

Estas LDL oxidadas penetran en los linfocitos-monocitos
que se transforman en macrófagos. Dado que tienen
capacidad de expulsar las LDL se siguen cargando
transformándose en células espumosas que finalmente
estallarán quedando núcleos lipídicos en el
seno de la pared.

Simultáneamente las fibras musculares lisas
migran a la capa subendotelial segregando fibras colágenas
que rodean el núcleo lipídico
constituyéndose la placa de ateroma.

Los niveles elevados de colesterol y particularmente LDL
pueden ser la causa de la pérdida inicial de la
función endotelial que origina todo el proceso. Esta
parece ser la conclusión del Estudio de Reducción
del Colesterol en Isquemia y Función Endotelial (RECIFE,
sigla del inglés
Reduction of Cholesterol in
Ischemia and Function of Endothelium
),
llevado a cabo por el equipo de investigadores del Montreal
Heart Institute
, en Canadá, bajo la conducción
de la doctora Jocelyn. 

Aunque vivimos en la era de la tecnología más
sofisticada, es bueno recordar que la salud depende muchas veces
de actos bastante simples. Las últimas sesiones
científicas de la American Heart Association (AHA,
Asociación Americana del Corazón),
junto a las pesquisas genéticas, la investigación
farmacológica y la innovación técnica, han dedicado un
amplísimo espacio a insistir en la prevención de
las enfermedades cardiovasculares, que ya son la primera causa de
muerte en el mundo desarrollado.

Se conoce a los responsables fundamentales: obesidad,
colesterol, diabetes, hipertensión, tabaquismo y vida
sedentaria. Los cuatro primeros formarían el
«cuarteto mortal» del que hablan los
cardiólogos, y los dos últimos serían los
«teloneros» que redondean el escenario.
Un
conjunto con una característica fundamental: al contrario
de otros factores, como la edad o la herencia genética,
sus componentes son controlables.

Se puede actuar sobre ellos con conductas apropiadas,
con prevención y, llegado el caso, con el cumplimiento
riguroso de tratamientos farmacológicos cada vez
más certeros.

Hipertensión arterial sistémica:
Tanto de la presión mínima (diastólica) como
de la máxima (sistólica) por encima de 160, cuando
ésta se encuentra permanentemente elevada, se relaciona
con aterosclerosis coronaria en un 50% de los casos.

La dislipidemias: Son las relaciones entre
colesterol total y colesterol bueno (HDL) mayor de 5. Para unos,
el HDL menor de 30mg% es el factor más indicativo de
riesgo de aterosclerosis; para otros es la LDL mayor de 140 a 150
mg%. Sin duda lo más indicativo es la relación
LDL/HDL que debe ser menor de 3 a 3,5.

El tabaquismo: Está muy difundido y no hay
lugar a dudas de que produce, al igual que los otros factores,
disfunción del endotelio. Es el factor más
descartable.

La diabetes: Es una enfermedad no curable con
daño severo a nivel del endotelio, que se une a la
hipertensión y dislipidemias para producir la
aterosclerosis extensa con daño a múltiples
órganos.

Obesidad: Por su asociación con la
diabetes, hipertensión, dislipidemias y
sedentarismo.

Sedentarismo: Es la falta de actividad física
regular.

Estilo de vida: Stress,
agitación, intranquilidad, ira, manías,
depresiones, alcohol,
drogas,
etc.

  Lo más evidente es que, de todos los
componentes del «sexteto mortal», el tabaco es el
más voluntario, ya que se trata de un hábito
opcional. Y a diferencia de los otros factores que
actúan sobre una persona, el tabaco tiene la
particularidad de afectar a quienes se encuentran alrededor del
fumador.

Disfunción Endotelial en Diabetes Tipo 1
(DBT 1).

Cada día son más las personas que sufren
de diabetes. En 1990 se estimaba que en el mundo existían
unos 30 millones de diabéticos, suma que hoy se ha
quintuplicado y que para el 2010, la Organización Mundial de la Salud calcula
ascenderá a 300 millones de casos.

La diabetes es una enfermedad que presenta dos
variantes: la diabetes tipo1 o insulino dependiente y la tipo II
o no insulino dependiente.

La primera variedad se produce por un mal funcionamiento
del sistema de defensa del organismo que, en lugar de atacar a
los gérmenes y a otros invasores extraños, se aboca
a destruir las células del páncreas encargadas de
producir la insulina. De ahí que esta patología
aparezca en etapas tempranas de la vida.

Los pacientes con diabetes tipo 1 tienen 3 a 6 veces
incrementado el riesgo de muerte cardiovascular comparados con
los no diabéticos.

Los factores de riesgo establecidos para el trastorno
coronario no explican el riesgo incrementado en los pacientes con
diabetes tipo 1.

La diabetes tipo II se presenta en los adultos y tiene
una directa relación con el sedentarismo y la mala
alimentación. Sin embargo, un reciente
estudio realizado por el Instituto Iribhn de Bélgica
agregó un componente genético como causa de este
tipo de diabetes.

De acuerdo con la investigación, existe un gen,
el SHP2, que puede predisponer a las personas a padecer esta
enfermedad. Los científicos a cargo del proyecto
demostraron que este gen es crítico y esencial como
regulador de la sensibilidad el organismo a la
insulina.

En todo caso, tanto la diabetes tipo 1 como la tipo 2
producen graves daños en el riñón y en el
sistema cardiovascular, entre otros, y aún no es posible
encontrar una tratamiento que ponga fin a esta
patología. 

En estos momentos, muchas de las investigaciones
que se realizan en esta materia
apuntan a conocer los mecanismos de las señales que
provoca la diabetes en el organismo.

Uno de estos trabajos es el que realiza la
bioquímica y doctora en Ciencias
Fisiológicas, Victoria Velarde, quien forma parte de
departamento de Fisiología y del Centro
Fondap–Biomedicina de la Facultad de Ciencias
Biológicas de la Pontificia Universidad
Católica.

La línea de investigación de la
científica apunta al estudio del fenómeno de
transducción o comprensión de mensajes que
provienen del medio extracelular en  las células que
se encuentran en el riñón y en la arteria aorta y
su relación con la multiplicación celular y el
aumento en la secreción de proteínas de matriz como
el colágeno.

"Una de las primeras señales que se altera en un
individuo con diabetes es el aumento de glucosa, la que hace que
se generen otras señales en el organismo. Además,
la misma glucosa empieza a modificar una serie de elementos
dentro de los sistemas. Todas
estas señales son las que transforman a las células
para inducirlas a dividirse y a generar esas proteínas",
explica la doctora.

Tanto la proliferación celular como el aumento de
la matriz extracelular son claves en el desarrollo de
lesiones macro y microvasculares dentro del
organismo. 

"Si logro identificar las señales que inducen
estos cambios, a pesar de que no consiga que el diabético
deje de ser diabético, quizás puedo ayudarlo a que
no se muera de problemas
renales o cardiovasculares", sostiene la
científica.

Riñón y
aorta
.

Para su investigación la profesional experimenta
con células mesangiales del riñón y las del
músculo liso vascular de la aorta, debido a que son las
zonas donde las alteraciones por la diabetes son más
notorias. 

Mientras que en los vasos sanguíneos se producen
lesiones macrovasculares como la arteriosclerosis, en parte,
producto del
engrosamiento de las paredes por la proliferación excesiva
de células y la secreción de proteínas, lo
que disminuye el lumen o espacio interno para el paso de la
sangre; en el riñón, debido al mismo
fenómeno, se desarrolla un daño microvascular, la
glomerulosclerosis, en el cual las paredes entre los capilares y
el espacio del glomérulo comienzan a engrosarse impidiendo
que la sangre se filtre adecuadamente. 

En ambos casos es posible determinar que los mecanismos
de transducción de estas células interpretan de tal
manera las señales que provienen del medio extracelular,
que inducen a que su maquinaria interna se comporte de manera
anómala.

Figura 5:Inmunotinción del receptor B2 de
cininas en células de riñón de ratas. La
figura del lado izquierdo muertas cortes de riñón
de ratas de control, mientras que la imagen de la
derecha corresponden a cortes de riñón de ratas
diabéticas (con una semana de la
enfermedad)

Sistema
calicreina—cinina
.

El estudio de la doctora Velarde se basa en el
funcionamiento del Sistema Calicreina–Cinina que se
encuentra en diversas partes del cuerpo como, por  ejemplo,
en el riñón y los vasos
sanguíneos.

Este sistema proteico está compuesto por una
enzima, la Calicreina, y por una serie de hormonas
denominadas cininas.

Estas hormonas se producen a partir del actuar de la
Calicreina sobre una proteína de mayor tamaño, el
Cininógeno. Dentro del conjunto de cininas que existen en
el organismo, el estudio de la científica se aboca al de
la Bradicinina. 

Uno de los efectos más importante de la
Bradicinina es inducir la dilatación de los vasos
sanguíneos, lo que hace que disminuya la presión
arterial. Además, también se ha demostrado que en
un individuo sano, esta hormona es capaz de disminuir la
proliferación celular.

Sin embargo, si se elimina el endotelio, es decir, la
capa de células que se encuentra en contacto con la
sangre, el efecto de la Bradicinina podría ser todo lo
contrario. 

De ahí que el daño que la diabetes puede
producir en los capilares, a través de una
alteración en sus funciones o la destrucción del
endotelio, modificaría el actuar beneficioso de la
Bradicinina.

Por otra parte, es importante considerar que un
número elevado de pacientes diabéticos tiene la
presión arterial alta, la que en la mayoría de los
casos es tratada con remedios que inhiben la acción de la
Enzima Convertidora de la Angiotensina (ECA).

 En los últimos cuatro o cinco años,
si bien no se ha avanzado tanto en la etapa descriptiva de nuevos
compuestos, algo ha resultado sumamente relevante.

La angiotensina es la que regula también, la
producción de endotelina y juntos son los responsables de
casi un 80% de los procesos vasoconstrictores en exceso que
llevan a la Hipertensión Arterial.

Decimos que esto se ha logrado en los últimos
años, aunque ya se venia anunciando con el uso de los
inhibidores de la enzima de conversión por que merced de
la aparición de los llamados antagonistas de la
angiotensina II, se ha podido demostrar que cuando se bloquea al
receptor, el AT1 para la acción de la angiotensina II,
controlamos prácticamente un 66 a un 69 % de los cuadros
de Hipertensión Arterial.

La angiotensina entonces, generada en
riñón o generada a nivel del vaso va a controlar la
parte motora o sea la función del tono, el crecimiento de
las células de la sangre y finalmente los proceso de
fibrosis y los procesos inflamatorios que se producen a nivel del
vaso sanguíneo.

Si resumimos los caminos a través de las cuales
Angiotensina nos lleva a Hipertensión Arterial
diríamos que son por lo menos 5, las vías que han
sido descriptas.

La primera de ellas es a través de una excesiva
vasoconstricción, por su potente acción
vasoconstrictora y la acción también que ejerce a
través de la endotelina.

En segundo lugar es aumentar el volumen
sanguíneo a través de regular la biosíntesis de aldosterona y entonces con
mayor retención de sodio y agua.

En tercer lugar es por su regulación de la
proliferación celular y su participación en el
remodelado cardiovascular, que es el paso siguiente para la
alteración funcional con que inicia los cuadros de
hipertensión Arterial, en este remodelado ya sea vascular
o cardíaco angiotensina y endotelina son los dos
partícipes principales.

En cuarto lugar tenemos que la angiotensina regula a
importantes oxidasas a nivel del vaso, de manera que participa y
regula de lo que se conoce con el nombre de stress oxidativo, que
consiste fundamentalmente en un aumento de los radicales libres
que van a agravar aun mas o a provocar o a iniciar la
disfunción endotelial y finalmente la angiotensina es la
que regula al inhibidor del activador del plasminógeno, de
manera que la angiotensina es también
protombótica.

Estos son los vasoconstrictores y vasodilatadores que
han sido estudiados mas exhaustivamente:

Cabe mencionar que además de la renina
angiotensina renal existe una angiotensina generada a nivel de
los propios vasos por una renina vascular, la endotelina que es
un compuesto de 21 aminoácidos que se sintetiza a partir
de una gran molécula y que esta regulada por
concentraciones de angiotensina y que es el vasoconstrictor mas
importante, y en tercer lugar los tromboxanos y los
endoperóxidos cíclicos, estos son los
vasoconstrictores principales, y para lograr entonces un
equilibrio, el organismo dispone del óxido nítrico
y de la prostaciclina y ambos van a ser regulados en su
biosíntesis por los niveles de quininas que se sintetizan
a nivel del vaso.

Hemos hablado de los que producen los efectos mas
nocivos, veamos ahora de que elementos dispone el organismo para
defenderse de los mismos.

Las quininas actúan a través de receptores
B (B2), principalmente para su acción vasodilatadora y
finalmente ésta va a culminar con la generación de
tres potentes vasodilatadores, la prostaciclina, el factor
relajante del endotelio u óxido nítrico y el
llamado factor hiperpolarizante del endotelio.

La enzima convertidora (ECA) tiene una doble
función en el organismo ya que, por un lado, degrada a
Bradicinina, lo que evita que aumente de modo excesivo en el
organismo y, por otro, convierte a la Angiotensina I en
Angiotensina II. Esta última hormona, cuando se encuentra
en gran cantidad es muy peligrosa, ya que produce daños
renales y cardiovasculares al aumentar la presión
sanguínea.

Los fármacos que bloquean a la Enzima
Convertidora inhiben la generación de Angiotensina II, lo
que disminuye la presión y revierte parte del daño
renal y cardiovascular. Pero no hay que olvidar que al
bloquearla, también se aumenta la Bradicinina, la que
podría actuar sobre los vasos sin endotelio e inducir al
engrosamiento de sus paredes.

Parte del estudio de la doctora Velarde pretende
determinar qué pasa en el organismo cuando la Bradicinina
está aumentada y cómo puede llegar a tener un
efecto en la multiplicación del número de
células del riñón y de los vasos
sanguíneos, además de su efecto en la
secreción de proteínas de matriz. 

"Lo que quiero es entender bien cómo funciona
este sistema en un individuo con diabetes, ya que este
conocimiento me puede permitir bloquear selectivamente ciertos
mensajes que la Bradicinina transmite a la célula y
así inhibir su parte mala y dejar funcionando su parte
buena relacionada con su participación en la
disminución de la presión", afirma la
profesional. 

El término"Disfunción Endotelial" se
utiliza cada vez más para explicar la etiopatogenia de
numerosas enfermedades, aunque en realidad no hay una
definición clara de que se entiende por disfunción
endotelial y sobretodo no hay una forma práctica de
estudiarla, expresó el diabetòlogo Rolando
Calderón en sesión especial de la Academia Nacional
de Medicina de
Colombia.

Así en el caso de la ateroesclerosis se ha
sugerido que la oxidación y elevación de la LDL
podría ser una de las causas; también el aumento de
los radicales libres, el hábito de fumar, la
hipertensión arterial, alteraciones genéticas y la
elevación de la homocisteína.

La disfunción endotelial da lugar a respuestas
compensatorias como el aumento en la adhesión de los
leucocitos y plaquetas al endotelio. El aumento de las
actividades pro coagulantes y anticoagulantes y la
formación de moléculas vaso activas como las
citoquinas y los factores de crecimiento. La adhesión de
los leucocitos monocelulares al endotelio representa la
lesión más temprana de la
ateroesclerosis.

Dice Calderón que observaciones en pacientes
diabéticos han demostrado que sus monocitos se ligan
más ávidamente a las células endoteliales.
Sin embargo, el mecanismo íntimo de esta adhesión
aún no es muy claro.

Se piensa que en el endotelio se formarían
moléculas específicas que son responsables de la
adherencia, migración
y acumulación y que estas actuarían como receptores
de las integrinas presentes en los monocitos. Estas
moléculas de adhesión incluyen, entre otros, a las
selectinas, la osteopontinas y las LDL modificadas.

En este punto hay que recordar que los macrófagos
se derivan de los monocitos y que los macrófagos segregan
una serie de sustancias que intervienen en el proceso de
ateroesclerosis.

Otro de los componentes sanguíneos que hay que
mencionar son las plaquetas que cuando se activan liberan sus
gránulos que llevan a la formación de ácido
araquidónico libre que puede transformarse en el
tromboxano A2 que es vasoconstrictor y agregante plaquetario.
Esto último explicaría la terapia anti
adhesión plaquetaria en la diabetes mellitus.

Se reconoce que el endotelio juega un papel importante
en muchas enfermedades vasculares entre las que se incluyen la
ateroesclerosis y la diabetes mellitus. En sujetos normales se ha
demostrado que la
administración aguda de una sobrecarga de glucosa
impide la vasodilatación.

El trastorno de la función endotelial
podría representar uno de los componentes de la
resistencia a la insulina y podría persistir aún en
la ausencia de hiperglucemia, como ha sido demostrado en mujeres
que presentaron diabetes gestacional.

La hipertensión arterial que se asocia
comúnmente con resistencia a la insulina también
está ligada con la disfunción endotelial. Las
alteraciones de los lípidos
también pueden alterar la función endotelial, sobre
todo las lipoproteínas de baja densidad (LDL)
oxidadas.

Antes de aceptar que la disfunción endotelial es
totalmente secundaria a las anormalidades antes mencionadas hay
que considerar que la disfunción endotelial podría
estar intrínsecamente relacionada con el síndrome
de resistencia a la insulina.

Podría ser que el cambio se
produzca en las propiedades biofísicas de la membrana
celular que podrían alterar la presentación de los
receptores a la insulina.

La enfermedad cardiovascular es el diabético
incluye compromiso de las arterias coronarias, enfermedad
cerebro
vascular y enfermedad vascular periférica.

Los factores tradicionales de riesgo, además de
la diabetes, incluyen hipercolesterolemia e hipertensión,
hábito de fumar, historia familiar de enfermedad coronaria
prematura y micro o macro albuminuria.

Como hay pacientes que no teniendo estos factores de
riesgo presentan enfermedad cardiovascular, se ha pensado que
habría otros factores de riesgo cardiovascular; así
se han planteado como nuevos factores de riesgo cardiovascular el
aumento en los niveles de fibrinógeno, ferritina y
homocisteína, determinados factores de la
coagulación y nuevas lipoproteínas (la
Lpa).

¿Es necesario determinar en todos los
diabéticos los nuevos factores de riesgo cardiovascular?
¿Cuál es el costo – beneficio
de extender este estudio a todos ellos?

Por el momento no se puede dar una respuesta definitiva
y hay que seguir concentrando los esfuerzos en mantener normales
los tres clásicos factores de riesgo: la glucemia, el
colesterol y sus fracciones y la presión
arterial.

La microangiopatía y la macroangiopatía
diabética son las principales causas de morbilidad y
mortalidad en pacientes con diabetes mellitus.

El endotelio vascular tiene un rol fundamental en el
mantenimiento de la homeostasis de
la vasculatura a través de la síntesis de
sustancias vasoactivas que modulan el tono vascular, inhiben la
agregación plaquetaria y la proliferación de
células musculares lisas.

La disfunción endotelial ha sido sugerida como un
evento temprano en el trastorno vascular
diabético.

El descubrimiento del óxido nítrico
derivado del endotelio a fines de los años 80 a mejorado
el entendimiento en la biología vascular y
patogénesis de de la disfunción
endotelial.

Con el uso de técnicas tales como la
ultrasonografía braquial arterial, la
pletismografía oclusiva venosa y la infusión
braquial arterial de agentes vasoactivos endotelio dependiente,
la función endotelial puede ser indirectamente estimada en
diferentes lechos vasculares.

La mayoría de las revisiones se han focalizado en
la diabetes tipo 2, más que en la diabetes tipo
1.

Morfología
vascular en la DBT
.

En conejos diabéticos inducidos por haloxano, las
lesiones endoteliales ocurren a las 2 semanas y los cambios son
más severos a los 6 semanas.

Estas alteraciones son consistentes con la injuria e
incluyen adhesión de plaquetas, leucocitos y material
fibrinosímil.

Usando cultivos en células endoteliales
aórticas de minicerdos diabéticos por Sreptozatosin
(STZ),

Las células endoteliales han demostrado tener un
alto rango de proliferación y más alto porcentaje
células grandes multinucleadas.

Estas últimas tienen mayor ligadura de
proteínas de baja densidad y degradación comparado
con los controles no diabéticos .

En humanos un incremento en el grosor de la membrana
basal de la vasculatura es el mayor signo en la diabetes tipo 1,
usando la microscopía de transmición de electrones
el engrosamiento de la membrana basal ha sido demostrado en
capilares de la piel en pacientes con diabetes tipo 1 comparados
con los pacientes con los no diabéticos.

También ha sido demostrado que en un año
de intenso control de la glucemia en diabéticos tipo 1,
reducen el grosor de la membrana basal en los capilares de
músculo esquelético.

La neuropatía diabética ha demostrado
estar asociada con un incremento de la membrana basal,
número de núcleos endoteliales, área de
células endoteliales y capacidad de difusión
capilar.

Recientemente más alteraciones endoteliales
características en pacientes con diabetes fueron
demostrada con el uso de la microscopía de
transmisión de electrones y anisotropía
fluorescente usando la prueba de anclaje en la membrana
endotelial, estos incluyeron un incremento en la fluidez de la
membrana endotelial, un incremento del área mitocondrial y
mayor fase fluida endocitósica en las células
endoteliales obtenidas de los cordones umbilicales en embarazadas
DBT tipo 1 comparada con las no DBT.

La relevancia funcional de estas estructuras anormales
no es clara, todavía pero podrían contribuir a la
vasculopatía y arterioesclerosis Temprana en DBT tipo
1.

L-Arginina:
Óxido Nítrico vía del GMPc.

En 1980 la relajación dependiente del endotelio
fue demostrada en los tejidos vasculares.

Esto no fue encontrado que sea un mediador para los
factores relajantes derivados del endotelio, lo cual ha
subsecuentemente sido indentificado como Óxido
nítrico.

El NO derivado del endotelio es sintetizado de la del
terminal Guanidin-nitrógeno, del aminoácido
L-arginina por la sintetasa isoforma endotelial
(NOSe).

La síntesis de NO es estimulada también
por una variedad de estímulos físicos y
químicos como stress, estrechamiento pulsátil de la
pared de los vasos, la tensión baja de oxígeno
arterial, los agonistas receptores dependientes como Ach y
bradiquinina y los agonistas receptores independientes, los
ionóforos de Ca y policationes de Ca – inhibidores
de ATPasa.

La determinación de la vasoconstricción en
respuesta a la L- NMMA o vasodilatación en respuesta a la
Ach en un lecho vascular o en los vasos sanguíneos
aislados ha sido usada para inferir la activación del NO
mediado por vasodilatación respectivamente en humanos y en
animales con enfermedad vascular diabética.

Mala respuesta del NO o disponibilidad reducida del
NO en DBT T1.

Dadas las propiedades potenciales
antiaterogénicas del NO, es posible que el defecto en la
L- arginina:NO:GMPc contribuye al incremento del riesgo vascular
en los diabéticos tipo1.

Este defecto podría ocurrir en uno o varias
etapas de la síntesis de NO. Podría ser que hubiese
una reducción basal o del estímulo liberador de
ambos con una viabilidad decreciente de NO o una respuesta
reducida VSMC.

La evidencia experimental sugiere que todos estos
defectos pueden ser posibles en la DBT T 1, por ejemplo ha sido
demostrado el efecto vasodilatador de la insulina en el
músculo esquelético es mediado a través de
un incremento en la liberación de NO.

En presencia de deficiencia de insulina en la DBT T1
podría no haber liberación de NO. Aun si el NO es
liberado normalmente su biodisponibilidad podría ser
reducida porque el aumento de los productos
finales de la glucemia como resultado de la hiperglucemia
crónica reducen el NO in vitro.

Alternativamente podría haber una respuesta
defectiva VSMC al NO cuando la hiperglucemia interfiere con la
activación de la guanilato ciclasa inducida por
NO.

Respuestas dependientes del endotelio vascular en la
DBT T1.

Como fue discutido bajo estudios acerca de la
función endotelial en animales y humanos diabéticos
tipo 1 han producido resultados conflictivos.

En modelos experimentales la función endotelial
es modulada por un número de factores asociados a la DBT
T1 incluyendo el grado de hiperglucemia aguda, la duración
de la DBT posiblemente asociada por la acumulación de los
productos finales de la glucólisis, concentraciones de
insulina, presencia o ausencia de complicaciones
diabéticas tales como neuropatía autonómica,
y microalbuminuria.

Las variaciones de estos factores entre diferentes
estudios podrían dar resultados conflictivos.

Estudios en animales.

En estudios de conducción de vasos, la
relajación dependiente de endotelio en los modelos
animales DBT han sido reportadas normales comparados con
controles o bien irregulares.

Una disparidad similar además ha sido observada
en la resistencia basal con la relajación endotelio
dependiente, siendo encontrada normal o deteriorada.

Esta disparidad es posiblemente debida a las diferencias
en la duración del trastorno, en los lechos vasculares
estudiados y los métodos de preparación de vasos
que determinan la extensión de preservación del
endotelio.

Por ejemplo, hay una diferencia sustancial en el timing
entre la disparidad de la relajación endotelial NO
dependiente y el establecimiento de la DBT en diferentes lechos
vasculares, extendiéndose desde 1 semana en arteriolas
intestinales hasta entre 4 y 6 semanas en arterias
mesentéricas.

Un factor adicional a considerar son los posibles
efectos cross-over debidos a la aplicación de
múltiples drogas en el mismo espécimen.

La importancia de la duración de la enfermedad ha
sido sacada a relucir en un estudio reciente.

Usando anillos aórticos de ratas
diabéticas inducidas con STZ, pre-contraidas con
Noradrenalina, la relajación endotelio-dependiente por Ach
fue incrementada 24 hs después de la inyección de
STZ, normal después de 1 y 2 semanas de enfermedad y
dispar en 8 semanas de enfermedad comparada con
controles.

En ambos, controles y anillos diabéticos
aórticos, la relajación inducida por acetilcolina
fue bloqueada usando L-nitroarginina sugiriendo que la respuesta
fue mediada por NO.

Este es el primer estudio para demostrar la respuesta
trifásica en relación a la duración de la
enfermedad en modelos animales diabéticos.

Estudios en humanos

In vitro

Han habido 2 estudios in vitro referentes a la
relajación endotelio-dependiente.

Usando arterias de resistencia aisladas (de biopsias
tomadas de grasa subcutánea de región
glútea) de pacientes DBT T1, ha sido mostrada discordancia
entre la relajación por Ach y no hubo respuesta a
bradiquinina ni al Nitropruziato de Sodio (NPS) en arterias
pre-contraidas.

La respuesta normal vascular a la bradiquinina en ese
estudio sugiere un acoplamiento receptor-exitación
colinérgico endotelial defectuoso en la DBT T1 más
que una reducción en la síntesis de No
(116).

Recientemente, fueron estudiados los vasos de
resistencia disecados de la grasa glútea en pacientes
diabéticos normotensos con grados variables de
complicaciones de la microvasculatura.

Los datos
preliminares no mostraron diferencias en la relajación
inducida por Ach comparada con grupo no
diabético (117).

In vivo

  • Pletismografía en la oclusión
    venosa braquial.

Respuestas vasculares ante estímulos
agonistas
.

Esta técnica ha sido utilizada para estudiar las
arterias de resistencia humanas en DBT T1 (118).

La vasodilatación endotelio-dependiente
está dada por una infusión intra-arterial en la
arteria braquial de agonistas muscarínicos (Ach,
metacolina o carbacol).

Usando este método la
relajación endotelio dependiente en DBT T1 ha resultado
normal, dispar o aún relacionada (Tabla 1).

Respuesta vasodilatadora a los dadores de
NO
.

La vasodilatación endotelio independiente en DBT
T1 ha sido mostrado extensivamente mediante la infusión de
NPS de Na (un donante de NO).

La mayoría de los estudios utilizando
pletismografía por oclusión encontraron que la
respuesta vascular al NPS no cambió.

En un estudio se encontró que la respuesta
vascular fue inversamente proporcional con el contratransporte
Na/Li, un posible marcador del desarrollo de complicaciones
vasculares.

En otro estudio, una respuesta disminuida al NPS fue
observada sin embargo, lo cual puede ser atribuido a una reducida
sensibilidad al NO.

El verapamilo fue utilizado en dos estudios como
vasodilatador independiente de No para determinar si cualquier
vasodilatación por NPS es específica para las
etapas de síntesis de No.

En ambos estudios, la respuesta vascular al verapamilo
no tuvo relación .

Respuesta vasoconstrictora al inhibidor de la
NOS.

En la prueba de descarga de No utilizando
infusión intra-arterial de L-NMMA, los resultados son
también incosistentes. La respuesta vasoconstrictora a la
L-NMMA no mostró cambio en uno de los estudios, pero
despuntó en otros dos estudios.

Esta respuesta relevante fue más pronunciada en
los pacientes diabéticos tipo1 con
mucroalbuminuria.

  • Dilatación mediada por flujo estudiada por
    ultrasonido.

La función endotelial de los vasos de
conducción (principalmente la arteria braquial)ha sido
evaluada utilizando Doppler vascular (126) de alta
resolución para determinar el grado de dilatación
mediada por flujo(127).

La arteria braquial se utiliza porque es
fácilmente accesible y hay algunas evidencias de que la
disfunción endotelial en la arteria braquial marcha
paralelamente a la que ocurre en las arterias coronarias
(131).

Aunque este método de evaluar la función
endotelial no es invasivo, tiene la desventaja de que se requiere
un ultrasonógrafo altamente sensible para lograr una
imagen segura y fielmente reproducida.

Además, diferencias en la velocidad de
flujo durante la hiperemia reactiva podría llevar a una
pobre reproductibilidad de la dilatación mediada por flujo
(132). La arteria braquial ha sido tomada de preferencia aunque
un estudio fue realizado utilizando la arteria femoral (128). Los
resultados fueron dispares (127,130,134) o no mostraron cambios
(127,129) (Tabla2).

Similarmente la respuesta vascular independiente de
endotelio al trinitrato de glicerol fue dispar (127)o no
mostró cambios (128).

En estudios que mostraron reducción de la
dilatación mediada por flujo en el diabético T1 no
parece haber relación con la presencia o ausencia de
microalbuminuria (133,135).

Datos conflictivos en estudios en humanos in vivo:
factores potenciales.

Diferencia de sexo.

La diferencia de sexo en la incidencia de CHD es abolida
en la Diabetes T 1. Hay un efecto diferencial de la diabetes en
la función endotelial entre los sexos entonces las
diferencias entre los estudios podría darse si la
proporción de mujeres en los estudios
difiriera.

Además, la longitud del antebrazo (y por
consiguiente de sus vasos)es diferente entre hombres y mujeres.
Esto podría resultar en diferentes respuestas vasculares a
la Ach (136) porque la Ach es rápida y parcialmente
inactivada por las colinesterasas y la magnitud de la respuesta
es dependiente de la longitud del antebrazo (137).

Con excepción de un estudio (118), los estudios
pletismográficos de oclusión venosa han sido hechos
predominantemente en mujeres diabéticas mientras que en
algunos estudios (96,121,122,134) no ha sido incluida mujer
alguna.

Hay alguna evidencia que muchos de los estudios
negativos han incluido relativamente pocas mujeres en las
pruebas. Por
lo tanto es posible que la diferencia de sexo entre los estudios
haya contribuido a resultados contradictorios.

Efecto del control de la glucemia.

Hay una gran variación en los valores de Hb
glicosilada en los pacientes Diabéticos T 1 incluidos en
los diferentes estudios. El contraste mayor es entre Hb glic.
6,7% y Hb glic 11,9%.

En el primer estudio la vasodilatación estimulada
endotelio-dependiente no cambió, mientras que en la
segunda, sí.

La mayoría de los grupos han
estudiado pacientes con control glucémico
sub-óptimo con un rango de Hb glic. De entre 8,3 y
9,2%.

Grado de hiperglucemia aguda

Hay una evidencia sustancial que la hiperglucemia aguda
atenúa la vasodilatación
endotelio-dependiente.

Es posible que el grado variable de hiperglucemia medida
en los diferentes estudios tuvo su efecto en las respuestas
vasculares endoatelio-dependientes.

Para minimizar el efecto de la hiperglucemia aguda
durante los estudios, algunos grupos han usado el método
de clampeo euglucémico de insulina para mantener un valor
constante.

Diferentes agonistas
muscarínicos

Para estimular la producción de NO han sido
utilizados, Metacolina, Acetilcolina y Carbacol.

Las comparaciones directas entre estudios en los que se
han utilizado diferentes agonistas deberían hacerse con
precaución.

Ha quedado demostrado en algunos estudios que la
respuesta vasodilatadora a la Ach es atenuada por L-NMMA mientras
que no ocurre eso con Metacolina.

Efectos de las complicaciones
diabéticas.

Varios grupos han utilizado pacientes diabéticos
Tipo 1 sin complicaciones microvasculares en quienes la respuesta
endotelio-dependiente resultó ser o sin cambios o bien,
fue despareja.

En el único estudio in vivo en humanos con
pacientes Tipo 1 donde la disfunción fue documentada, la
hiper-respuesta a la Ach (como también al SNP) fue
encontrada en aquellos con macroalbuminuria. Se sugirió
que la hiper-respuesta a la Ach es un resultado de sensibilidad
incrementada de el VSMC como podría también
explicar la Hiper-respuesta al SNP.

Una limitación importante en todos estos estudios
en humanos in vivo utilizando oclusión venosa

antebraquial y pletismografía es que aunque los
pacientes con complicaciones macrovasculares son excluidos es
posible que algunos pacientes tienen complicaciones
macrovasculares subclínicas (aterosclerosis
asintomática), lo cual tiene un efecto relevante en la
función endotelial.

Ha sido mostrado en un estudio reciente utilizando
Tomografía computada con emisión de electrones que
hay una enorme prevalencia de calcificación coronaria (una
medición convalidada de la placa
ateromatosa) en pacientes jóvenes (edades 30-55) con DBT
T1.

Por lo tanto, los estudios han sido todos bastante
pequeños y no permiten evaluar los efectos de las
complicaciones diabéticas concomitantes.

Para establecer los determinantes importantes de la
función endotelial en la DBT T1, se necesita un gran
estudio en el cual el efecto de los factores, tales como sexo,
duración de la enfermedad, complicaciones
diabéticas y control glucémico pueda ser
evaluado.

Mecanismos potenciales
para la disfunción endotelial en la DBT T1.

Los mecanismos mediante los cuales la DBT T1 se asocian
con disfunción endotelial son complejos y no completamente
entendidos.

Aunque la presencia concomitante de Hipertensión
y dislipidemia podría contribuir directamente a la
disfunción endotelial una combinación de varios
mecanismos directamente referidos a la concentración
incrementada de Glucosa podría también ser
responsable.

Rol de los radicales libres

Hay una evidencia sustancial para indicar que la
disfunción endotelial inducida por hiperglucemia es
mediada por radicales libres producidos a través del
metabolismo del ácido araquidónico.

Ha sido demostrado que en las células
endoteliales aórticas humanas la exposición
prolongada a altas concentraciones de glucosa incrementa el
número de genes de expresión para NOSe y
liberación de NO.

Esto se asocia, sin embargo con un incremento
concomitante de anión superóxido. Estos aniones
inacativan al NO llevando a la producción de
peroxinitrito, un potente oxidante el cual en su momento estimula
la catálisis de la ciclooxigenasa, la peroxidación
lipídica e incrementa la producción de
prostanoides, resultando en una disfunción endotelial
.

La superóxido desmutasa, un rescatador del
anión superóxido ha sido demostrada como la
normalizadora de la vasorrelajación mediada por NO
evitando los efectos de las altas concentraciones de
glucosa.

Recientemente, la síntesis de NO y el stress
oxidativo han sido cuantificados por nitritos radiomarcados y
8-epiPGF2alfa. Entonces, la hiperglucemia podría inducir
la producción de NO así como también reducir
la viabilidad del NO debido a la inactivación mediada por
radicales libres.

Aldosa reductasa y la vía de los
polioles.

La hiperglucemia crónica incrementa la actividad
de aldosa-reductasa, llevando a un incremento del metabolismo de
la glucosa a través de la vía de los polioles
(152,153) en la cual es primero metabolizadda a sorbitol y
subsecuentemente a fructosa. Ha sido demostrado que la aldolasa
reductasa está presente en las células endoteliales
y es la enzima limitante en la conversión inicial de
glucosa a sorbitol.

Este proceso es dependiente de NADPH y por lo tanto
resulta en un incremento de su uso . Debido a que la NADPH es
también esencial cofactor para la NOS su depleción
como resultado de la hiperglucemia crónica podría
llevar a una reducción en la producción de
NO.

Los inhibidores de la aldosa reductasa prometen revertir
los cambios inducidos por la glucosa en el metabolismo de
sorbitol y mio-inositol y la disfunción endotelial en
diabetes experimentales .

De esto se desprende que los inhibidores de la aldolasa
reductasa tienen una parte en la prevención de
aterosclerosis en humanos.

Protein kinasa c.

La activación de la protein kinasa C mediante el
incremento del diacilglicerol (DAG) inducido por hiperglucemia ha
sido sugerido como un mecanismo para la disfunción
endotelial y complicación vascular en DBT
(159,160).

Dicha activación ha sido demostrada que se asocia
con incremento de la excreción de albúmina urinaria
en ratas (160).

De hecho la activación de la protein kinasa C es
responsable por varias alteraciones vasculares de la diabetes
tales como el decremento de Na-K adenosin trifosfatasa,
incrementos en la matriz extracelular, citoquinas, permeabilidad,
contractilidad y proliferación celular (159) y un
incremento de los prostanoides vasoconstrictores (
160).

En la aorta aislada de conejo expuesta a concentraciones
de glucosa crecientes la relajación como respuesta a la
Ach luego de 10 minutos de tratamiento con un activador de PKC
tuvo una respuesta baja (161).

La indometacina incrementa la relajación inducida
por ACh sugiriendo para los prostanoides vasoconstictores y su
anormal relajación fue restaurada con esfingosina, un
inhibidor de PKC (161).

Productos finales de la
glicosilación

En presencia de concentraciones elevadas y sostenidas de
glucosa en plasma, las proteínas circulantes, o las
estructurales tisulares incluyendo el colágeno de la pared
arterial y las proteínas de la membrana basal glomerular,
sufren una glicosilación covalente no enzimática y
enlaces cruzados resultando en la formación de productos
finales glicosilados (162,163).

La glicosilación de productos finales
posiblemente contribuye a la disfunción endotelial y a la
complicación vascular diabética por la permanente
modificación química de las
células circulantes y las proteínas e
indirectamente estimulando la respuesta celular a través
de receptores específicos para estas proteínas
modificadas (164,165).

Estos receptores específicos han sido
identificados en murina y macrófagos humanos, de los
cuales se piensa que tienen un rol clave en la eliminación
de productos glicosilados.

El rango de acumulación de estas moléculas
parece ser más rápido que lo normal en la
circulación y paredes arteriales de pacientes con
nefropatía diabética consistente con el
túbulo renal siendo el principal, si no el único,
mecanismo de eliminación (166). La acumulación de
productos glicosilados reducen el efecto del NO.

Estudios realizados con ratas inducidas a la diabetes
con STZ mostraron tanto in vitro como in vivo que la
glicosilación temprana reactiva formas intermedias que
reaccionan entonces y extinguen rápidamente al NO (<
5seg) como resultado de una reacción directa entre el
radical NO y los productos glicosilados (167).

Partes: 1, 2, 3
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