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FISIOPATOLOGÍA DE LA INTOXICACIÓN POR INHIBIDORES DE LA COLINESTERASA




Enviado por cristiancito



    Indice
    1.
    Introducción

    2. Química De Los Inhibidores De
    La Colinesterasa

    3.
    Fisiopatología

    4. Medidas de soporte y
    descontaminación.
     

    1.
    Introducción

    Los plaguicidas o pesticidas son un conjunto de productos
    utilizados para destruir, controlar o prevenir la acción
    de animales,
    vegetales o micro-organismos perjudiciales para el hombre.
    Suelen clasificarse en diversos tipos, en función de
    su utilización principal (insecticidas, herbicidas,
    etc.).
    El empleo de
    insecticidas en la agricultura ha
    crecido en grado extraordinario desde la Segunda Guerra
    Mundial; sin embargo su uso ha llegado a una fase
    estacionaria en los últimos 15 años. En Estados Unidos
    cada año se venden más de 453 mil toneladas de
    plaguicidas, y en el mundo, 2,04 millones de toneladas. Los
    insecticidas son los segundos del grupo de
    plaguicidas de mayor venta. La
    industria
    agrícola y la agricultura es la que más consume
    insecticidas, pero también otras los utilizan en grandes
    cantidades, y su uso dentro del hogar y en su alrededor es
    importante. Son elaboradas para destruir insectos, como su nombre
    lo dice, pero esta toxicidad selectiva es una característica muy deseable, ya que todos
    producen por lo menos alguna intoxicación en seres
    humanos. Y aunque toda intoxicación se previene, suelen
    quedar restos de insecticidas en algunos productos
    agrícolas, y las personas están expuestas a niveles
    pequeños de ellos en los alimentos. Una
    proporción de los incidentes de intoxicación aguda
    por insecticidas ha sido consecuencia del consumo de
    alimentos fuertemente contaminados durante su almacenamiento o
    envío.
    Las intoxicaciones son la cuarta causa de mortalidad infantil.
    Los plaguicidas un lugar preferente como causa de muerte. Los
    inhibidores de la colinesterasa tipo órgano
    carbámico son la causa en las zonas urbanas y urbano
    marginales, los órganos fosforados lo son en las zonas
    urbano marginales y rurales, especialmente en estas zonas.
    En nuestra experiencia casi el 100 % de las intoxicaciones
    ocurrieron en el hogar (nuestro hospital pertenece al área
    urbana) y en menores de 5 años, relacionadas con productos
    de uso doméstico.
    En la literatura
    médica se menciona que las intoxicaciones constituyen el 7
    a 10% de los casos de emergencia. En el Hospital de Emergencias
    Pediátricas son el 6% de sus atenciones. Se desconocen
    cifras exactas a nivel nacional, en el XX CONGRESO PERUANO
    PEDIATRIA 8 hospitales (4 de provincias y 4 de lima) reportaron
    rangos de 0,07% a 6%
    Chile,
    país vecino, con una mejor calidad sanitaria
    que la nuestra menciona un promedio nacional de 7%. Por lo tanto
    es probable que nuestra incidencia sea mucho mas alta, y que los
    datos
    obtenidos no sean fidedignos por un subregistro, diagnóstico inadecuado.
    La mayor de las intoxicaciones son leves y sólo 12-15%
    acuden para atención médica hospitalaria.
    La probabilidad alta
    de intoxicación en nuestro medio radica en que en nuestro
    medio la casas son centros de trabajo, la población general desconoce el riesgo potencial
    de los tóxicos, el personal de
    salud ha olvidado
    nuestro rol educador y presentamos limitaciones en los niveles de
    prevención primaria, secundaria y terciaria, no hay
    antídotos en los centros asistenciales, tenemos una
    condición socioeconómica y a un estado
    nutricional cada vez más deficitario.
    El pediatra debe tener un particular interés en
    el aspecto toxicológico ya que el 80% de las mismas
    ocurren en edad
    pediátrica. Y de este grupo el 80-85% ocurre en edad
    pre-escolar (1-3 años), de allí que las
    intoxicaciones generalmente sean accidentales y sujetas a
    prevención.
    En el año 2,000 en nuestro Hospital se atendieron 218
    casos de intoxicaciones, de los cuales 43 (19,7%)
    correspondían a plaguicidas, donde casi el 90 %
    pertenecía a inhibidores de la colinesterasa tipo
    órgano carbámico. Las intoxicaciones por el grupo
    de órganos fosforados son más frecuentes en zonas
    rurales y casi siempre mortales. Es bueno recordar que en 1,999,
    murieron 23 niños
    en la localidad de Taucamarca por el consumo de leche
    contaminada por este inhibidor de la colinesterasa.
    Las intoxicaciones son un Problema de Salud
    Pública al cual ni las autoridades sanitarias, ni los
    profesionales de la salud le han prestado la importancia
    debida.

    2. Química De Los
    Inhibidores De La Colinesterasa

    Los organofosforados son ésteres, amidas o
    derivados tioles de ácidos
    fosfóricos, fosfónicos, fosfotioicos o
    fosfonotioicos. Son clasificados en arilfosfatos y
    alquilfosfatos.
    Los Arilfosfatos requieren ser activados por enzimas
    microsomales hepáticas. Los alquilfosfatos no requieren
    activación.
    Los organofosforados presentan una estructura
    química inestable y se hidrolizan con rapidez,
    razón por la cual, a diferencia de
    los organoclorados, no entrañan el riesgo de acumularse en
    el medio
    ambiente. Su toxicidad es muy variable, oscilando la dosis
    potencialmente letal por vía oral entre 10 mg para el
    paratión y 60 g para el Malatión.
    Los Carbamatos son ésteres de ácidos
    carbámicos, relacionados con grupos alcoholes
    cuaternarios o amonios ternarios.
    La toxicidad del órgano fosforado depende del sustituyente
    X. Como podemos observar, la estructura química es
    totalmente diferente, pero se les incluye en el mismo grupo, por
    tener semejante mecanismo de acción.

    Farmacología y Farmacocinética
    Los organofosforados son bien absorbidos por las vías
    cutáneomucosa (dérmica y conjuntiva), respiratoria
    y digestiva.
    Tienen un amplio volumen de
    distribución y son metabolizados en el
    hígado a través de una detoxicación por
    citocromo P450 , generándose, en ocasiones, compuestos
    aún más tóxicos. Los arilfosfatos son
    convertidos en formas más tóxicas. Su
    excreción es por la orina. Siendo su vida media de
    eliminación de 3 horas a 2 días.
    Los Carbamatos pueden absorberse a través de las
    vías respiratorias, el tracto gastrointestinal y, con
    mayor dificultad, la piel. Se
    eliminan por metabolización hepática.

    3.
    Fisiopatología

    Tanto en el hombre como en
    los insectos, los insecticidas organofosforados causan una
    inhibición de la acetilcolinesterasa por
    fosforilación, lo que conduce a una acumulación del
    neurotransmisor acetilcolina en los receptores, ya que el enzima
    es incapaz de degradar la acetilcolina, y a la consiguiente
    hiperestimulación y posterior interrupción de la
    transmisión nerviosa, a nivel de la unión
    neuroefectora, del sistema
    músculo esquelético, SNC y autónomo. Que
    puede llevar, en casos graves, a la insuficiencia respiratoria y
    a la muerte.
    En el hombre, la acetilcolina se encuentra en las terminaciones
    posganglionares del parasimpático (receptores
    muscarínicos), en las sinapsis neuromusculares (receptores
    ni-cotínicos), en los ganglios simpáticos y
    parasimpáticos (receptores nicotínicos) y en el
    SNC. Todos los organofosforados son también inhibidores de
    la acetilcolinesterasa eritrocitaria (o colinesterasa verdadera)
    y de la colinesterasa plasmática y la hepática (o
    seudocolinesterasas), y aunque no se conocen repercusiones
    clínicas de este hecho, su monitorización permite
    establecer, con ciertas limitaciones, la gravedad de la
    intoxicación y el tiempo
    transcurrido desde la exposición
    al insecticida. También inhiben la esterasa
    neurotóxica, una enzima que se ha relacionado con la
    neuropatía retardada.
    Al igual que los organofosforados, los carbamatos inhiben las
    colinesterasas. Sin embargo, la unión de los carbamatos a
    la colinesterasa es molecularmente más inestable. Se
    acumula la acetilcolina en receptores muscarínicos y
    nicotínicos. Por lo que al carbamilar e inactivar la
    Acetilcolinesterasa, se hidroliza espontáneamente,
    recuperándose la función del enzima. Por lo tanto
    es "reversible" , reactivándose en forma espontánea
    con rapidez. Por ello, la duración de su acción es
    más corta y su toxicidad más baja. Teniendo un
    amplio margen entre la dosis que produce síntomas y la que
    provoca la muerte.
    Produce poca o ninguna acción sobre el SNC; cruzan muy mal
    la barrera hematoencefálica, por lo que las
    manifestaciones colinérgicas centrales son mínimas
    o están ausentes.

    Cuadro Clínico
    La clínica dependerá del tipo de organofosforado,
    de la vía de entrada, de la dosis y de la susceptibilidad
    individual; los casos más graves suelen deberse a la
    ingesta del pesticida. Tras la exposición aguda, el cuadro
    clínico es consecuencia de la acumulación de
    acetilcolina en las terminaciones nerviosas, presentándose
    combinaciones de los signos y síntomas. Los trastornos del
    ritmo cardíaco, el coma convulsivo y la insuficiencia
    respiratoria son posibles causas de muerte de estos
    pacientes.
    Dada su alta lipofilia, algunos organofosforados, como el
    fentión, pueden permanecer días o semanas en el
    organismo y ocasionar una persistencia de la
    sintomatología o una recidiva del cuadro clínico
    tras un período de recuperación. Algunos autores
    han definido un síndrome intermedio que aparece a las
    24-96 h de la intoxicación y tras haber superado la fase
    colinérgica, caracterizado por la afectación de los
    músculos respiratorios, proximales de las extremidades y
    flexores del cuello; este síndrome, que puede persistir
    durante varios días y acompañarse de una importante
    insuficiencia ventilatoria, no responde al tratamiento con
    antídoto. En esta fase colinérgica se dan dos tipos
    de acciones:
    Muscarínicos: salivación, lagrimeo, incontinencia
    urinaria, diarrea, broncoespasmo con aumento de las secreciones
    bronquiales, sialorrea, bradicardia, náuseas,
    mitos,
    cólicos, sudoración, miosis. Nicotínicos:
    fatiga muscular, espasmos musculares, fasciculaciones,
    parálisis, disminución del esfuerzo respiratorio,
    taquicardia, hipertensión, palidez, hipoglucemia.
    Produciéndose un daño a nivel nervioso traducido en
    ansiedad, nerviosismo, confusión, cefalea, convulsiones
    generalizadas, ataxia, habla torpe, labilidad emocional, respiración de Cheyne Stokes,
    parálisis respiratoria central, depresión
    del centro cardiovascular, coma. Los signos aparecen cuando los
    niveles de colinesterasa eritrocitaria son menores del 50%
    En el caso de los carbamatos dependen de su toxicidad
    intrínseca, de la dosis y de la vía de
    absorción, siendo superponible al descrito para los
    organofosforados en relación con los efectos
    muscarínicos y nicotínicos periféricos, pero de menor intensidad y
    duración. En principio, no provoca manifestaciones del
    SNC.
    Es de utilidad las
    pnemotecnias para recordar el cuadro clínico de los
    inhibidores de la colinesterasa (ver cuadro).
    Manifestaciones clínicas tardías o crónicas
    son la neuropatía periférica y los trastornos de la
    conducta,
    la memoria o
    el estado de
    ánimo, que pueden aparecer a las 2-3 semanas de la
    exposición, y cuyo mecanismo patogénico se
    relaciona con la inhibición de la esterasa
    neurotóxica, y que tampoco responden a la atropina ni a
    las oximas. La recuperación puede tardar meses o
    años y ser incompleta.

    Laboratorio.
    No existen datos analíticos generales
    (hematológicos o bioquímicos)
    característicos. Aunque algunos insecticidas
    órgano-fosforados o sus metabolitos pueden ser detectados
    directamente en muestras biológicas, el procedimiento
    requiere una complejidad técnica que no se encuentra al
    alcance de la mayoría de los laboratorios; por ello, el
    análisis toxicológico se realiza
    indirectamente, a través de la determinación de la
    actividad de las colinesterasas intraeritrocitarias y
    plasmáticas, considerándose que las primeras
    reflejan mejor la intoxicación. Los niveles normales de
    colinesterasa eritrocitaria son de 29-36 U/g de hemoglobina,
    mientras que los de la colinesterasa sérica oscilan entre
    7 y 19 U/mL; sin embargo, existe una amplia variación
    individual en estas cifras, que son influidas tanto por factores
    genéticos como por diversas enfermedades; por ello, en
    las intoxicaciones agudas es importante para el
    diagnóstico y la evolución seguir la curva de
    colinesterasas. La colinesterasa sérica es más
    sensible pero menos específica para el diagnóstico,
    regenerándose espontáneamente en días o
    semanas, mientras que la eritrocitaria puede tardar 3 o 4 meses
    en normalizarse.
    De modo orientativo se considera que en la intoxicación
    aguda, las manifestaciones clínicas aparecen cuando ya
    más del 50% de la actividad colinesterásica
    eritrocitaria está inhibida; en los casos leves, la
    colinesterasa sérica desciende un 50-80%, en los casos
    moderados un 80-90%, y en los casos graves más del
    90%.

    Tratamiento:
    El tratamiento involucra todas las medidas generales de soporte
    que deben de tenerse en cuenta para el paciente crítico,
    es decir priorizar la estabilización neurológica y
    cardiorrespiratoria (A – B – C ), y también
    medidas específicas dependientes del principio activo que
    está causando la intoxicación. Teniendo en cuenta
    que "cuando se está tratando a un paciente intoxicado en
    esos momentos este se está intoxicando", los pasos a
    seguir y las medidas a tomar no necesariamente son secuenciales.
    Al igual que para otros tóxicos debe tenerse en cuenta 4
    pasos como son evitar la absorción del tóxico,
    favorecer la adsorción, antagonizar el tóxico y
    facilitar su eliminación. Los dos primeros pasos tratan de
    evitar que el tóxico pase a la circulación
    sistémica, por lo tanto las medidas a tomar dependen mucho
    de la vía de ingreso. Los otros dos pasos están en
    relación a las medidas a tomar cuando el tóxico se
    encuentra en la circulación sistémica y está
    dando el cuadro clínico respectivo.

    4. Medidas de soporte y
    descontaminación.

    Evitar la absorción del tóxico:
    Descontaminar la piel: La descontaminación es muy
    importante para reducir la dosis absorbida; cuando la vía
    de entrada es cutánea, debería iniciarse en el
    medio extrahospitalario mediante la retirada de toda la ropa que
    lleve el enfermo en el momento de la exposición, y el
    lavado de la piel con agua jabonosa
    fría, medida que se repetirá 2 o 3 veces. Con
    jabón no germicida, lavar la cabeza varias veces, las
    uñas, quitar los lentes, enjuagar con agua fría.
    Repetir el baño y enjuagar pero con agua tibia. Para
    posteriormente repetir el procedimiento con agua caliente.
    Disminución de la absorción: En los casos
    necesarios, hay que recordar la desimpregnación
    cutánea con el baño prolijo.
    Tras la ingesta de un insecticida organofosforado debe procederse
    al vaciamoiento gástrico, inicialmente con el
    mito
    mecánico o farmacológico ( jarabe de ipeca)
    complementando la acción con el lavado gástrico y
    el uso del carbón activado.
    Jarabe de Ipecacuana cuya fuente es el elixir de ipeca
    (raíz de ipecacuana). Su principio activo es la emetina y
    encefalina, tienen un período de latencia de 18 minutos.
    El vómito ocurre en casi 90% de casos, pasando este
    porcentaje con una segunda dosis. en dosis para niños de
    6meses a 5años de 5-10cc en 2-6oz de agua y de
    5años a 12años: 10-15cc en 6-8oz agua. Para mayores
    de 12años, la dosis es de 30cc en 8-16oz de agua.
    Repitiendo el procedimiento a los 20 minutos.
    El lavado gástrico debe realizarse con suero
    fisiológico o agua estéril ( sino se dispone se
    puede usar agua hervida o potable) en un volumen de 3 a 5 litros,
    aplicando 15ml/kg por ciclo, el paciente debe mantenerse en
    posición decúbito lateral izquierdo y realizar
    masajes en el epigastrio. El uso de Suero fisiológico
    ayuda a prevenir los transtornos hidroelectrolíticos,
    sobre todo en pacientes muy pequeños.
    El carbón activado puede usarse asociado a
    catárticos, excepto si existen diarreas
    espontáneas. La obtención de esta molécula
    adsorbente ocurre por someter la materia
    orgánica a pirrolisis, flujo de gases a
    elevadas temperaturas. Esto permite la formación de una
    rede de poros muy finos donde se va a colocar el tóxico.
    El carbón activado no se absorbe a través de la
    mucosa por lo tanto será eliminado con el tóxico
    adsorbido por la vía digestiva. El área absortiva
    es de 1000 a 2000 m2 por gramo de carbón. La dosis a usar
    debiera ser 5-10 veces cantidad del toxico. Como la cantidad
    ingerida generalmente se desconoce se usa 1-2 g/kg de peso.
    Uso de Antagonistas: Atropina: Antagonista no competitivo de los
    efectos muscarínicos y de SNC de los IC. Alcaloide natural
    derivado de la Belladona (Linneo: Atropa belladona. Atropos =
    parca que quita el hilo de la vida; bella donna = uso por mujeres
    italianas). Sus efectos de la atropina a dosis terapéutica
    (adulto: 1-2mg EV c/15 min. Niños: 0,015-0,05 mg/kg EV,
    infusión 0,02-0,08 mg/kg/hora) son: excitación
    vagal leve. Con dosis tóxicas hay mayor excitación
    central, inquietud, irritabilidad, desorientación, delirio
    o alucinaciones. Dosis mayores, colapso circulatorio,
    insuficiencia respiratoria, parálisis y coma.
    Cuando los signos muscarínicos comprometen la
    ventilación (hipersecreción bronquial,
    broncospasmo), debe utilizarse atropina en cantidad suficiente (1
    mg cada 2-3 min, en caso necesario) para que mejoren estos signos
    o hasta que aparezcan los de la intoxicación
    atropínica; idealmente la atropina debiera administrarse
    por vía intravenosa, con monitorización
    electrocardiográfica y corrigiendo previamente la
    hipoxemia.
    El uso de atropina está justificado en el ambiente
    extrahospitalario y durante el traslado del enfermo. La
    oxigenoterapia está siempre indicada, si se objetiva
    insuficiencia respiratoria, y si predomina la
    hipoventilación, se recurrirá a la asistencia
    respiratoria mecánica.
    El diazepam es capaz de contrarrestar algunas manifestaciones del
    SNC que no resuelve la atropina, en particular la ansiedad y las
    convulsiones, y puede utilizarse a la dosis de 5-10 mg por
    vía intravenosa lenta, que puede ser repetida.
    Antídotos: Se dispone de las oximas. Hay dos oximas
    reactivadoras de las colinesterasas, la pralidoxima y la
    obidoxima, que deben utilizarse en intoxicados de mediana o alta
    gravedad y siempre después de haber iniciado la
    atropinización; por lo general se recomienda su uso,
    aunque no hay estudios controlados que hayan demostrado su
    eficacia.
    La pralidoxima (PAM – 2) se presenta habitualmente en forma
    de metilsulfato y debe administrarse antes de las 36 h de la
    intoxicación, ya que, en caso contrario, la
    fosforilación de la colinesterasa es irreversible. La
    dosis inicial para un adulto es de 1-2 g (15-25mg/kg) disueltos
    en 100 mL de suero glucosado al 5%, que se perfunden por
    vía intravenosa en 15 a 30 min. Seguido por
    infusión contínua de 20mg/kg/hora, por 18 horas o
    más.
    Si no hay mejoría, se repite la misma dosis al cabo de 1 h
    y, posteriormente, cada 8-12 h. En casos muy graves o si recidiva
    la sintomatología, puede continuarse la
    administración de la misma dosis (1-2 g/8 h) pero no
    en bolo sino en perfusión intravenosa continua, hasta un
    máximo de 48-72 h. La pralidoxima puede administrarse
    también por vía intramuscular. En niños
    25-50 mg/kg en 30 a 60 mins. Puede ser repetido en 1 hora y
    después cada 8-12 hs. Su uso requiere de
    monitorización con colinesterasa del glóbulo
    rojo.
    Por otro lado está la Obidoxima que se usa en Israel,
    Países Bajos, países escandinavos, Alemania,
    Belgica y Portugal. En una dosis de 250-750 mg/día
    vía endovenosa.
    El uso de estos productos es monitorizando la colinesterasa y
    también las mismas oximas pues estas también
    ofrecen toxicidad .
    Aumento de la eliminación. Los insecticidas
    organofosforados tienen un amplio volumen de distribución,
    y se eliminan fundamentalmente por metabolización
    hepática. No está justificado el uso de técnicas
    de depuración renal o extrarrenal.
    Los mismos principios
    generales que se han expuesto para los organofosforados son
    también válidos para los carbamatos. La mayor
    diferencia terapéutica es que no deben administrarse
    oximas a menos que se trate de una intoxicación mixta
    (organofosforados y carbamatos).

     

     

     

     

    Autor:

    Dr. Cristian Andonaire Munaico(*).
    Sta. María Beatriz Ruiz Velazco(**)
    (*) ex-Jefe Unidad de Terapia Intensiva y Cuidados
    Intermedios del
    Hospital de Emergencias Pediátricas. Asesor
    Toxicológico
    Profesor pre y post grado UNMSM
    (**) Interna de Medicina
    UNMSM

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