La cinética química y la industria farmacéutica

Introducción

Según la organización mundial de la salud
(OMS) la farmacocinética es el estudio de los procesos de
adsorción, distribución, metabolismo y
excreción de los medicamentos en el organismo, es decir,
la forma en que el organismo afecta al fármaco. El
fármaco de liberarse a partir de la forma de
dosificación que lo contiene, absorberse y pasar al
plasma, distribuirse por el organismo hasta llegar al lugar donde
debe actuar y finalmente, eliminarse mediante los mecanismos que
el organismo posee: metabolismo y excreción.

La farmacodinamia regula la parte concentración-
efecto de la interacción, mientras que la
farmacocinética trata con la parte de la dosis-
concentración (Horford y Sheiner, 1981). Los procesos
fármaco dinámicos de absorción,
distribución y eliminación determinan que tan
rápido y por cuanto tiempo el fármaco aparece en el
órgano en el que ocurre el efecto farmacológico.
Los conceptos fármaco dinámicos de la respuesta
máxima y sensibilidad determinan la magnitud del efectos
con una concentración particular

OBJETIVOS:

• Definir el concepto general de la
  farmacocinética.

• Definir las etapas que comprende la
  farmacocinética.

• Comprender la absorción de un
  fármaco.

• Definir el volumen de distribución de los
  fármacos.

• Analizar los diferentes sitios donde se almacenan
  los diferentes fármacos en el organismo y vida media
  del fármaco.

• Relacionar el volumen de distribución con el
  efecto de los fármacos

Principios
farmacodinámicos

La mayoría de los fármacos deben unirse
con un receptor para tener efecto. Sin embargo, a nivel, celular,
la unión del fármaco solo es el primero de lo que a
menudo es una secuencia compleja de pasos.

Nótese que el cambio final en la función
se logra por un mecanismo efector. El efector puede ser parte de
la molécula receptora o una molécula separada. Una
gran cantidad de receptores se comunica con sus efectores a
través de moléculas de acoplamiento, como se
describe.

• A. TIPOS DE INTERACCIONES
  FÁRMACO-RECEPTOR:

Los fármacos agonistas se unen al receptor y lo
activan de alguna manera, lo cual induce el efecto en forma
directa o indirecta. La activación del receptor implica un
cambio en la conformación en los casos que se han
estudiado a nivel de la estructura molecular. Algunos receptores
incorporan la maquinaria efectora en la misma molécula,
por lo que la unión del fármaco produce el efecto
en forma directa: por ejemplo, al abrir un canal iónico o
activar la actividad enzimática. Otros receptores se unen
con una molécula efectora separa mediante una o más
moléculas intermedias de acoplamiento. Los cinco tipos
principales de sistema de acoplamiento fármaco- efector,
los antagonistas farmacológicas compiten con otras
moléculas e impiden su unión con dicho receptor. Po
ejemplo, los antagonistas del receptor para acetilcolina como la
atropina son antagonistas porque impiden el acceso de la
acetilcolina y agonistas similares al sitio receptor para
acetilcolina y estabilizan al receptor en su estado inactivo (o
algún estado distinto al activador por acetilcolina).
Estos agentes reducen los efectos de la acetilcolina y
moléculas similares en el cuerpo, pero su acción
puede contrarrestarse si se incrementa la dosis de agonistas.
Algunos antagonistas establecen uniones muy fuertes con el sitio
receptor que son irreversibles o casi irreversibles, por lo que
no pueden desplazarse con el aumento con la concentración
del agonista. Se dice que los fármacos que se unen con la
misma molécula receptora, pero no impiden la unión
del agonista actúan en forma alostérica y pueden
intensificar o inhibir la acción de la molécula
agonista. La inhibición alostérica no se
contrarresta con el aumento en la dosis del agonista

• B. AGONISTAS QUE INHIBEN SUS
  MOLÉCULAS DE UNIÓN:

Algunos fármacos simulan agonistas porque inhiben
a las moléculas que terminan la acción de un
agonista endógeno. Por ejemplo, los inhibidores de la
acetilcolinesterasa hacen más lenta la destrucción
de la acetilcolina endógena, lo que produce efectos
parasimpaticomiméticos que se parecen mucho a la
acción de las moléculas agonistas en el receptor
colinérgico, aunque los inhibidores de la colinesterasa no
se unen o lo hacen solo en forma incidental, con los receptores
colinérgicos. Como amplifican los efectos de los ligandos
agonistas liberados por mecanismos fisiológicos, a veces
sus efectos son más selectivos y menos tóxicos que
los de los agonistas exógenos.

• C. DURACIÓN DE LA ACCIÓN
  FARMACOLÓGICA:

La terminación de la acción de un
fármaco es resultado de uno de varios procesos. En algunos
casos, el efecto solo dura mientras el fármaco ocupa el
receptor y la disociación del fármaco y el receptor
termina en forma automática el efecto. Sin embargo, en
muchos casos la acción persiste después que el
fármaco se disocia, ya que por ejemplo alguna
molécula de acoplamiento aún está en su
forma activa. En caso de los fármacos que forman enlaces
covalentes con el sitio receptor, es posible que el efecto
persista hasta que se destruya el complejo fármaco
receptor y se sinteticen nuevos receptores o enzimas, como se
describió antes para el ácido
acetilsalicílico. Además, muchas sistemas receptor-
efector incorporan mecanismos de desensibilización para
prevenir la activación excesiva cuando las
moléculas agonistas siguen presentes por largos
periodos.

D. RECEPTORES Y SITIOS DE UNIÓN
INERTES:

Para funcionar como receptor, una molécula
endógena en primer lugar debe ser selectiva al elegir los
ligandos (moléculas de fármacos) con los que se
une, y segundo, debe cambiar su función al unirse, de tal
manera que se altere la función del sistema
biológico (célula, tejido, etc.). La
característica de selectividad es necesaria para evitar la
activación constante del receptor mediante la unión
no selectiva de varios ligandos diferentes. Está claro que
la capacidad para cambiar la función es necesaria para el
ligando tenga un efecto farmacológico. El cuerpo contiene
una gran variedad de moléculas capaces de unirse con
fármacos y no todas estas moléculas
endógenas tienen actividad reguladora. La unión de
un fármaco con una molécula no reguladora, como la
albumina plasmática, no produce un cambio discernible en
la función del sistema biológico, por lo que esta
molécula endógena puede llamarse sitio de
unión inerte. No obstante, esta unión no carece del
todo de importancia, ya que afecta la distribución de la
sustancia en el cuerpo y determina la cantidad de fármaco
libre que hay en circulación. Estos dos factores tienen
importancia farmacocinética.

Principios
farmacocinéticas

En la terapéutica práctica, un
fármaco debe ser capaz de llegar al sitio de acción
pretendido después de administrarlo por alguna vía
conveniente. En muchos casos, el fármaco activo es lo
bastante liposoluble y estable y estable para administrarlo como
tal. Sin embargo, en algunos casos debe administrarse un
precursor químico inactivo que se absorbe y distribuye con
facilidad, y que luego se convierte en el compuesto activo
mediante procesos biológicos dentro del cuerpo. Este
precursor químico se llama profármaco.

Solo en unas cuantas situaciones es posible aplicar un
fármaco directamente en el tejido en el que
ejercerá sus efectos, como la aplicación
típica de un agente antiinflamatorio a la piel o mucosa
inflamada. Lo más frecuente es que el medicamento se
introduzca en un comportamiento corporal, por ejemplo, el
intestino, y que deba desplazarse a su sitio de acción en
otro compartimiento, como el cerebro en caso de un agente
anticonvulsivo. Para esto es necesario que el fármaco dese
absorba desde el sitio de administración a la corriente
sanguínea y que se distribuya a su sitio de acción
luego de que atraviese varias barreras que separan estos
compartimientos. Para que un fármaco que se administra por
vía oral tenga un efecto en el sistema nervioso central,
estas barreras incluyen los tejidos que conforman la pared del
intestino, las paredes de los capilares que irrigan el intestino,
la barrera hematoencefálica y las paredes de los capilares
que irrigan el cerebro. Po último, después de
ejercer su efecto, un fármaco debe eliminarse a una
velocidad razonable mediante desactivación
metabólica, por excreción del cuerpo o por una
combinación de estos procesos.

A.- PENETRACIÓN

La penetración de los fármacos ocurre por
varios mecanismos. Es frecuente la difusión pasiva en un
medio o lipídico, pero hay procesos activos que participan
en el desplazamiento de muchos fármacos, sobre todo
aquellos con moléculas demasiado grandes para difundir con
facilidad.

1. difusión acuosa.

La difusión acuosa ocurre dentro de los
compartimientos acuosos más grandes del cuerpo (espacio
intersticial, citosol, etc.) Y a través de las zonas de
oclusión en la membrana epitelial y el recubrimiento
endotelial de los vasos sanguíneos por los poros acuosos,
que en algunos tejidos permiten el paso de moléculas con
peso molecular de hasta 20 000 a 30 000*

La difusión acuosa de las moléculas
farmacológicas casi siempre está impulsada por un
desplazamiento a favor de un gradiente de concentración
descrito por la ley de Fick. Las moléculas del
fármaco que están unidas con grandes
proteínas plasmáticas no penetran la mayor parte de
los poros acuosos vasculares. Si el fármaco tiene carga
eléctrica, su flujo también depende de los campos
eléctricos (por ejemplo la potencial de membrana y, en
algunas partes de la nefrona, por el potencial
transtubular).

2. difusión lipídica:

La difusión lipídica es el factor
limitante más importante de la penetración
farmacológica por la gran cantidad de barreras
lipídicas que separan los compartimientos del cuerpo. Como
estas barreras lipídicas separan los compartimientos del
cuerpo. Como estas barreras lipídicas separan
compartimientos acuosos, el coeficiente de partición
lípido: agua de un fármaco determina la facilidad
con la que la molécula se desplaza entre los medios
acuosos y lipídicos. En caso de ácidos y bases
débiles (que ganan o pierden protones con carga
eléctrica según el pH), la capacidad para
desplazarse de un medio acuoso a uno lipídico o viceversa
varia con el pH del medio, ya que las moléculas con carga
eléctrica atraen a las moléculas del agua. La
proporción entre la forma liposoluble y la forma
hidrosoluble de un ácido o base débil se expresa
mediante la ecuación de Henderson-Hasselbalch .

3. trasportadores especiales:

Existen moléculas transportadoras especiales para
muchas sustancias que son importantes para la función
celular y demasiado grandes o insolubles en lípidos para
difundir en forma pasiva a través de las membranas, como
los péptidos aminoácidos y glucosa. Estos
transportadores producen el desplazamiento por transporte activo
o difusión facilitada y , a diferencia de la
difusión pasiva, son selectivos , saturables y
susceptibles de inhibición. Como muchos fármacos
son o se parecen a estos péptidos, aminoácidos o
azucares naturales, pueden usar estos transportadores para cruzar
las membranas.

Muchas células también contienen
transportadores de membrana menos selectivos que se especializan
en expulsar moléculas extrañas. Una familia grande
de estos transportadores se une con trifosfato de adenosina (ATP)
y se conoce como familia ABC (casete de unión con ATP).
Esta familia incluye a la glicoproteína P, o transportador
tipo 1 de resistencia a múltiples fármacos (MDR1)
que se encuentra en el cerebro, testículos y otros
tejidos, además de algunas células
neoplásicas resistentes a fármacos.
Moléculas transportadoras similares de la familia ABC, los
transportadores tipo proteína relacionada con resistencia
a múltiples fármacos MRP), tienen funciones
importantes en la excreción de algunos fármacos o
sus metabolitos hacia la orina y la bilis, así como la
resistencia de algunos tumores a los agentes quimio
terapéuticos. Se han identificado varias familias de
transportadores más que no se unen con ATP, sino que usan
gradientes iónicos para transportar energía.
Algunos de estos (la familia transportadora de soluto [SLC])
tienen importancia particular en la captación de
neurotransmisores a través de membranas de las
terminaciones nerviosas.

4. endocitosis y exocitosis.

Unas cuantas sustancias son tan grandes impermeables que
solo pueden entrar a las células por endocitosis, el
proceso por el cual la sustancia se une a un receptor en la
superficie celular, es rodeado por la membrana celular y llevado
al inferior de la célula cundo se desprende la
vesícula recién formada por el lado interno de la
membrana. Entonces la sustancia puede liberarse en el citosol por
degradación de la membrana vesicular. Por este proceso se
transporta el complejo que forma la vitamina B12 con la
proteína transportadora (factor intrínseco) a
través de la pared intestinal hacia la sangre. De igual
manera, el hierro se transporta a los precursores eritrocitos que
sintetizan la hemoglobina, en conjunto con la proteína
transferrina. Para este proceso funcione debe haber receptores
específicos para las proteínas de transporte.El
proceso inverso (exocitosis) permite la secreción de
muchas sustancias fuera de las células. Por ejemplo,
muchos neurotransmisores se almacenan en vesículas
limitadas de la destrucción metabólica en el
citoplasma. La activación adecuada de la
terminación nerviosa produce fusión de la
vesícula de almacenamiento con la membrana celular con
expulsión de su contenido hacia el espacio
extracelular.

B. ley de difusión de Fick:

El flujo de las moléculas en favor de un
gradiente de concentración se describe con la ley de
Fick:

Flujo (moléculas por unidad de tiempo)
=

Dónde: C1 es la concentración más
alta, C2 es la concentración más baja, área
es la superficie a través de la cual ocurre la
difusión, el coeficiente de permeabilidad es u a medida
del desplazamiento de las moléculas de fármacos en
el medio donde difunden y el espesor es el grosor (longitud) del
trayecto de difusión. En caso de difusión en
lípidos, el coeficiente de partición lípido:
agua es una factor determinante de la movilidad de las sustancia,
ya q determina con qué facilidad el fármaco entre a
la membrana lipídica desde el medio acuoso.

D.- Ionización de ácidos y bases
débiles; a ecuación de Henderson-
Hasselbalch

La carga electrostática de una molécula
ionizada atrae los dipolos del agua y produce un complejo polar,
relativamente hidrosoluble en lípidos. La difusión
en lípidos depende de una liposolubilidad relativa alta, y
por lo tanto ionización de los fármacos puede
reducir mucho su capacidad para penetrar las membranas. Un
porcentaje muy alto de fármacos usuales son ácidos
o bases débiles. Con respecto a los fármacos, la
mejor definición de un ácido débil es el de
una molécula neutral que puede disociarse en forma
reversible en un anión (molécula con carga
negativa) y un protón (un ion hidrogeno). Por ejemplo, el
ácido acetilsalicílico se disocia de la siguiente
manera:

Un fármaco que es una base débil puede
definirse como una molécula neutral que puede formar un
catión (molécula con carga positiva) al combinarse
con un protón. Por ejemplo, la pirimetamina, un agente
antipalúdico, se somete al siguiente proceso de
asociación-disociación.

Nótese que la forma del ácido débil
unida al protón es la forma neutral, mas liposoluble,
mientras que la forma sin el protón de una base
débil es la forma neutral. La ley de acción de masa
requiere que estas reacciones se desplacen a la izquierda en un
ambiente acido (pH bajo, exceso de protones disponibles) y a la
derecha en un ambiente alcalino. La ecuación de
Henderson-Hasselbach relaciona la proporción de
ácido débil o base débil, unida o separada
de un protón, con el pKa de la molécula y el pH del
medio de la siguiente manera:

Esta ecuación se aplica tanto a fármacos
ácidos como alcalinos. La inspección confirma que
mientras más bajo sea el pH con respecto a pKa, mayor
será la fracción de fármaco en su forma
disociada. Como la forma sin carga es la más liposoluble,
mas porcentaje de un ácido débil estará en
la forma liposoluble en un pH acido, mientras que una mayor
proporción de un agente alcalino estará en su forma
liposoluble en un pH alcalino.

VOLUMEN DE DISTRIBUCION:

El volumen de distribución (Vd) relaciona la
cantidad de fármaco en el cuerpo con la
concentración del mismo (C) en la sangre o
plasma:

El volumen de distribución puede de definirse con
respecto a la sangre, al plasma o al agua (fármaco libre),
según la concentración que se use en la
ecuación

ELIMINACION:

Los principios de eliminación
farmacológica son similares a los conceptos de
eliminación en la fisiología renal. La
eliminación de un fármaco es el factor que predice
la velocidad que depuración con respecto a la
concentración del compuesto.

Es importante notar el carácter aditivo de la
eliminación. La depuración de un fármaco del
cuerpo puede incluir procesos que ocurren en los riñones,
pulmones, hígado y otros órganos. La
división de la velocidad de eliminación de cada
órgano entre la concentración del fármaco
que se le presenta indica la eliminación respectiva de ese
órgano, cuando se suman estas eliminaciones separadas, el
resultado es la eliminación sistémica.

• ELIMINACION LIMITADA POR LA
  CAPACIDAD:

Para los fármacos que presentan
eliminación limitada por la capacidad (fenitoina, etanol),
la eliminación varía según la
concentración del fármaco que se
alcanza.

La eliminación limitada por la capacidad
también se conoce como saturable dependiente de la dosis o
la concentración, no lineal y eliminación de
Michaellies- Menten.

La mayor parte de las vías de eliminación
farmacológicas se saturan si la dosis es lo bastante alta.
Cuando el flujo sanguíneo a un órgano no limita la
eliminación, la relación entre la velocidad de
eliminación y concentración (C) se expresa con la
ecuación matemática

ELIMINACION DEPENDIENTE DEL FLUJO:

A diferencia de la eliminación
farmacológica limitada por la capacidad, algunos
compuestos se depuran con facilidad con el órgano de
eliminación, de manera que con cualquier
concentración farmacológica, la mayor parte de la
sustancia en la sangre que irriga al órgano se elimina en
el primer paso por el. Por tanto la depuración de estos
compuestos depende sobre todo del aporte farmacológico al
órgano de eliminación. Estos medicamentos pueden
llamarse de "alta concentración", ya que el órgano
los extrae casi por completo de la sangre.

VIDA MEDIA:

La vida media (T1/2) es el tiempo necesario para reducir
a la mitad la cantidad de fármaco en el cuerpo durante la
eliminación (o durante la administración
constante). En el caso más sencillo, y el más
útil para diseñar regímenes de
administración farmacológica, el cuerpo puede
considerarse como un solo compartimento.

La vida media es útil por que indica el tiempo
necesario para alcanzar un estado de equilibrio de 50%, o para
disminuir a un estado de equilibrio de 50%, después de un
cambio en la velocidad de administración del
medicamento.

ACUMULACION DE FARMACOS:

Siempre que la dosis se repiten, el fármaco se
acumula en el cuerpo hasta que la administración se
detiene. Esto se debe a que forma un tiempo infinito (en
teoría) eliminar toda la dosis administrada. En
términos prácticos, esto significa que si el
intervalo de la administración es más corto que
cuatro vidas medias, la acumulación será
detectable.

La acumulación es inversamente proporcional a la
fracción de la dosis que se pierde en cada intervalo de
administración. La fracción perdida es 1 menos la
fracción restante justo antes de la siguiente dosis. La
fracción restante puede predecirse a partir del intervalo
de administración y la vida media. Un índice
conveniente de acumulación es el factor de
acumulación:

Para un fármaco que se administra una vez cada
vida media, el factor de acumulación es 1/0.5, o 2. El
factor de acumulación predice la proporción de la
concentración en estado de equilibrio y la observada al
mismo tiempo después de la primera dosis. Por lo tanto,
las concentraciones máximas después de dosis
intermitentes en estado de equilibrio serán iguales a la
concentración máxima después de la primera
dosis multiplicada por el factor de
acumulación.

BIODISPONIBILIDAD:

La biodisponibilidad se define como la fracción
de fármaco sin cambio que llega a la circulación
sistémica después de la administración por
cualquier vía. El área bajo la curva de
concentración sanguínea en comparación con
el tiempo (UAC) es una medida frecuente del grado de la
biodisponibilidad para un fármaco administrativo por una
vía particular. Para una dosis intravenosa del
fármaco se asume que la biodisponibilidad es igual a la
unidad. Para un fármaco administrado por vía oral,
la biodisponibilidad puede ser menor a 100% por dos razones
principales: absorción incompleta y eliminación de
primer paso.

A.- GRADO DE ABSORCION:

Después de la administración oral es
posible que un fármaco no se absorba por completo; por
ejemplo, solo 70% de una dosis de digoxina llega a la
circulación sistemática. Esto se debe sobre todo a
la falta de absorción en el intestino. Otros
fármacos son demasiado hidrofilicos (p. ej., atenolol) o
demasiado lipofilicos (como el Aciclovir) para absorberse con
facilidad y su baja biodisponibilidad se debe también a la
absorción incompleta. Si es demasiado hidrofilico, el
compuesto no puede cruzarse la membrana celular

B.- ELIMICACION DE PRIMER PASO:

Después de la absorción a través de
la pared intestinal, la sangre portal lleva el fármaco al
hígado antes de su llegada a la circulación
sistemática. Un fármaco puede metabolizarse en la
pared en la pared intestinal (p. ej., por el sistema
enzimático CYP3A4) o incluso en la sangre portal, pero no
lo es frecuente es que el hígado sea el encargado del
metabolismo antes que el compuesto llegue a la circulación
sistemática. Además, el hígado puede
excretar el fármaco hacia la bilis. Cualquiera de estos
sitios puede contribuir a esta reducción en la
biodisponibilidad y el proceso general se conoce como
eliminación de primer paso. El efecto de la
eliminación hepática de primer paso en la
biodisponibilidad se expresa como el índice de
extracción (ER):

Donde Q es el flujo sanguíneo hepático,
que en condiciones normales es cercano a 90 L/h en una persona
que pese 70 Kg.

La biodisponibilidad sistemática del
fármaco (F) puede predecirse con base en el grado de
absorción (f) y el índice de extracción
(ER):

F = f x (1 – ER)

Un fármaco como la morfina se absorbe casi por
completo (F = 1), por lo que la perdida en el intestino es
insignificante. Sin embargo, el índice de
extracción hepática para la morfina es 0.67, de
manera que (1 – ER) es 0.33. Por tanto, se esperó que la
biodisponibilidad de la morfina se aproxime a 33%, que es cercano
al valor observado.

C.- VELOCIDAD DE ABSORCION:

La diferencia entre la velocidad y el grado de
absorción. La velocidad de absorción depende del
sitio de administración y la formulación del
fármaco. Tanto la velocidad de la absorción como la
velocidad de la administración pueden influir en la
eficacia clínica de una sustancia. Para las tres distintas
formas de dosis mostradas, habría diferencias
significativas en la intensidad del efecto clínico. La
dosificación B requeriría una dosis dos veces
más altas para alcanzar concentraciones equivalentes a las
de la dosificación A. las diferencias fármacos
administrativos en dosis única, como un hipnótico
que se una para incluir el sueño. Es este caso, el
medicamento con la dosificación A alcanzaría la
concentración deseada en menos tiempo que la
dosificación C; las concentraciones en el grafico A
también llegaría a nivel más alto y
permanecería por arriba de la concentración deseada
por más tiempo. En un régimen de
administración múltiple, las dosificaciones A y C
producirán las mismas concentraciones sanguíneas
promedio, aunque la dosificación A tendría
concentraciones máximas un poco más altas y
concentraciones mínimasmás bajas.

Se dice que el mecanismo de absorción es de orden
cero cuando la velocidad es independiente de la cantidad de
fármaco que permanezca en el intestino; o sea, cuando
depende de la velocidad de vaciamiento gástrico o
formulaciones una preparación farmacológica de
liberación controlada. Por el contrario, cuando la dosis
completa se disuelve en los líquidos gastrointestinales,
la velocidad de absorción casi siempre es proporcional a
la concentración gastrointestinal y se dice que es el
primer orden.

Variables
farmacocinéticos

A.-ABSORCION.

La cantidad de fármaco que entra al cuerpo
depende del apego del paciente con el régimen prescrito,
así como de la velocidad y magnitud de la transferencia
desde el sitio de administración a la sangre.

B.-ELIMINACION.

Es de esperar la eliminación anormal cuando
existe un daño importante en la función de los
riñones, hígado o corazón. La
depuración de creatinina es un indicador cuantitativo
útil de la función renal .Por el contrario, la
eliminación farmacológica puede ser un indicador
útil de las consecuencias funcionales de la insuficiencia
cardiaca, renal o hepática, muchas veces con más
precisión que las manifestaciones clínicas y otras
pruebas de laboratorio.

Está demostrado que la enfermedad hepática
disminuye la eliminación y prolonga la vida media de
muchos fármacos.

C.-VOLUMEN DE DISTRIBUCION.

El volumen distribuido refleja un equilibrio entre la
unión con los tejidos, de donde dicha unión
disminuye la concentración plasmática y aumenta el
volumen aparente, mientras que la unión con
proteínas plasmáticas aumentan la
concentración plasmática y reduce el volumen
aparente. Los cambios en la unión con el tejido o plasma
pueden modificar el volumen de distribución determinado
por mediciones de la concentración
plasmática.

La acumulación anormal de líquido (edema,
ascitis, derrame pleural) aumenta mucho el volumen de
distribución de fármacos como gentamicina, que son
hidrofilicos y tienen volúmenes de distribución
pequeños.

D.- VIDA MEDIA.