La esclerosis lateral amiotrófica (ELA)

Resumen

La esclerosis lateral amiotrófica es una
enfermedad de gran importancia dentro de los desórdenes
neurodegenerativos actuales e involucra anormalidades en las
neuronas motoras generando múltiples efectos en la persona
afectada. La presente monografía está enfocada en
los aspectos que tienen más trascendencia e importancia en
la enfermedad, para entender los diferentes factores que se
involucran con la patología de la enfermedad que
aún en día sigue siendo objeto de
investigación, así como las herramientas utilizadas
para un diagnostico apropiado y oportuno, con el objetivo de
aportar bases sólidas para un tratamiento óptimo
que mitigue y controle de forma efectiva la sintomatología
típica de la enfermedad, procurando con esto prolongar y
mejorar el estilo de la vida de los pacientes afectados por esta
grave desorden neurológico.

Palabras clave: Esclerosis lateral
amiotrófica, patogénesis, diagnóstico,
tratamiento

ABSTRAC

Amyotrophic lateral sclerosis is a
disease of great importance in the current neurodegenerative
disorders and involves abnormalities in motor neurons generating
multiple effects on the affected person. This paper is focused on
the aspects that have more significance and importance in the
disease, to understand the different factors involved with the
pathology of the disease even in day is still under
investigation, as well as tools used for diagnosis appropriate
and timely in order to provide solid foundations for optimal
treatment to mitigate and control effectively the typical
symptoms of the disease, trying to extend and enhance the style
of life of patients affected by this serious neurological
disorder.

Key words: Amyotrophic lateral sclerosis,
pathogenesis, diagnosis, treatment.

Introducción

En la actualidad el ser humano se ha visto afectado por
un sinnúmero de enfermedades que han devastado y acabado
la vida de millones de personas alrededor del mundo. Las
enfermedades neurodegenerativas, que como su nombre lo indica
afectan de manera progresiva y en muchos casos de forma
irreversible al sistema nervioso, se constituyen como una serie
de trastornos cognitivos que debido a un aumento en los procesos
apoptóticos o de muerte celular van reduciendo el
número de neuronas y generando cambios en la conducta de
la persona afectada.

Los estudios llevados a cabo en estos tipos de
enfermedades, pretenden ofrecer una panorámica acerca de
las causas de la enfermedad, la epidemiología, la
patogénesis, el diagnóstico y las diferentes
perspectivas terapéuticas que curen o por lo menos
mitiguen en cierta medida el avance de la misma o que puedan
contribuir para que el paciente afectado lleve una estilo de vida
más ameno.

En este sentido la presente monografía pretende
abarcar de forma detallada aspectos relevantes de una de las
enfermedades neurodegenerativas de gran incidencia y una de las
formas más devastadoras de este tipo trastornos, como lo
es la Esclerosis Lateral Amiotrófica (ELA), para conocer
un poco más de la enfermedad, comprender su funcionamiento
y forma de acción en el sistema nervioso , su
patogénesis poco entendida y a su vez aportar una pauta
para el manejo médico y rehabilitatorío para esta
terrible enfermedad.

La esclerosis lateral amiotrófica (ELA)
denominada también coloquialmente como la enfermedad de
Lou Gehrig (en honor al jugador norteamericano de New York de
béisbol, fallecido en 1941 por ELA a los 37 años de
edad), es un trastorno neurológico progresivo,
invariablemente fatal que resulta de la degeneración de la
neurona motora superior e inferior, que normalmente se desarrolla
durante el sexto o séptimo decenio de la vida, y se
diagnostica con base en criterios clínicos
estándar. Su causa subyacente sigue siendo indeterminada
(Alfahad & Nath, 2013).

Hay que entender que "Esclerosis " se refiere a la
atrofia muscular, debilidad y fasciculación
(contracción del musculo bajo la piel). " Esclerosis
lateral "hace referencia a la perdida de fibras nerviosas
acompañadas de una atrofia muscular y "Amiotrófica"
que significa atrofia muscular debido a que los músculos
dejan de recibir señales nerviosas(Rowland & Shneider,
2009).

Epidemiología

La esclerosis lateral amiotrófica (ELA) es un
trastorno neurodegenerativo progresivo sin descanso, en el que el
aumento de la debilidad muscular conduce a la insuficiencia
respiratoria y la muerte. ELA comúnmente comienza durante
la sexta o séptima década de la vida , lo que lleva
a la muerte al cabo de 3 – 5 años, con una incidencia
mundial anual de aproximadamente 2 por cada 100.000
habitantes(Logroscino et al., 2010).

Esta cifra es muy similar con diferentes estudios
anteriores en poblaciones como Europa o Estados Unidos, en donde
la tasa de prevalencia por cada 100.000 habitantes es de 2,1 a
2,5 personas, lo que podría indicar una probable tasa
representativa de ELA entre poblaciones caucásicas,
además la frecuencia uniforme de ELA en estos
países sugiere que los mismos factores ambientales y / o
genéticos pueden ser la base de la enfermedad dentro de la
población blanca.

Entre el 5-10% de todos los casos de ELA tienen una base
familiar, mientras que los restantes son
esporádicos.

En ambos casos, hay progresivas manifestaciones de la
disfunción de las neuronas motoras inferiores (atrofia ,
calambres y fasciculaciones ) y las neuronas motoras corticales
(espasticidad y reflejos patológicos ) en ausencia de
síntomas sensoriales (Pasinelli & Brown,
2009).

Este trastorno motor puro, afecta solamente a las
neuronas motoras superiores e inferiores y hallazgos recientes
sugieren que la enfermedad en realidad implica múltiples
sistemas y grupos neuronales en el cerebro(Alfahad & Nath,
2013).

Etiología

La enfermedad puede ocurrir con mayor frecuencia dentro
de ciertas familias, a menudo en asociación con mutaciones
genómicas específicas, mientras que algunos casos
esporádicos se han vinculado a las toxinas ambientales o
traumatismos(Alfahad & Nath, 2013).A pesar de una extensa
investigación, la etiología de la ELA sigue siendo
inexplicada. Las mutaciones en genes específicos se han
identificado en más de la mitad de casos familiares y
aproximadamente 10 % en los casos esporádicos (Lattante et
al., 2012).

Algunos casos esporádicos de ELA evidencian una
infección viral persistente, apareciendo en enterovirus
RNA de la médula espinal, pero este tipo de
descubrimientos no han sido confirmados en su totalidad y el
papel de los enterovirus no se ha establecido con mucha claridad.
Se evidencia que los retrovirus quizás desempeñen
un papel en la patogénesis de la enfermedad que
está asociada a una infección con retrovirus
exógenos o con la expresión de retrovirus
endógenos humanos. La autoinmunidad puede tener un papel
en la etiología ya que se han encontrado anticuerpos
contra los canales de calcio que interfieren con la
regulación intracelular del calcio, conllevando a una
degeneración progresiva de las células nerviosas
motoras.(Rowland& Shneider, 2009).

Patogénesis

La característica patológica de la ELA es
la atrofia de las neuronas motoras. También se observa
hinchazón de los axones proximales, como también la
acumulación de neurofilamentos fosforados, cuerpos de Lewy
y Bunina, inclusiones de cuerpos similares, y hebras de material
ubiquitinado en estos axones. Además, la activación
y la proliferación de astrocitos y microglía
(Pasinelli & Brown, 2009).

La comprensión de la biopatología de la
enfermedad se ha basado en gran medida en los estudios de
mutaciones genéticas asociadas a la ELA. Debido a que los
perfiles clínicos y patológicos de la ELA
esporádica y la ELA familiar son similares, se puede
predecir que los puntos de vista de los estudios que causan
mutaciones genéticas se asocian a la ELA
esporádica. La mayoría de los datos sobre la
patogénesis de ELA se derivan de los estudios sobre la
muerte celular iniciada por la proteína SOD1 mutante. Las
mutaciones en SOD1 como resultado de su producto proteico inician
la enfermedad de la neurona motora a través de una o
más propiedades tóxicas(Pasinelli & Brown,
2009).

Genética mendeliana en la Esclerosis Lateral
Amiotrófica (ELA)

Se han informado cinco defectos genéticos
mendelianos que causan ELA. Los productos proteicos de estos
genes mutados son: superóxido dismutasa [Cu/Zn] (SOD1),
Alsin, Senataxina (SETX), Sinaptobrevina/VAMP (proteína de
membrana asociada a vesículas), asociaciados a
proteína B (VAPB) y dinactina. (Pasinelli & Brown,
2009)

Superóxido dismutasa (SOD1)

La proteína SOD1, es una proteína
predominantemente citosólica de 153 aminoácidos que
funcionan como un homodímero. Cada subunidad de SOD1 se
une a un átomo de Cu y Zn. Su toxicidad se debe a un
aumento en las propiedades de la enzima, la cuales vuelven a la
proteína inestable, reforzado a veces por la
liberación de Zn ; teniendo como blanco a células
neuronales adyacentes, astrocitos y provocando alteraciones tanto
en las motoneuronas como en la glía(Tan, Pasinelli, &
Trotti, 2014).

Dos amplias hipótesis explican la función
adversa de la proteína SOD1 mutante: o bien la
proteína mutante perturba el metabolismo de
oxígeno, o el principal problema es la inestabilidad
conformacional inducida por mutación y mal plegamiento del
péptido mutante. La proteína mutada forma agregados
insolubles que dañan directamente la mitocondria a
través de inflamación, expansión y aumento
de la permeabilidad de la membrana externa; provocando la
liberación de citocromo c y activación de las
caspasas (relacionadas con la activación de las
vías apoptóticas que están implicadas en la
muerte celular) (Cozzolino & Carrì, 2012).

Alsin

Alsin es una proteína que en los humanos
está codificada por el gen ALS2, cuya función no se
entiende completamente , pero se sabe que actúa como un
factor de cambio, que regula el tráfico endosomal ,y que
curiosamente suprime la toxicidad del mutante SOD1 mediado por
las líneas celulares inmortalizadas de la neurona
motora(Yang et al., 2010).

Senataxina (SETX)

Los defectos en SETX causan una enfermedad
autosómica dominante de la motoneurona, en inicio juvenil
se evidencia una debilidad distal y atrofia muscular, signos
piramidales y una duración de vida normal. Estos
individuos tienen mutaciones de sentido erróneo en
SETX(Chen et al., 2009).

VAMP –Asociados a proteína
B

Los defectos en este gen causan al inicio adulto, ELA
autosómica dominante y ELA atípica (lentamente
progresivas con temblores), pero no demencia frontotemporal. VAPB
tiene seis exones que codifican una expresión ubicua de un
homodímero de 27,2 kDa que pertenece a una familia de
proteínas unidas a la membrana intracelular que se
presumen regulan el transporte de vesículas (Nishimura et
al., 2010).

Dinactina

Recientemente, las mutaciones de transmisión
predominantemente causadas al inicio adulto, generan un trastorno
atípico progresivo de la neurona motora en donde se ha
identificado la sub-unidad p150 de dinactina, un componente del
complejo dineína que comprende la mayor motor
retrógrado axonal. Las mutaciones en la subunidad p150
parecen afectar a la unión dinactina-dineína a los
microtúbulos. La aparición de esta forma de
degeneración de las neuronas motoras a menudo es precedida
por la parálisis de las cuerdas vocales (Puls et al.,
2009).

Genes implicados en Esclerosis lateral
amiotrófica lateral de tipo familiar y
esporádico

A pesar de la identificación de algunos defectos
genéticos que causan ELA en las familias individuales, la
ELA no es una sola vía, ni la condición de un solo
gen. Por lo tanto, en los últimos años, estudios de
asociación de todo el genoma se han convertido en una
táctica favorable para estudiar los genes desconocidos que
causan ELA familiar.

Aunque una variedad de genes han sido implicados en la
ELA, muchos estudios se han centrado en este subconjunto de
genes, en la que las lesiones genéticas pueden causar y
contribuir a ambas, ELA familiar y esporádica.

Además de las mutaciones implicadas en la
proteína superóxido dismutasa (SOD1),
también hay una serie de mutaciones que se asocian
directamente a la esclerosis lateral amiotrófica
típica como se podrá observar a
continuación:

TARDBP

Las cerca de 40 mutaciones identificadas en el gen que
codifica TARDBP puede contribuir a un máximo de
6,5% de casos de ELA familiar heredada dominantemente,
además de 0% -5% en los casos esporádicos(Da Cruz
& Cleveland, 2011).

FUS

FUS codifica en el sarcoma una proteína modular
de ácido nucleico asociada, con muchas similitudes a
TARDBP, incluyendo la conservación de dominios de la
proteína, un papel en el procesamiento del ARN y la
localización tanto en el citosol y en el núcleo de
muchas células. Alrededor de 30 mutaciones conocidas en
FUS representan aproximadamente el 3%-5% de ELA familiar y ~ 1%
de los casos ELA esporádica (Deng et al.,
2010).

OPTN

Un estudio italiano reciente indica que aproximadamente
el 3,5% de los pacientes con ELA esporádica, además
de 1,2% de los pacientes con ELA familiar, tenía
mutaciones en el gen OPTN, que codifica Optineurina. Cerca de una
docena de mutaciones en OPTN pueden conducir a la ELA, este gen
está implicado en el tráfico vesicular,
mantenimiento de Golgi y la señalización en el
factor de necrosis tumoral (Hortobágyi et al.,
2011).

ANG

Angiogenina una pequeña ribonucleasa que
participan en la angiogénesis, se encuentra mutada en un
número menor de casos de ELA familiar y
esporádica.ANG, por lo tanto, puede causar un fenotipo de
pérdida de función, en la mayoría de
pacientes con ELA que presentan inicio bulbar (Padhi, Vasaikar,
Jayaram, & Gomes, 2013).

UBQLN2

UBQLN2, es un gen en el cromosoma X, y se ha descubierto
recientemente que es causal de ELA familiar dominante ligada al
cromosoma X. A diferencia de las otras mutaciones descritas, las
del gen UBQLN2 todavía no se han implicado en ELA
esporádica. Sin embargo, estos hallazgos sugieren que
ubiquilin-2 podría ser generalmente relevante para la
patogénesis del ELA (Pratt, Getzoff, & Perry,
2012).

Otros factores implicados en la patogénesis de
la enfermedad

Aunque las vías moleculares precisas que causan
la muerte de las neuronas motoras en ELA siguen siendo
desconocidas, los posibles mecanismos principales, incluyen el
efectos tóxicos de la SOD1 mutante como se pudo evidenciar
con anterioridad, la agregación de proteínas
anormales; la desorganización de filamentos intermedios; y
excitotoxicidad mediada por glutamato , el papel de
proteínas como la proteína disulfuro isomerasa
(PID) , los retrovirus implicados en la enfermedad, la
interacción con los diferentes agentes tóxicos y
otras anomalías relacionadas con la regulación del
calcio intracelular en un proceso que puede involucrar
anormalidades y apoptosis mitocondrial, son factores están
relacionados en una u otra medida con la esclerosis lateral
amiotrófica (Tradewell, Cooper, Minotti, & Durham,
2011).

Desorganización de Filamentos
Intermedios

Los posibles blancos de la toxicidad inducida por SOD1
incluyen las proteínas de los neurofilamentos que tienen
un papel en el transporte axonal y en la determinación de
la forma de las células y el calibre de los axones. Las
anormalidades en los neurofilamentos podrían ser causales
de un subproducto de degeneración neuronal. La
participación directa de los neurofilamentos en la
patogénesis fue sugerido por el hallazgo de que
sobreexpresión de mutantes o subunidades en ratones de
tipo salvaje causaron la disfunción de las neuronas
motoras y la degeneración de axones, dando lugar a
inflamaciones de neurofilamentos que eran similares a los
observados en pacientes con ELA (Fischer-Hayes, Brotherton, &
Glass, 2013).

Degeneración axonal

La degeneración axonal es una entidad
patológica común y un objetivo terapéutico
relativamente poco explotado en las enfermedades
neurodegenerativas. Ahora está claro que la muerte del
cuerpo celular neuronal y axonal se produce a través de
distintas vías.

Otra característica de la ELA es la
reducción de la actividad del transporte axonal, descrito
por primera vez en pacientes con ELA y más recientemente
en modelos de ratones transgénicos de ELA. El transporte
de moléculas y orgánulos es un proceso celular
fundamental que es particularmente importante para el desarrollo,
la función y la supervivencia de las neuronas. Este
proceso es dictado por la anatomía altamente polarizada de
neuronas: proteínas axonales se sintetizan en el cuerpo
celular y deben ser transportadas de una manera
anterógrada a lo largo de los axones y dendritas para
llegar a las sinapsis, mientras que sustancias tales como
factores tróficos situados periféricamente deben
ser transportados de forma centralizada desde las regiones
sinápticas por transporte retrógrado. Los motores
moleculares para el transporte anterógrado y
retrógrado son kinesina y el complejo
dineína-dinactina, respectivamente. Presumiblemente, el
transporte axonal funcional y eficiente es particularmente
importante para las neuronas motoras, que están entre las
células más grandes y más largas del cuerpo.
(Pasinelli & Brown, 2009)

Una comprensión de la degeneración axonal
como una causa de patología de la enfermedad puede
acelerar el desarrollo de terapias eficaces y la
elaboración de un mejor diagnóstico para un
espectro de enfermedades neurodegenerativas.

Homeostasis del calcio y exitotoxicidad mediada por
glutamato

Hay mucha evidencia que indica que la ELA involucra una
alteración del calcio libre intracelular. La homeostasis
de calcio anormal activa una serie de acontecimientos que en
última instancia desencadena la muerte celular. En los
pacientes con ELA y en ratones con SOD1 mutante, la resistencia
de las neuronas motoras específicas puede estar
relacionada con la presencia de proteínas de unión
a calcio que protegen contra los efectos tóxicos de los
altos niveles de calcio intracelular(Tradewell et al.,
2011).

Las neuronas motoras expresan receptores de glutamato
permeables a Ca2+y a canales de iones, pero tienen bajos niveles
de Ca2+ citosólico, lo que aumenta su vulnerabilidad a la
sobrecarga de Ca2+(Tradewell et al., 2011).

La excitotoxicidad inducida por glutamato proporciona
otra posible explicación para la vulnerabilidad selectiva
de las neuronas motoras en ELA , porque se basa en elevaciones
del calcio citosólico y porque es relativa a otros tipos
de neuronas , las neuronas motoras tienen una capacidad
disminuida para amortiguar calcio. (Pasinelli & Brown,
2009)

En este sentido esta excitotoxicidad
glutamatérgica también podría reflejar el
defectuoso metabolismo energético; concebiblemente, la
producción de energía inferior a la normal en las
neuronas motoras de ELA puede sostener la toxicidad mediada por
glutamato y sin elevaciones en el mismo.

Apoptosis

La apoptosis consiste en la activación de la
proteasascaspasas en respuesta a las señales integradas
por proteínas Bcl2. Bcl2 es una proteína
mitocondrial implicada en el bloqueo de la muerte celular, con la
mutación de la proteína SOD1, la proteína
Bcl-2 pierde su función y se convierte en tóxica,
generando la ruptura de la membrana mitocondrial y la
activación de la vía apoptótica de la
mitocondria. Aunque la apoptosis es un acontecimiento
tardío en la degeneración de las neuronas motoras,
la inhibición de la muerte celular programada puede
mejorar la ELA. (Grosskreutz, Van Den Bosch, & Keller,
2010).

Proteína Disulfuro isomerasa (PDI) en
ELA

La PDI es miembro de una familia de foldasas, que son
responsables de la formación y la isomerización de
los enlaces disulfuro de la proteína. La familia PDI
comprende 21 miembros que tienen semejanzas estructurales, pero
diferentes funciones y todas tienen un sitio activo similar a la
tiorredoxina. La tiorredoxina es una proteína intracelular
que regula las condiciones redox y que es eficaz contra el
estrés oxidativo. PDI también se encuentra en otras
localizaciones subcelulares tales como el núcleo y la
matriz extracelular y constituye 0,8% de la proteína
celular total(Galligan & Petersen, 2012).

La alteración en la actividad enzimática
de la PDI debido a la desregulación redox y el
estrés oxidativo puede aumentar aún más la
carga de proteínas mal plegadas, el estrés
oxidativo, la autofagia, la disfunción mitocondrial y
daño axonal que conduce a la muerte celular neuronal
(Parakh, Spencer, Halloran, Soo, & Atkin, 2013).

Debido a su función en la prevención de
mal plegamiento de proteínas, PDI es importante en el
control de calidad de la proteína. Por lo tanto, la
expresión regulada de PDI es crítica para la
función celular normal. Ahora hay cada vez más
pruebas del PDI en la ELA. Los Niveles de la PDI son regulados en
modelos transgénicos y tejidos de la médula espinal
de pacientes con ELA (Parakh et al., 2013).

Retrovirus implicados en la
patogénesis

Otra posibilidad, propuesta por primera vez en la
década de 1970, es que los retrovirus juegan un papel en
la patogénesis. Las evidencias podrían mostrar que
la ELA se asocia tanto con la infección por un retrovirus
exógeno o con la expresión de retrovirus
endógenos humanos (HERV). Los informes recientes han
mostrado una asociación más fuerte de ELA con HERV
, como el análisis de muestras de suero , y el tejido
cerebral postmortem de una serie de pacientes con una ELA
clásica que ha revelado aumentó significativo en la
expresión de HERV(Alfahad & Nath, 2013).

El aumento de la expresión de HERV se ha asociado
con varios trastornos como la esquizofrenia (Karlsson,
Schröder, Bachmann, Bottmer, & Yolken, 2009), trastornos
autoinmunes (Balada, Vilardell-Tarrés, & Ordi-Ros,
2010)y neoplasias (Romanish, Cohen, & Mager, 2010). Sin
embargo, hay varios subtipos de HERV que se encuentran en
diferentes cromosomas. Además, existen polimorfismos en la
población humana. Por lo tanto, estos retrovirus
endógenos potencialmente podrían desempeñar
un papel en estas enfermedades. También es posible que
pueda haber una desregulación más amplia de
elementos retrotransposable en la ELA similares a la reportada en
la degeneración del lóbulo frontotemporal. Dado que
estos elementos tienen la actividad de la transcriptasa inversa y
la actividad endonucleasa, una manera de establecer su papel
podría ser el desarrollo de intervenciones para suprimir
su expresión y determinar si se altera el curso de la
enfermedad.

Estos hallazgos sugieren que los elementos retrovirales
endógenos están implicados en la
fisiopatología de la ELA, pero no hay evidencia de que son
la causa principal del síndrome.

Papel de los agentes tóxicos en
ELA

El papel de los agentes tóxicos ha recibido una
renovada atención debido a la hipótesis emergente
que la exposición a algunos tóxicos ambientales
podrían haber desempeñado un papel relevante en el
desencadenamiento del proceso neurodegenerativo en sujetos
genéticamente predispuestos pertenecientes a algunas
comunidades con un mayor riesgo a ELA (Trojsi, Monsurrò,
& Tedeschi, 2013).

Los avances recientes sobre posibles etiologías
tóxicas de ELA, especialmente los que surgieron en los
últimos cinco años subraya el conocimiento actual
sobre las cianobacterias, los metales pesados ??y pesticidas
(Trojsi et al., 2013).

Cianobacterias

El aminoácido no proteico BMAA, producido por las
cianobacterias que viven en simbiosis en las raíces de los
árboles de cicas (Cycas micronesica) ha
demostrado ser neurotóxico para roedores y primates, ha
recibido recientemente una renovada atención como factor
de riesgo ambiental para la ELA esporádica. Perspectivas
en estudios de modelos animales han confirmado la
participación probable de BMAA en procesos
neurodegenerativos (Trojsi et al., 2013).

Metales pesados

Se ha demostrado que los metales pueden inducir estados
patológicos cuando son deficientes o se acumulan a niveles
tóxicos. Actualmente, el papel potencial de varios metales
pesados ??en los mecanismos moleculares que conducen a la
degeneración de las motoneuronas ha sido ampliamente
explorado y sólo parcialmente caracterizado. En concreto,
la mayoría de los puntos de vista se han centrado en la
preocupación por el plomo, mercurio, selenio, cobre y
zinc, aunque la mayoría de los metales pesados,
también incluyendo el aluminio y el cadmio, han sido
investigados como posibles factores de riesgo para la ELA (Trojsi
et al., 2013).

Pesticidas

Los pesticidas han sido examinados en gran parte como
potenciales factores de riesgo ambiental para la ELA, ya que
están en todas partes y participan en la
patogénesis de otras enfermedades neurodegenerativas, como
el Parkinson y la enfermedad de Alzheimer (Trojsi et al.,
2013).

Entre los herbicidas, la clase de los organofosforados
(OP), ampliamente utilizados en la agricultura, representa la
mitad del total del consumo de pesticidas cada año en los
EE.UU. La exposición crónica a los OP inducen
daño cerebral progresivo irreversible por la
inhibición de la acetilcolinesterasa, que resulta en la
estimulación excesiva de los receptores
colinérgicos y excitotoxicidad (Trojsi et al.,
2013).

Diagnóstico

Actualmente no hay ninguna prueba que pueda dar un
diagnóstico definitivo de Esclerosis Lateral
Amiotrófica, aunque la presencia de señales de
deterioración de las neuronas motoras superiores e
inferiores en una sola extremidad constituye una fuerte
indicación. (Geevasinga, Menon, Yiannikas, Kiernan, &
Vucic, 2014)

ELA se caracteriza típicamente por los
síntomas combinados de las neuronas motoras superiores
(NMS) y las neuronas motoras inferiores (NMI). Las NMS de los
sistemas nerviosos central se originan en la corteza motora o
tronco cerebral y transmiten información a las NMI. Las
NMIs están situadas en el tronco del encéfalo y la
médula espinal y los impulsos de las NMS a los
músculos en las sinapsis neuromusculares inervan los
músculos esqueléticos que controlan los brazos y
las piernas. Los síntomas de NMS incluyen problemas de
debilidad al habla, reflejos hiperactivos, espasticidad, y
emotividad inadecuada; los síntomas de las NMI incluyen
debilidad, así como la disminución de los reflejos,
calambres, espasmos y pérdida de masa muscular (Pratt et
al., 2012).

La aparición de la enfermedad por lo general
comienza en las extremidades (denominado inicio espinal), aunque
una cuarta parte de los pacientes con ELA tienen inicio "bulbar",
término que describe la cara, la boca / mandíbula y
músculos de la lengua, controlada por el "bulbo", un
nombre temprano para el tronco cerebral inferior. Asociado con el
peor pronóstico, el inicio bulbar es más
común en pacientes de edad avanzada y en las mujeres. Una
característica distintiva de la ELA es una rápida
progresión, y con el tiempo la mayoría de los
pacientes mostrará características tanto espinales
y bulbares (incluyendo la emocionalidad, bostezos, sacudidas de
la mandíbula, contracciones de la lengua,
emaciación, babeo y dificultad para tragar) (Pratt et al.,
2012).

El Comité de la World Federation of
Neurology, en 1994 presentó los Criterios de El
Escorial, usados hasta la fecha como guías
diagnósticas, se utilizan con frecuencia para evaluar la
participación en ensayos clínicos y práctica
clínica. En algunos casos, sin embargo, estos criterios
pueden ser demasiado estrictos cuando se usan en el
diagnóstico (Brooks, 1994).

El diagnóstico puede ser visto como un proceso de
eliminación, aunque la historia de la familia
también puede ser útil. La batería de
pruebas realizadas, es decir, análisis de sangre,
electromiografía, resonancia magnética y los
estudios de conducción nerviosa, puede ayudar a descartar
otras condiciones (de Carvalho et al., 2008).

El líquido cefalorraquídeo (LCR), por otro
lado, es típicamente normal, pero puede ayudar en el
diagnóstico de condiciones tales como la esclerosis
múltiple. Además, la biopsia muscular puede
descartar la miositis por cuerpos de inclusión (Dobby,
Lange, Trojaborg, & Hays, 2011).En efecto, un desafío
central en el diagnóstico de ELA es distinguir los muchos
imitadores. Estas incluyen lesiones (por ejemplo, hernia de
disco, compresión de la médula, o
intoxicación por metales pesados), la espondilosis
cervical, problemas metabólicos tales como la deficiencia
de enzimas/vitaminas (B-12, etc.), la deficiencia de cobre o
problemas de tiroides, derrame cerebral, miopatías o
neuropatías, infecciones como la de Lyme o VIH, o
enfermedades tales como miastenia gravis, siringomielia,
cáncer, enfermedad de Kennedy, las enfermedades de
Tay-Sachs, o la esclerosis múltiple, entre otros
(Hardiman, van den Berg, & Kiernan, 2011).

La clínica y la superposición
patogénica entre la ELA y otras enfermedades
neurodegenerativas tienden a apoyar la tesis de que una
hipótesis ambiental y genética compartida subyace
en algunos fenotipos neurodegenerativos (Hardiman et al.,
2011).

Las variaciones en el fenotipo

Aunque la mayoría de las formas de
presentación clínica de la ELA son subdivididas en
aparición bulbar o enfermedad de inicio espinal como se
mencionó anteriormente; la subclasificación
fenotípica se basa en el grado de participación de
la neurona motora superior e inferior en la neurona motora. Los
fenotipos incluyen la esclerosis lateral primaria (PLS) , la
atrofia muscular progresiva ( PMA ) y la parálisis bulbar
progresiva(Hardiman et al., 2011).

Esclerosis Lateral Primaria (PLS)

PLS es un diagnóstico de exclusión en
pacientes con síndrome esporádico de la neurona
motora superior en adulto con una duración de 4
años o más. Este síndrome es generalmente de
inicio espinal, aunque los pacientes en ocasiones pueden
presentarse con signos bulbares, y puede progresar a la ELA
(Hardiman et al., 2011).

Atrofia muscular progresiva (PMA)

PMA es un síndrome heterogéneo que se
superpone con ELA. Aunque se considera que lleva un mejor
pronóstico que la típica ELA, aproximadamente el 30
% de los pacientes con PMA desarrolla signos de neurona motora
superior en los 18 meses, y progreso en un diagnóstico de
ELA (Hardiman et al., 2011).

Exámenes de diagnóstico

No existe una prueba diagnóstica definitiva para
la ELA. La combinación de los signos clínicos que
con las pruebas de laboratorio y estudios de imagen para otras
patologías pueden apoyar el diagnóstico, aunque la
progresión de la enfermedad es un requisito
previo.

Investigaciones de laboratorio

Investigación rutinaria de un paciente con ELA
debe incluir la medición de la velocidad de
sedimentación globular, proteínas de suero,
electroforesis de orina, pruebas de función tiroidea,
niveles séricos de calcio y mediciones de fosfato y
análisis del líquido
cefalorraquídeo.

Estudios de
electrodiagnóstico

Estudios de electrodiagnóstico son la herramienta
accesoria más importante en la investigación de la
ELA. La electromiografía puede identificar la
pérdida de neuronas motoras inferiores, el sello
distintivo de la ELA y es particularmente útil en regiones
no afectadas clínicamente. Las anomalías más
frecuentes observadas en la electromiografía son
fasciculaciones, descargas de denervación
espontáneas (fibrilación y ondas agudas positivas),
indicativos de la pérdida continua de las neuronas motoras
y unidades polifásicas indicativas de
reinervación.

La estimulación magnética transcraneal,
cuando estén disponibles, puede ayudar en la
identificación de pacientes con alto disfunción de
la neurona motora (de Carvalho et al., 2008).

Pruebas genéticas

Una revisión sistemática de todos los
casos de ELA familiar sugiere que hasta un 5 % de los casos sigue
un patrón mendeliano de herencia; un total de 15 genes y
loci han sido identificados .La presentación
clínica y patológica de la ELA familiar es muy
similar a la de los casos esporádicos. La correcta
identificación de los casos familiares de ELA puede ser un
reto, ya que el riesgo de desarrollar la enfermedad es 1:400
(Hardiman et al., 2011).

Para cualquier persona con una parentela de 17 miembros,
en familiares de primer grado y segundo grado, hay una
probabilidad del 5 % de que un segundo miembro de la parentela
también desarrollare ELA esporádica; por el
contrario, la probabilidad de un patrón mendeliano de la
herencia de la enfermedad es mucho mayor cuando tres miembros
afectados de una parentela han sido identificados (Hardiman et
al., 2011).

Entre los 15 genes que se saben asociados con la ELA,
sólo las mutaciones de SOD1, TARDBP, ANG, UBQLN2 y FUS se
asocian con la típica ELA; el resto se asocian con
fenotipos inusuales o se han descrito en un pequeño
número de pacientes(Pratt et al., 2012).

La detección de los pacientes con ELA familiar
para mutaciones en estos genes conocidos podría ofrecer
algún beneficio, como evidencia preliminar de estudios con
ratones se sugiere que las estrategias de inmunización
pasiva pueden atenuar la progresión de la enfermedad en el
modeloSOD1 (Geevasinga et al., 2014).

En este sentido aunque muchas pruebas realizadas para
diagnosticar ELA son efectivas y por supuesto bastante
útiles, hay una gran cantidad pruebas clínicas
realizadas en la actualidad que arrojan diagnósticos
erróneos que son de hecho muy comunes; alrededor del 10%
de los pacientes con otros trastornos son diagnosticados
erróneamente con ELA. Estos hallazgos pueden dar lugar a
tratamientos incorrectos (potencialmente dañinos), y
retrasos en la obtención de nuevas estrategias y
perspectivas terapéuticas necesarias para aprovechar
estudios clínicos y sobre todo para alentar y prolongar la
vida del paciente afectado con la enfermedad (Pratt et al.,
2012).

Nuevas
estrategias y perspectivas terapéuticas

El objetivo principal del tratamiento de ELA es la
inhibición de la progresión de la enfermedad, a
pesar de una consideración secundaria importante es el
tratamiento del daño que ya está hecho. Los
cuidados paliativos (por ejemplo, la atención domiciliaria
y cuidados paliativos) siguen siendo un foco importante del
programa de tratamiento para el paciente con ELA. La
ventilación no invasiva, por ejemplo, puede mejorar la
calidad de vida y prolongar la supervivencia en pacientes. Un
equipo de apoyo y cuidados paliativos al final de la vida puede
ayudar al paciente con ELA para preparar una comida nutritiva que
sea fácil de tragar , proporcionar medicamentos para la
espasticidad muscular, cansancio, el sueño y la
depresión, y ajustar los ventiladores, lo que permite al
paciente a adaptarse a las limitaciones en su estilo de vida (V
& Jm, 2013).

A pesar de que las alteraciones internas pueden
proporcionar un alivio significativo para los pacientes actuales,
los avances bioquímicos y farmacológicos
impulsarán mejores terapias.

Avances bioquímicos

Un panel de biomarcadores ELA en análisis no
invasivos sería una ganancia importante no sólo en
el diagnóstico y el seguimiento de la progresión,
sino también en la identificación de vías
biológicas afectadas en la ELA para apuntar
terapéuticamente. Mejores marcadores de la enfermedad
podrían reducir la larga duración, con un promedio
de 14 meses, entre presentación de los síntomas y
el diagnóstico inicial, ayudando a mejorar la trayectoria
de la enfermedad. Tales esfuerzos también podrían
servir de plataforma para la medicina en los pacientes con ELA.
En la actualidad, al menos un ensayo clínico está
siendo organizado para analizar la sangre y el líquido
cefalorraquídeo de pacientes con ELA(Pratt et al.,
2012).

Intervenciones farmacológicas

El riluzol es el único fármaco aprobado
para modificar el curso de la ELA, pero con este tratamiento se
consigue sólo una modesta mejora. Este medicamento
aprobado para tratar los síntomas generales de la ELA es
un medicamento contra la excitotoxicidad (Hardiman et al., 2011).
El fármaco está pensado para preservar la
función de las neuronas motoras al disminuir los niveles
de glutamato tóxicos en las terminales nerviosas
glutamatérgicas por: inactivación de los canales de
sodio, inhibición de la liberación de glutamato, y
acciones de bloqueo postsinápticas de los receptores NMDA
(Pratt et al., 2012). La seguridad y perfiles de eficacia de
riluzol son mejores que los de otras drogas excitotóxicas,
pero el riluzol sólo aumenta la probabilidad en un
año adicional de supervivencia en el 9%,
típicamente prolonga la supervivencia durante
aproximadamente 2-3 meses. El medicamento sirve para preservar
ligeramente la función de las extremidades, pero la fuerza
muscular real normalmente no se mejora.

Los prometedores avances terapéuticos actuales,
pueden proporcionar grandes pasos en el tratamiento de ELA. Uno
de estos fármacos en ensayos clínicos es el
antibiótico ceftriaxona, que se utiliza para tratar la
neumonía y la meningitis bacteriana. En los pacientes con
ELA, ceftriaxona parece regular el transportador de glutamato, lo
que podría corregir los niveles de glutamato. Otra posible
opción de tratamiento es con dosis altas de
metilcobalamina (vitamina B-12) (Pratt et al., 2012). Este
compuesto ha demostrado recientemente reducir la
homocisteína (otro aminoácido excitatorio) mediado
por la toxicidad en las células del sistema nervioso
central. Finalmente, un antioxidante dirigidos a la mitocondria
es el, dexpramipexol; un isómero del pramipexol
(actualmente aprobado para tratar el síndrome de piernas
inquietas y la enfermedad de Parkinson). EL dexpramipexol fue
bien tolerado en ensayos clínicos, revelando tendencias
positivas al frenar la pérdida de función y mejorar
la supervivencia (V & Jm, 2013).

Terapias objeto del mutante SOD1.

El establecimiento del mutante SOD1 en ratones
transgénicos a finales de 1990 era uno de los principales
avance en el campo, proporcionando los primeros modelos para la
enfermedad de ELA. Ahora, una docena de modelos SOD1 en ratones
con ELA existen. Otros modelos distintivos de ELA se han
desarrollado, incluyendo los nuevos modelos de ratón que
de manera similar muestran síntomas de ELA tales como
alteraciones de la marcha, pérdida de peso , y
espasticidad(Park & Vincent, 2010).Sin embargo, el uso de
modelos SOD1 en ratones ha dominado en gran parte del progreso
terapéutico, en parte porque representa un objetivo
importante de la enfermedad. Estos animales transgénicos
son modelo apropiados en muchos casos, y las directrices sugieren
estandarizar estudios en ratones SOD1. Estos tipo de tratamientos
proporcionan estrategias en la medicina regenerativa para la ELA
(Park & Vincent, 2010).

Trasplante de células madre para la esclerosis
lateral amiotrófica: potencial terapéutico y nuevas
perspectivas.

La patogénesis de ELA parece involucrar diversos
mecanismos patológicos (por ejemplo, el estrés
oxidativo, inflamación y pérdida de la ayuda, la
toxicidad del glutamato neurotrófico glial) diferentes
contribuciones de los factores ambientales y genéticos,
como se pudo apreciar con anterioridad. Esta combinación
de múltiples facetas pone de relieve el concepto de que un
enfoque terapéutico eficaz debe contrarrestar
simultáneamente diferentes aspectos: terapias con
células madre son capaces de mantener la función de
rescate de la neurona motora y modulan la toxicidad en el sistema
nervioso central (SNC) al mismo tiempo, al tiempo que representa
el más completo enfoque terapéutico para la
esclerosis lateral amiotrófica (Faravelli et al.,
2014).

Para lograr una terapia celular eficaz adecuada para
aplicaciones clínicas, varios asuntos deben ser abordados,
incluyendo la identificación de la fuente celular de mayor
rendimiento, un protocolo de administración viable, y la
definición de mecanismos terapéuticos. El
método de suministro de células representa un
problema importante en los enfoques mediados por células
en vías de desarrollo, para ser eficaces, deben ser
distribuidos en el sistema nervioso central, apuntando a las
neuronas motoras tanto inferiores y superiores. Por otro lado,
existe la necesidad de definir una estrategia que podría
proporcionar un conjunto de distribución sin ser demasiado
invasivo o cargado por efectos secundarios (Faravelli et al.,
2014).