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Metabolismo de los Compuestos Nitrogenados



Partes: 1, 2

  1. Introducción
  2. Metabolismo de proteínas y
    aminoácidos
  3. Metabolismo de
    nucleótidos
  4. Metabolismo de purinas
  5. Metabolismo de pirimidinas
  6. Bibliografía

Introducción

El Nitrógeno (N) junto a otros elementos, como
Carbono, Oxigeno e Hidrogeno participan en la
constitución

de las moléculas orgánicas fundamentales
de la materia viva. Entre los compuestos constituyentes del
organismo, el N forma parte de un grupo de compuestos
orgánicos de gran jerarquía biológica a los
cuales están asignadas funciones muy importantes, como lo
son las proteínas y los nucleótidos. Este elemento
constituye por sí solo el 3% del peso corporal.

En la atmósfera, el N molecular (N2), es muy
abundante. Esta molécula es casi no reactiva o inerte
debido a su triple enlace que la estabiliza. Antes de poder ser
utilizado por los animales, el N atmosférico debe ser
"fijado" mediante una cadena de reacciones. En primer lugar el
nitrógeno debe ser reducido de N2 a NH3 (amoniaco) en un
proceso llamado amonificación, llevado a cabo por
microorganismos y descargas eléctricas en la naturaleza.
Posteriormente, el NH3 es oxidado a nitritos y nitratos (NO2- y
NO4=) por bacterias saprofitas, proceso llamado
nitrificación. En el suelo, estas formas oxidadas son
"asimiladas" por los vegetales incorporando el N a estructuras
biológicas, los aminoácidos, proteínas y
demás compuestos; de ésta manera este elemento pasa
a formar parte de la cadena alimentaria, en la cual el ser humano
es un eslabón más.

El estudio del metabolismo de los compuestos
nitrogenados dentro del organismo comprende uno de los grandes
temas de la Bioquímica. En esta guía nos ocuparemos
en forma práctica, por un lado del metabolismo de las
proteínas y los aminoácidos; y por otro del
metabolismo de nucleótidos

  • EQUILIBRIO NITROGENADO

En el ser humano, la principal fuente de sustancias
nitrogenadas son las proteínas de la dieta. Como estos
compuestos, a diferencia de carbohidratos y grasas, no se
almacenan como reserva, los niveles en las células se
regulan por el equilibrio entre anabolismo y catabolismo, es
decir un balance entre biosíntesis y degradación de
proteínas, a lo que también se conoce como recambio
normal de proteínas. Por tanto, un adulto sano que ingiere
una dieta variada y completa se encuentra generalmente en
situación de "equilibrio nitrogenado", un estado en el que
la cantidad de nitrógeno ingerida cada día es
equilibrada por la cantidad excretada por heces, orina y sudor,
sin que se produzca ningún cambio neto en la cantidad de
nitrógeno del organismo. Sin embargo, en ciertas
condiciones, el organismo se halla en equilibrio nitrogenado
negativo o positivo (Cuadro 1).

Cuadro 1. Balance nitrogenado.
Situaciones de desequilibrio
.

Equilibrio Nitrogenado
Negativo

Equilibrio Nitrogenado
Positivo

  • Inanición

  • Desnutrición
    proteica

  • Senectud

  • Fiebre severa

  • Diabetes no controlada

  • Neoplasias avanzadas

  • Período
    post-quirúrgico

  • Traumatismos

  • Quemaduras extensas

  • Sepsis e infecciones

Niñez (crecimiento y

desarrollo)

Mujeres gestantes

Período post-inanición

En la situación de equilibrio nitrogenado
negativo se excreta mayor cantidad de nitrógeno del que se
ingiere. Esto tiene lugar en la inanición, la
desnutrición proteica y en ciertas enfermedades que cursan
con catabolismo aumentado. Durante la inanición prolongada
las cadenas carbonadas de los aminoácidos son necesarias
para la gluconeogénesis; el amoniaco (nitrógeno)
liberado de los aminoácidos es excretado principalmente en
forma de urea y o se reincorpora a las proteínas.
También puede darse un equilibrio negativo durante la
vejez, la fiebre severa, proteólisis de la diabetes no
controlada y, de gran importancia médica, en neoplasias,
donde el catabolismo se encuentra exacerbado. En el otro extremo,
puede hallarse equilibrio nitrogenado positivo cuando lo ingerido
supera a lo excretado, tal caso se da en niños en edad de
crecimiento, puesto que están aumentando su peso corporal
e incorporando más aminoácidos en las
proteínas somáticas. Puede darse equilibrio
nitrogenado positivo durante el embarazo y durante la
alimentación post-inanición.

La determinación del balance de nitrógeno
en un paciente es un parámetro bastante eficaz para
establecer catabolismo, deficiencias o excesos de
proteínas en su dieta y conocer, junto a otros
indicadores, su estado nutricional.

Metabolismo de
proteínas y aminoácidos

  • ALIMENTACIÓN, DIGESTIÓN Y
    ABSORCIÓN

  • Requerimiento de proteínas. Las
    proteínas dietarías deben proveer los
    aminoácidos necesarios para mantener el balance
    nitrogenado. Un adulto debe incorporarse 0.8gr de
    proteínas por kg de peso corporal por día. En
    embarazadas deben adicionarse al requerimiento para un adulto
    30gr por día durante toda la gestación. Durante
    la lactancia debe agregarse 20gr por día para cubrir
    la necesidad de síntesis de proteínas de la
    leche. Lactantes menores de 1 año deben recibir
    2gr/kg/día, niños de 1 a 10 años
    1.2gr/kg/día y adolescentes 1gr/kg/día. En
    todos los grupos de edades el requerimiento aumenta ante
    procesos que acrecienten el catabolismo.

  • Alimentos ricos en proteínas. Entre
    estos tenemos a los de origen animal: carnes, huevos y leche;
    y a los de origen vegetal, donde la soja ocupa el primer
    lugar en contenido proteico, seguida por los cereales. Los
    alimentos de origen animal son también llamados
    alimentos con proteínas de alto valor
    biológico, debido a que contienen gran cantidad de
    aminoácidos que el cuerpo requiere en forma
    indispensable por no poder sintetizarlos (esenciales); por el
    contrario, las proteínas aportadas por la soja, por
    ejemplo, son de muy bajo valor biológico por su bajo
    contenido en aminoácidos esenciales.

Una alimentación pobre en proteínas es la
causa más frecuente de desnutrición. Los cuadros
más serios de malnutrición proteica son el
kwashiorkor, observado en niños con dietas pobres en
proteínas de buen valor biológico y dietas ricas en
carbohidratos, caracterizado por retardo del crecimiento, abdomen
globoso, disminución de albúmina en plasma, anemia
y hepatomegalia; y el marasmo, producido por déficit
crónico de proteínas y calorías en la dieta,
con pérdida del tejido graso y gran parte de la masa
muscular en un proceso de consumición severo.

  • Digestión. La hidrólisis de las
    proteínas de los alimentos se inicia en el
    estómago. Aquí la pepsina, una endopeptidasa
    secretada como pepsinógeno por las células
    parietales de la mucosa gástrica, escinde las
    proteínas en segmentos de menor peso molecular. Estos
    pasan al duodeno donde se encuentran tres endopeptidasas:
    tripsina, quimiotripsina y elastasa del jugo
    pancreático, que los degradan en trozos menores, del
    tipo polipéptidos. Hasta aquí no se han
    producido aminoácidos libres; estos comienzan a
    aparecer gracias a la acción de dos exopeptidasas que
    van atacando los péptidos desde sus extremos. La
    carboxipeptidasa, de origen pancreático, y la
    aminopeptidasa intestinal. Finalmente quedan tri- y
    dipéptidos, cuya hidrólisis es catalizada por
    tripeptidasas y dipeptidasas del borde en sepillo del
    intestino. De esta manera, las proteínas de la dieta
    son degradadas hasta aminoácidos libres, di- y
    tripéptidos.

  • Absorción. Los productos finales de la
    digestión de proteínas son incorporados a los
    enterocitos utilizando distintos mecanismos. Un grupo de
    aminoácidos libres se incorporan por un cotransporte
    activo estereoespecífico. El proceso es similar al de
    absorción de la glucosa. Se trata de un cotransporte
    con Na+, dependiente del funcionamiento de la Bomba Na+/K+
    ATPasa. Este sistema es utilizado por los aminoácidos
    neutros, aromático, alifáticos, fenilalanina,
    metionina, aminoácidos ácidos y prolina. Un
    grupo menor de aminoácidos (básicos y neutros
    hidrófobos) ingresan a la célula por
    difusión facilitada (Na+ independiente).

Por otro lado, los di- y tripeptidos son transportados
por sistemas propios que dependen del gradiente químico
del Na+ y una vez dentro de la célula son escindidos a
aminoácidos libres por peptidasas intracelulares. Los
aminoácidos liberados en el citoplasma pasan luego al
intersticio y a los capilares sanguíneos por
difusión facilitada. Una vez en el torrente
sanguíneo portal, los aminoácidos ramificados son
deportados preferentemente al músculo mientras que los no
ramificados se dirigen al hígado (Figura 1).

En condición normal solo llegan a la sangre
aminoácidos libres; sin embargo, se dan algunas
situaciones fisiológicas y patológicas en las
cuales debe aceptarse la posibilidad de la absorción de
proteínas enteras o trozos moleculares de gran
tamaño. Esto explicaría el mecanismo de la
enfermedad celíaca, en la cual existe un defecto de la
mucosa que posibilita la absorción de polipéptidos
(gliadina) resultantes de la digestión del gluten, la
principal proteína del trigo, avena, centeno y cebada. Se
produce intolerancia a dicha proteína, determinando un
cuadro clínico muy severo.

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Figura 1. Esquema de la
absorción de aminoácidos (AA) en intestino. 1.
Co-transporte estereoespecífico (transporte activo
secundario Na+ dependiente). 2a. Difusión facilitada
sistema y+ (aminoácidos básicos). 2b.
Difusión facilitada sistema L (aminoácidos neutros
hidrófobos). 3. Transportadores de di- y
tripéptidos Na+ dependiente.

  • AMINOÁCIDOS ESENCIALES Y NO
    ESENCIALES.

El hombre solo puede sintetizar 11 de los 20
a-aminoácidos necesarios para la síntesis de
proteínas. Aquellos aminoácidos que no pueden ser
sintetizados por el organismo se denominan "esenciales",
ya que deben obtenerse de los alimentos de la dieta que los
contienen (Cuadro 2). Cuadro 2.

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  • METABOLISMO DE
    AMINOÁCIDOS.

Los aminoácidos introducidos por la dieta
(exógenos) se mezclan con aquellos liberados en la
degradación de proteínas endógenas y con los
que son sintetizados de novo. Estos aminoácidos se
encuentran circulando en sangre y distribuidos en todo el
organismo sin que exista separación alguna entre
aminoácidos de diferente origen. Existe, de esta manera,
un conjunto de estos compuestos libres en toda la
circulación que constituyen un fondo común o "pool
de aminoácidos", al cual las células recurre cuando
debe sintetizar nuevas proteínas o compuestos relacionados
(Figura 2).

El destino más importante de los
aminoácidos es su incorporación a cadenas
polipeptídicas durante la biosíntesis de
proteínas específicas del organismo. En segundo
lugar, muchos aminoácidos son utilizados para la
síntesis de compuestos nitrogenados no proteicos de
importancia funcional. Finalmente los aminoácidos en
exceso, como no pueden almacenarse, son eliminados por orina o
bien se utilizan principalmente con fines energéticos. En
éste caso sufren primero la pérdida de la
función amina, lo cual deja libre el esqueleto carbonado.
El grupo nitrogenado que se desprende como amoníaco, es
eliminado en el ser humano principalmente como urea. Las cadenas
carbonadas siguen diferentes rutas, que las llevan a alimentar el
ciclo del ácido cítrico o de Krebs para oxidarse
completamente en él hasta CO2 y H2O y producir
energía. Alternativamente, dichas cadenas pueden ser
derivadas a las vías de gluconeogénesis
(aminoácidos glucogénicos) o de síntesis de
ácidos grasos o cuerpos cetónicos
(aminoácidos cetogénicos). En la figura 2 se
esquematiza lo expuesto.

  • CATABOLISMO DE AMINOÁCIDOS.

La degradación de aminoácidos si inicia
generalmente con la separación de su grupo a-amino
(desaminación). Luego el resto nitrogenado seguirá
un camino distinto del que tomará la cadena carbonada.
Antes de la degradación los aminoácidos se
interconvierten entre ellos, transfiriendo el grupo amino de una
esqueleto carbonado a otro (transaminación).

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Figura 2. Metabolismo de los
aminoácidos en el organismo. Opciones metabólicas
de los aminoácidos y de los esqueletos carbonados y grupo
amino constituyente.

  • REACCIÓN DE
    TRANSAMINACIÓN:

La reaccion de transaminacion comprende la transferencia
de un grupo ƒ¿-amino de un aminoacido a un
ƒ¿-cetoacido. El aminoacido se convierte en un
cetoacido y el cetoacido aceptor del grupo amina, en el
aminoacido correspondiente (Figura 3). Esta transferencia es
realizada por las enzimas aminotransferasas o también
llamadas transaminasas. Mientras que la mayoria de los
aminoácidos sufren transaminacion, existen algunas
excepciones: lisina, treonina, prolina e hidrixiprolina. Puesto
que las transaminaciones son libremente reversibles, las
transaminasas pueden funcionar tanto en el catabolismo como en la
biosintesis de aminoacidos. Las reacciones que involucran
aminoacidos esenciales son mayormente unidireccionales, puesto
que el organismo no puede sintetizar el ƒ¿-cetoacido
esencial, pudiendo existir pequenas cantidades de estos
provenientes de la dieta. A modo de ejemplo puede verse lo que
sucede con la valina, la cual al ser metabolizada da
a-cetoisovalerato, este a continuación es
rápidamente convertido en succinil-CoA y utilizado como
energía en el ciclo de Krebs, sin posibilidad de volver a
transaminarse.

Las transaminasas catalizan una reacción
bimloécular, donde el par
aminoácido/a-cetoácido, formado por el L-glutamato
y el a-ceto-glutarato constituyen un "par obligado

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El piridoxal fosfato se localiza en el sitio
activo de todas las transaminasas. Este es una coenzima derivado
de la piridoxamina (vitamina B6), la cual cumple una importante
función en el metabolismo de los aminoácidos. En
todos los casos, la coenzima forma con el aminoácido un
compuesto intermediario, uniéndose a éste por un
enlace –CH=N–, denominado Base de Schiff. Intervienen
además interacciones iónicas e hidrófobas
para estabilizar el complejo. El piridoxal fosfato actúa
como aceptor transitorio y transportador del grupo amina en el
proceso de transferencia de la transaminación. Por otro
lado, las aminotransferasas tienen la función de "guiar"
la reacción en un determinado sentido y asegurar
selectivamente la naturaleza del cambio a producir. Así
tenemos que la reacción de cada par
aminoácido/a-cetoácido es catalizada por una enzima
especifica, cuyo nombre deriva de los compuestos participantes en
la transferencia: ejemplos de ello son la glutámico
oxalacético transaminasa (GOT), también llamada
aspartato amintransferasa (AST), forma oxalacetato y glutamato a
partir de aspartato y a-cetoglutarato. La glutámico
piruvato transaminasa (GPT) o alanina amintransferasa (ALT),
produce piruvato, utilizando el par obligado y
alanina.

A propósito de estas dos enzimas, son
particularmente abundantes en hígado, músculo y
corazón, razón por la cual en ciertos procesos
patológicos que afectan a estos órganos,
produciendo una injuria tisular y liberación de estas
enzimas desde sus compartimentos celulares, se produce un aumento
de sus concentraciones en plasma, lo cual se utiliza para
diagnóstico y pronostico. Como ejemplo podemos ver que el
aumento de GOT en plasma es señal de injuria
hepática severa. Algo similar ocurre con el daño
del miocardio, dando se produce un aumento de ambas transaminasas
en apenas 6 horas luego de un infarto agudo, permaneciendo
elevadas durante varios días, pasibles de ser
dosadas.

  • DESAMINACIÓN OXIDATIVA

Teniendo en cuenta los componentes del par obligado,
todos los grupos a-amino de los aminoácidos son finalmente
transferidos al a-cetoglutarato mediante transaminación,
formando L-glutamato. A partir de este aminoácido el grupo
nitrogenado puede ser separado por un proceso denominado
desaminación oxidativa, una reacción
catalizada por la L-glutamato deshidrogensas, una enzima
omnipresente de los tejidos de mamíferos que utiliza como
coenzima NAD+ o NADP+ como oxidante. En la reacción
directa, generalmente se utiliza NAD+ y se forma a-cetoglutarato
y amoníaco: NH3 (Figura 4); este último, al pH
fisiológico del medio se carga con un protón,
presentándose casi en su totalidad como ión amonio
(NH4+).

La reacción es reversible, por lo que el amonio
pude unirse a una a-cetoglutarato para formar glutamato, usando
como coenzima NADPH+. Es probable que in vivo la
reacción tenga mayormente una dirección hacia la
formación de amoníaco. La concentración de
amoniaco que sería necesario para que la reacción
se desplace hacia la producción de glutamato es
tóxica y, en condiciones normales, sería raramente
alcanzada, exceptuando la región periportal del
hígado, donde llega el amoníaco absorbido en el
intestino y transportado al hígado.

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Figura 4. Reacción de
desaminación oxidativa. Catalizada por Glutamato
deshidrogensa. NAD+ y NADP+ participan como cofactores y tanto
los nucleótidos trifosfatos (ATP y GTP) como los
difosfatos (ADP y GDP) ejercen control como moduladores
alostéricos positivos según el sentido de la
reacción.

El glutamato forma parte del par obligado de la
transaminación de los aminoácidos y por tanto es la
"puerta de acceso" (access door) del amoniaco libre a los grupos
amino de la mayoría de los aminoácidos; y a la
inversa, es la "puerta de salida" (exit door) del
nitrógeno de estos compuestos.

El papel predominante de la L-glutamato deshidrogensas
en la eliminación del amoniaco queda marcado por su
localización preponderante en las mitocondrias del
hígado en donde, como veremos más adelante, tienen
lugar las reacciones iniciales del ciclo de formación de
urea. La enzima se implica también en la producción
de amoníaco a partir de aquellos aminoácidos que
son requerido para la producción de glucosa o para dar
energía cuando se agotan las reservas de otras
moléculas: azucares y lípidos. Basándose en
esto, la L-glutamato deshidrogensas se regula
alostéricamente por los nucleótidos
purínicos. Cuando es necesario la oxidación de
aminoácidos para la producción de energía,
la actividad en la dirección de la degradación del
glutamato es incrementada por el ADP y GDP, que son indicadores
de un estado de bajo nivel de energía en la célula.
El GTP y ATP, indicativos de un nivel de energía alto, son
activadores alostéricos en la dirección de la
síntesis de glutamato (Cuadro 3).

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  • TOXICIDAD DEL AMONÍACO

El amoníaco es tóxico y afecta
principalmente al sistema nervioso central. La
encefalopatía asociada a defectos severos del ciclo de la
urea se debe a aumento de amoníaco en sangre y tejidos.
Como el hígado es el principal órgano encargado de
la eliminación del amoníaco, cuando hay una falla o
insuficiencia hepática grave, la amonemia asciende y se
produce un cuadro de intoxicación, que pude llevar al coma
e incluso la muerte.

Como se mencionó anteriormente, al pH
fisiológico de los fluidos del organismo, la casi
totalidad, alrededor del 99%, del amoníaco que es una
molécula neutra se convierte en ión amonio, el cual
no puede atravesar la membranas celulares. Se han postulados
diferentes mecanismos que podrían contribuir a la notable
toxicidad del amoníaco.

  • 1. Acumulación de glutamina. Los
    niveles de esta sustancia se incrementan notablemente en las
    hiperamonemias. La acumulación de glutamina en el
    cerebro, especialmente en astrositos, produce efecto
    osmótico, aumentando la PIC (presión
    intracraneana) y dando hipoxia cerebral.

  • 2. Inhibición de la lanzadera
    malato-aspartato
    . La síntesis exagerada de
    glutamina reduce los niveles de glutamato, esto inhibe la
    lanzadera. Se produce aumento de lactato y disminución
    del pH cerebral.

  • 3. Actividad de la glucólisis. El
    amoníaco estimula la fosfofructoquinasa y con ello la
    actividad glucolítica. Aumenta el lactato y el valor
    de la relación NADH/NAD+.

  • 4. Inhibición del ciclo de Krebs.
    El aumento de amoníaco en la mitocondria desvía
    la reacción de la glutamato deshidrogenasa hacia la
    aminación de a-cetoglutarato para formar glutamato.
    Este "drenaje" de uno de los intermediarios del ciclo del
    ácido cítrico deprime la marcha de esta
    vía de oxidación, de la cual depende
    exclusivamente el cerebro para proveerse de energía.
    El descenso de la concentración de ATP en las neuronas
    ocasiona graves trastornos en su actividad, lo que conlleva
    en última instancia a su muerte (Cuadro 4).

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  • TRANSPORTE DEL AMONÍACO: GLUTAMINA Y
    ASPARAGINA

Según vimos, el amoníaco libre es
tóxico, por lo que en la sangre es transportado
preferentemente en forma de grupos amina o amida. El 50% de los
aminoácidos circulantes está constituido por
glutamina, un transportador de amoníaco. El grupo
amida de la glutamina es importante como dador de
nitrógeno para varias clases de moléculas entre las
que se encuentran las bases purínicas y el grupo amino de
la citosina. El glutamato y el amoníaco son el sustrato de
la glutamina sintetasa, la cual requiere ATP para la
catálisis (Figura 5). Por otro lado, la eliminación
del grupo amida es catalizada por la
glutaminasa.

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Figura 5. Formación y
degradación de glutamina. La formación de glutamina
es un proceso que demanda gasto de energía a diferencia de
su proceso inverso.

El hígado contiene ambas enzimas, situadas en las
células del parénquima, en diferentes segmentos de
este órgano. La región periportal está en
contacto con la sangre que proviene del músculo
esquelético y contiene glutaminasa (y las enzimas del
ciclo de la urea). Las células del área perivenosa,
5% del parénquima, contienen glutamina sintetasa; la
sangre fluye de este lugar hacía el riñón.
Este ciclo intercelular de la glutamina puede ser considerado un
mecanismo para recoger y eliminar el amoníaco que no ha
sido incorporado al ciclo de la urea. El ciclo de la glutamina
permite controlar el flujo de amoníaco bien hacia la urea,
bien hacia la glutamina, y por tanto hacia la excreción de
amoníaco por el riñón en diferentes
condiciones de pH.

Una reacción similar a la de la glutaminasa es
catalizada por la asparaginasa, que hidroliza la asparagina a
aspartato y amoníaco. En su formación, el grupo
amida de la asparagina proviene de la glutamina y no del
amoníaco libre como en la síntesis de la primera.
La asparagina es sintetizada en la mayoría de las
células por una asparagina sintetasa dependiente de ATP,
cuyos sustratos son aspartato y glutamina; y sus productos
asparagina y glutamato. La función de la asparagina es
igual a la de la glutamina, pero con menor intensidad, más
bien es un refuerzo al ciclo intercelular de la
glutamina.

Un transportador de amoniaco extra lo constituye la
alanina, la cual, en su ciclo intertisula (ciclo de la alanina),
moviliza, no solo su esqueleto carbonado hasta el hígado
para que este realice gluconeogenesis, sino también su
grupo amino para que sea transaminado a glutamato, posteriormente
desminado de este aminoácido y sea convertido en
urea.

  • BIOSÍNTESIS DE UREA

El metabolismo de los aminoácidos concluye con su
catabolismo y formación de sustancias factibles de ser
excretadas como lo es la urea. En forma práctica, la
biosíntesis de este metabolito final encierra cuatro
etapas, incluyendo las reacciones recién
tratadas:

1. Transaminación

2. Desaminación oxidativa

3. Transporte de amoníaco

4. Ciclo de la urea.

Estas etapas constituyen el flujo global del
nitrógeno en el anfibolismo de los a-aminoácidos,
representado en la figura 6.

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Figura 6. Flujo global del
nitrógeno en el catabolismo de los aminoácidos. Las
transaminaciones confluyen el nitrógeno amídico al
glutamao, desde el cual se lo extrae (exit door) por
desaminación para ser transportado en sangre (amoniaco
libre, glutamina, asparagina y alanina) hasta el higado para
sintetisar urea y ser excretada luego por el
riñon.

  • CICLO DE LA UREA

Un hombre que consume 300g de carbohidratos, 100g de
grasa y 100g de proteínas diariamente, excreta alrededor
de 16,5g de nitrógeno al día: 95% por la orina y 5%
por las heces. Para los sujetos que consumen una dieta
occidental, la urea sintetizada en el hígado, liberada
hacia la circulación y eliminada por los riñones,
constituye de 80 a 90% del nitrógeno excretado.

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Figura 7. Molécula de urea.
Compuesto rico en nitrógeno sintetizado por el
hígado.

El ciclo de la urea y el de los ácidos
tricarboxílicos (TCA) fueron descubiertos por Sir Hans
Krebs y colaboradores. De hecho, el ciclo de la urea fue descrito
antes que el ciclo TCA. En los mamíferos terrestres el
ciclo de la urea es el mecanismo de elección para la
excreción del nitrógeno y se lleva a cabo
exclusivamente en el higado. Los dos nitrógenos de cada
molécula de urea (Figura 7) provienen de dos fuentes, el
amoníaco libre y el grupo amino del aspartato. El ciclo se
inicia y finaliza en el aminoácido ornitina. A diferencia
del ciclo TCA, en donde los carbonos del oxalacetato al principio
son diferentes de los del final, los carbonos de la ornitina
final son los mismos que poseía la molécula
inicialmente.

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Cinco enzimas catalizan las reacciones de éste
ciclo. De los seis aminoácidos que participan, solo el
N-acetilglutamato funcionan como activador enzimático; los
otros actúan como transportadores de los átomos que
finalmente se convertirán en urea. En los
mamíferos, la principal función de la
ornitina, citrulina y argininosuccinato es
la síntesis de la urea. Las reacciones del ciclo
están bicompartimentalizadas, algunas reacciones se llevan
a cabo en la matriz mitocondrial, en tanto que otras ocurren en
el citosol (Figura 8). En forma esquemática podemos
enumerar las etapas de la biosíntesis de urea de la
siguiente manera:

  • Inicio de la biosíntesis: Carbomoil
    fosfato sintetasa I.

La biosíntesis de urea comienza con la
condenación de bióxido de carbono, amoníaco
y 2 ATP, para formar carbamoil fosfato, reacción
catalizada por la carbamoil fosfato sintetasa I (CPSI). En los
tejidos humanos existen dos formas de CPS. La carbamoil fosfato
sintetasa I, del la síntesis de la urea, es una enzima
mitocondrial hepática. La carbamoil fosfato sintetasa II
(CPSII), una enzima citisólica que emplea glutamina en vez
de amoníaco como donador de nitrógeno, participa en
la biosíntesis de pirimidinas.

La CPSI es la enzima limitante de la velocidad, o
marcapaso, del ciclo de la urea. Esta enzima reguladora es activa
sólo en presencia del activador alostérico
N-acetilglutamato, cuya unión induce un cambio
conformacional que aumenta la afinidad de la sintetasa por el
ATP.

  • Formación de citrulina.

La L-ornitina transcarbamoilasa cataliza la
transferencia de la porción carbamoil del carbamoil
fosfato a un aminoácido ornitna, formando citrulina y
ortofosfato. Esta reacción se lleva a cabo en la matriz
mitocondrial; la formación del sustrato ornitina y la
metabolización subsecuente del producto, citrulina, se
lleva a cabo en el citosol. Por tanto la entrada como la salida
de ornitina y citrulina de la mitocondria implica la
participación de un sistema de transporte situado en la
membrana interna de esta organela, formado por un
contratransportador citrulina/ornitina.

  • Formación de
    argininosuccinato
    .

La reacción de la argininosuccinato
sintetasa

Une aspartato y citrulina a través del grupo
amino del aspartato, y suministra el segundo nitrógeno de
la urea. La reacción requiere ATP para formar un
intermediario citrulina-AMP y luego, desplazando el AMP por
aspartato forma citrulina.

  • Formación de arginina y
    fumarato.

La escisión del argininosuccinato, catalizado por
la argininosuccinasa o arginino succinato liasa, retiene
nitrógeno en el producto arginina y libera el esqueleto
del aspartato como fumarato. La adición de agua al
fumarato genera malato, y la oxidación de éste,
dependiente de NAD+, forma oxalacetato. Estas dos reacciones,
correspondientes a ciclo TCA, se catalizan por la fumarasa y la
malato deshidrogenasa citosólicas. La
transaminación del oxalacetato con el glutamato forma de
nuevo aspartato. El esqueleto carbonado del aspartato/fumarato,
actúa como un transportador para el paso del
nitrógeno del glutamato a un precursor de la
urea.

  • Formación de ornitina y
    urea.

La reacción final del ciclo de la urea, la
ruptura hidrolítica de la arginina caltalizada por la
arginasa hepática, libera urea. El otro producto,
ornitina, reingresa a la mitocondria hepática para ser
utilizada nuevamente en el ciclo de la urea. Cantidades menores
de arginasa también se encuentran en los tejidos renal,
cerebral, mamario, testicular y en la piel. La ornitina y la
lisina son inhibidores potentes de la arginasa, y por tanto,
compiten con la arginina.

  • REGULACIÓN DEL CICLO DE LA
    UREA

La regulación de la formación de urea se
realiza en dos niveles, en la carbamoil fosfato sintetasa I y por
inducción enzimática.

La CPSI necesita de forma obligada el activador
alostérico N-acetilglutamato. Este compuesto es
sintetizado a partir de glutamato y acetil-CoA por la
N-acetilglutamato sintetasa, que es activada por la
arginina. El acetil-CoA, el glutamato y la arginina son
necesarios para suministrar intermediarios o energía (ATP
desde el ciclo TCA) al ciclo de la urea, y la presencia de
N-acetilglutamato indica que todos ellos están
disponibles y en abundancia. Es comprensible que una ruta que
controla el nivel de amoníaco en plasma, potencialmente
tóxico, y que es además altamente dependiente de
energía, esté finamente regulado.

La inducción enzimática del ciclo de la
urea (de 10 a 20 veces) tiene lugar cuando aumenta el suministro
de amoníaco o aminoácidos al hígado. La
concentración de los intermediarios del ciclo
también desempeña un papel en su regulación
a través de la ley de acción de masa. Una dieta
rica en proteínas (exceso de aminoácidos) o la
inanición (exceso de amoníaco por
utilización de cadenas carbonadas de aminoácidos
para obtener energía), tienen como resultado la
inducción de las enzimas del ciclo de la urea.

  • RELACIÓN DEL CICLO DE LA UREA CON EL CICLO
    TCA.

Los dos ciclos descriptos por Krebs se relacionan por
medio del fumarato, producto de la argininosuccinasa en el ciclo
de la urea, este metabolito puede ingresar a la mitocondria y
seguir, como vimos, el ciclo TCA, llegando a la formación
de oxalacetato, el cual puede seguir tres vías (Figura
9):

  • 1. Continuar el TCA para dar
    energía.

  • 2. Dar glucosa, via fosfoenolpiruvato, en la
    gluconeogenesis.

  • 3. Transaminarse con glutamato y dar
    ƒ¿-cetoglutarato y aspartato; este último
    es sustrato en el citosol de la argininosuccinato sintetasa,
    aportando uno de los dos grupos nitrogenados para la
    formacion de urea.

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Figura 9. Relación entre el
ciclo TCA y de la urea. Destino del fumarato. 1.
Producción de energía, 2. Formación de
glucosa y 3. Formación de aspartato.

  • DESTINO DE LA UREA

El producto final del metabolismo de los
aminoácidos es la urea, esta es r la circulación
hasta el riñón para su excreción. Un adulto
normal, con una dieta equilibrada elimina alrededor de 25 a 35g
de urea diarios por orina, lo cual corresponde al 90% del
nitrógeno total excretado por esta vía.

La urea es una sustancia soluble, fácilmente
difusible a través de las membranas celulares.
Además, es completamente atoxica. Se encuentra en sangre
circulante en una concentración de 20 a 40mg/dL (mg
por 100ml) o 0,4mM. Este nivel aumenta en caso de insuficiencia
renal. Comúnmente se habla de uremia en las
situaciones en las cuales la falla de la función renal
impide la excreción del metabolito.

  • DESTINO DE LOS ESQUELETOS CARBONADOS DE LOS
    AMINOÁCIDOS

Los estudios sobre nutrición reforzados por las
investigaciones mediante aminoácidos marcados con
isótopos establecieron la interconversión de los
átomos de grasa, carbohidratos y proteínas, y
pusieron de manifiesto que la totalidad, o una porción del
esqueleto carbonado de los aminoácidos, se puede convertir
en carbohidratos (13 aminoácidos glucogénicos),
grasa (un aminoácido cetogénico) o ambos (cinco
aminoácidos). El cuadro 6 presenta los aminoácidos
clasificados según el destino de su esqueleto carbonado y
el cuadro 7 según el metabolito intermediario que de
él se forma.

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  • BIOSÍNTESIS DE
    AMINOÁCIDOS

Como hemos visto, el ser humano no tiene capacidad de
sintetizar un grupo de aminoácidos, los llamados
esenciales. Los restantes aminoácidos pueden ser
sintetizados en el organismo. Existen procesos metabólicos
que permiten la conversión de un aminoácido en
otro; así se forman algunos de los aminoácidos no
esenciales. Puede afirmarse, en términos generales, que
siempre que existan mecanismos para sintetizar el
a-cetoácido correspondiente, está asegurada la
formación del aminoácido mediante la
reacción de transaminación.

  • METABOLISMO DE FENILALANINA Y
    TIROSINA

Además de los procesos metabólicos
generales mencionados, cada aminoácido puede seguir
vías que le son específicas y dar origen a
diferentes productos. Dentro de todas esas vías,
sólo nos ocuparemos, a modo de ejemplo, del metabolismo de
la fenilalanina (Phen) y la tirosina (Tyr).

Estos aminoácidos se tratan conjuntamente, puesto
que la Tyr se produce por hidroxilación de la Fhen y es el
principal producto de la degradación de ésta. Por
esta razón, no se considera habitualmente que la tirosina
sea esencial, mientras que la fenilalanina si lo es. Tres cuartas
partes de la Fhen ingerida son metabolizadas a Tyr. Esta
conversión esta catalizada por la fenilalanina
hidroxilasa
, enzima dependiente de
tetrahidrobiopterina. Esta reacción tiene lugar
solamente en la dirección de la formación de la
tirosina, por tanto que la fenilalanina no puede obtenerse a
partir de la tirosina. La biopterina, a diferencia del
ácido fólico, al que se parece estructuralmente, no
es una vitamina, sino que se sintetiza a partir de
GTP.

  • APLICACIÓN CLÍNICA:
    FENILCETONURIA

La fenilcetonuria (PKU) es la principal enfermedad
provocada por deficiencia de una enzima del metabolismo de los
aminoácidos. Su nombre proviene de la excreción por
orina del ácido fenilpirúvico, una fenilcetona.
También se excreta fenil-lactato y fenilacetato que le da
un olor característico. Estos metabolitos y otros se
encuentran solo en niveles traza en la orina de una persona
normal. Exciten varios tipos de PKU, clase I a IV, siendo clase I
o clásica la más frecuente (Figura 10).

La PKU clásica es una deficiencia
autosómica recesiva de la fenilalanina hidroxilasa,
debido a una mutación del gen. En algunos casos, se
producen síntomas neurológicos graves, valores de
coeficiente mental muy bajo y retraso mental, lo cual se atribuye
generalmente a los efectos tóxicos de la Phen,
probablemente debido a la reducción del transporte y
metabolismo de los otros aminoácidos aromáticos en
el cerebro, debido a la competencia de la elevada
concentración de fenilalanina. Otra característica
es la coloración clara de la piel, pelo y ojos
(albinismo), debido a la falta de pigmentación causada por
déficit de tirosina, la cual interviene en la
formación de melanina, pigmento pardo negruzco que le da
el color a la piel y faneras. El tratamiento convencional
consiste en alimentar a los niños con una dieta
sintética baja en fenilalanina, pero que incluya tirosina,
durante los primeros 4-5 años, y en la restricción
de proteínas en la dieta por varios años
más, o de por vida. Vale decir que en éstas
personas la Tyr se a convertido en un aminoácido
esencial.

En el mercado argentino algunos pocos productos poseen
inscripción en sus envases sobre la presencia o ausencia
de fenilalanina en su composición química. Ciertas
bebidas deshidratadas (jugos en polvo) poseen Phen libre como
constituyente, siendo potencialmente tóxicas para
pacientes fenilcetonúricos.

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Figura 10. Localizaciones de las
alteraciones en las distintas formas de
fenilcetonuria.

Metabolismo de
nucleótidos

  • DIGESTIÓN Y ABSORCIÓN DE
    ÁCIDOS NUCLEICOS

Los ácidos nucleicos que ingresan con los
alimentos son degradados en el intestino, sobres ellos
actúan nucleasas (ribo y desoxiribonucleasa)
pancreáticas e intestinales, que los separan en sus
nucleótidos constituyentes. Estos sufren entonces la
acción de fosfatasas intestinales que liberan el
resto fosfato de los nucleótidos convirtiéndolos en
nucleósidos, los cuales pueden ser absorbidos como tales,
o ser degradados por nucleosidasas intestinales, que
separan las bases nitrogenadas púricas o
pirimídicas de la pentosa ribosa o
desoxirribosa.

La mayoría de las bases liberadas en la luz
intestinal son degradadas aquí por acción de
bacterias de la flora normal; el resto es absorbido y pasa a la
circulación portal.

Partes: 1, 2

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