La ateroesclerosis

Resumen

La inflamación tiene un papel establecido, tanto
en la génesis y progresión del proceso
aterosclerótico como en el desarrollo del síndrome
coronario agudo. Diferentes células inflamatorias
(monocitos y células T), citocinas y otras
biomoléculas están implicadas en estos procesos y
han sido, por tanto, investigadas como potenciales marcadores de
progresión de la placa aterosclerótica y de riesgo
cardiovascular. En el ámbito de la enfermedad coronaria,
la proteína C reactiva es el biomarcador inflamatorio
más ampliamente estudiado y validado. Sin embargo, nuevos
biomarcadores, como la molécula de adhesión
intracelular-1, la interleucina-6 o el factor de necrosis
tumoral-a, podrían añadir información
adicional para la estratificación del riesgo
cardiovascular. Diferentes marcadores inmunológicos
también han sido implicados en el proceso
aterosclerótico: un subgrupo de linfocitos T, denominados
CD4+CD28-, se encuentran implicados en la inestabilización
de la placa aterosclerótica y la recurrencia de eventos
coronarios agudos; el sistema CD40/CD40 ligando así como
la forma soluble del CD40 ligando pertenecen a la superfamilia
del factor de necrosis tumoral y son moléculas con
actividad protrombótica y proinflamatoria cuyo papel en el
proceso aterosclerótico es actualmente foco de una intensa
investigación.

Esta revisión analiza la evidencia actual que
soporta el papel de biomarcadores inflamatorios e
inmunológicos en el proceso aterosclerótico y su
papel pronóstico, tanto en los síndromes coronarios
agudos como en la enfermedad coronaria estable.

Introducción

La aterosclerosis es el proceso subyacente que
desencadena la formación de placas de ateroma en la pared
arterial y la aparición de las diferentes manifestaciones
de la enfermedad cardiovascular.

La aterosclerosis es actualmente reconocida como un
proceso predominantemente inflamatorio con producción de
citosinas e incremento de reactantes de fase aguda, en el que
está especialmente involucrado el sistema
inmunológico. Como consecuencia, un gran número de
marcadores inflamatorios e inmunológicos han sido
propuestos como marcadores pronósticos, tanto en los
síndromes coronarios agudos (SCA) como en la enfermedad
coronaria estable.

En los últimos años se han realizado
importantes avances en el conocimiento de los mecanismos
inflamatorios implicados en el desarrollo de la aterosclerosis,
aunque muchos aspectos permanecen todavía sin
aclarar.

ARTEROSCLEROSIS

Definición

La aterosclerosis es una enfermedad crónica,
generalizada y progresiva que afecta sobre todo a las arterias de
mediano tamaño. Clínicamente se manifiesta como
cardiopatía isquémica, enfermedad cerebrovascular o
enfermedad arterial periférica (EAP). La presencia de
aterosclerosis en un territorio vascular se asocia con frecuencia
con la afectación de otros territorios.

Enfermedad vascular de evolución crónica,
dinámica y evolutiva que aparece por el curso de tres
factores principales: Disfunción endotelial,
inflamación y trombosis.

la evaluación de la disfunción endotelial,
en su vertiente de vasorreactividad, es una herramienta de
utilidad para valorar la arteriosclerosis. Los factores de
riesgos clásicos y emergentes están demostrando su
asociación con la disfunción endotelial y la
clínica en la enfermedad cardiovascular se relaciona, en
parte, con la pérdida de una función endotelial
reguladora de la homeostasis vascular.

Dado que es una enfermedad sistémica, el
tratamiento con estatinas, antiagregantes plaquetarios o
inhibidores de la enzima de conversión de la angiotensina
han demostrado consistentemente su beneficio, con independencia
del lecho vascular afectado.

Modificaciones de
la permeabilidad vascular en la disfunción
endotelial

El endotelio de las arterias es una monocapa celular
conectada por uniones intercelulares que restringen el
tráfico de macromoléculas entre la sangre y la
pared vascular. Dicho proceso se realiza mediante un complejo
sistema microvesicular compuesto por caveolas y un
glucocálix en su superficie apical rico en
glucosaminoglicanos sulfatados, que permiten la absorción
selectiva de diversas macromoléculas. La pérdida
paulatina de la capacidad del endotelio para controlar el
tráfico de macromoléculas hacia el interior de la
pared permite un mayor depósito de moléculas
circulantes, como el fibrinógeno y las
lipoproteínas de baja densidad (LDL), iniciando el proceso
de disfunción endotelial. Las uniones más comunes
entre las CE son las uniones adherentes
(adherensjunctions), que están formadas por
proteínas de adhesión transmembrana pertenecientes
a la familia de las caderinas. Estas proteínas se
organizan en clusters en los contactos entre
células y, mediante su dominio citoplasmático, se
conectan con el entramado de proteínas del citosqueleto
que componen el soporte estructural del endotelio. El incremento
de la permeabilidad endotelial parece vinculado con un proceso de
contracción celular mediado por el calcio y con una
desorganización del citosqueleto celular. Diversos
estímulos protrombóticos, inflamatorios o
lipídicos (como la trombina, el lipopolisacárido o
las lipoproteínas) producen cambios significativos en la
permeabilidad endotelial (fig. 3).

Fig. 3. Funciones reguladas por el
endotelio vascular. CMLV: células musculares lisas
vasculares.

El flujo de LDL a través del endotelio se produce
a favor del gradiente de concentración mediante un proceso
de transcitosis que no está mediado por el receptor ,
potenciado por ciertos factores de riesgo como la
hipercolesterolemia (que aumenta el gradiente de
concentración) o la hipertensión (que incrementa la
permeabilidad endotelial). En modelos animales, las regiones
más propensas a desarrollar lesiones
ateroscleróticas presentan una mayor permeabilidad a las
LDL y las lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL). Este
efecto de las lipoproteínas parece vinculado con la
desorganización que producen sobre la f-actina y con la
inhibición de la fosfatasa de la cadena ligera de la
miosina, proceso que involucra la activación de la cinasa
Rho/Rho8. Concentraciones aterogénicas de LDL y LDL
oxidadas (LDLox) también regulan negativamente la
síntesis e incrementan la degradación de
proteoglicanos del heparán sulfato que compone la matriz
extracelular del espacio subendotelial, a través de una
inducción de la secreción endotelial de heparinasa,
lo que favorece la permeabilidad vascular.

Recientemente hemos descrito por vez primera en la
literatura científica que las LDL regulan a la baja los
valores de expresión de lisil-oxidasa-endotelial, una
enzima que regula la maduración de la matriz extracelular
y la permeabilidad endotelial y, por tanto, favorece la
transformación patológica de la matriz
subendotelial.

Inflamación en la disfunción
endotelial

La activación del endotelio conlleva la
expresión/secreción de citocinas, como la
interleucina 1 (IL-1), los factores de crecimiento derivados de
las plaquetas (PDGF), el fibroblasto básico (bFGF) y los
factores quimiotácticos (proteína 1
quimiotáctica para monocitos [MCP-1]), y la
exposición proteínas de superficie que
actúan como moléculas de adhesión (CAM) para
receptores específicos de leucocitos circulantes.
Actualmente se conocen diversas CAM, que se agrupan
fundamentalmente en dos familias: la familia de las selectinas,
como la E y la P, denominadas así por su similitud
estructural con las lectinas, y las proteínas
pertenecientes a la superfamilia de las inmunoglobulinas, como
las moléculas de adhesión vascular (VCAM-1) y las
moléculas 1, 2 y 3 de adhesión intercelular
(ICAM-1, 2 y 3). Las CAM actúan como ligandos de las
integrinas presentes en las membranas de los leucocitos (tabla
1). En cultivos celulares se ha observado que las concentraciones
aterogénicas de LDL (> 160 mg/dl) incrementan la
expresión de moléculas de adhesión per
se y la inducida por citocinas, e incrementan la
adhesión de monocitos (fig. 3).

El proceso de adhesión comienza con el
deslizamiento de los leucocitos sobre la superficie endotelial,
la posterior adhesión y finalmente su
transmigración. La fase de rodamiento y adhesión
resulta de la interacción específica entre los
leucocitos y las moléculas de adhesión expresadas
por el endotelio. El rodamiento representa la interacción
entre los leucocitos y las selectinas, con la consiguiente
adhesión en la que participan otras CAM de la familia de
las inmunoglobulinas, la como ICAM y la VCAM (fig. 4).

El dominio extracelular de las CAM puede liberarse al
torrente circulatorio, y parece que los valores de
expresión de las CAM en la superficie celular correlaciona
con los valores de sus formas solubles. Por ello, actualmente se
evalúa la validez de los valores de los fragmentos
solubles de estas moléculas como marcadores de
evolución de las lesiones ateroscleróticas y los
procesos patológicos asociados, como la diabetes, las
dislipemias, la hipertensión y la
reestenosispostangioplastia. En general, estas enfermedades
producen un aumento de los valores de las formas solubles de
algunas de las CAM mencionadas. Se han encontrado valores
elevados de las formas solubles de ICAM y selectina P en
pacientes con cardiopatía isquémica y de ICAM y
VCAM en pacientes con hipertrigliceridemia, enfermedad
arteriosclerótica periférica o cerebral. En el
Physicians' HealthStudy, el valor de ICAM-1 en el momento de la
selección de los pacientes predijo el desarrollo de
eventos cardiovasculares a largo plazo y su correlación
con otros marcadores de inflamación, como los valores de
proteína C reactiva. Nuestro grupo demostró que el
tratamiento con inhibidores de la HMG-CoAreductasa mejora la
función endotelial de pacientes con hipercolesterolemia
familiar heterocigota y reduce significativamente los valores
circulantes de selectina E. Por tanto, en estos pacientes, la
mejora de la respuesta vasodilatadora dependiente de endotelio
parece ligada a una disminución de la
activación/daño endotelial.

Desregulación del tono vascular en la
disfunción endotelial

El óxido nítrico (NO) es una de las
moléculas sintetizadas por el endotelio que regula un
mayor número de procesos homeostáticos locales
(tabla 2). El NO se podría clasificar como una
molécula ateroprotectora de origen endotelial:
vasodilatador, antiagregante plaquetario, inhibidor de la
proliferación de las CML, antioxidante e inhibidor de la
expresión de CAM y de la adhesión de monocitos. Por
tanto, a través de la alteración de la
producción de NO endotelial se perturba profundamente la
homeostasis vascular y se potencia el desarrollo de lesiones
ateroscleróticas.

La disminución de la dilatación
dependiente de NO es la manifestación más temprana
de la disfunción endotelial. Se observa en pacientes con
diversos factores de riesgo, como hipercolesterolemia, diabetes o
homocisteinuria. La alteración de la dilatación
dependiente de endotelio por la hipercolesterolemia
también puede deberse a una disminución de la
biodisponibilidad de NO. Por el contrario, al disminuir los
valores plasmáticos de LDL mediante la dieta o
fármacos hipolipemiantes, se ha comprobado una mejora de
la función endotelial.

La disminución de la producción de NO por
las LDL puede ser el resultado de la acción de las LDL en
diferentes ámbitos:

a) una reducción neta de la actividad de
la enzima que regula la producción de NO, la óxido
nítrico sintasa endotelial (eNOS), debido a una
inhibición de los valores de ARNm y la proteína de
esta enzima, como se ha observado in vitro en respuesta
a LDLox, y valores aterogénicos de LDL nativas

b) un aumento de la fracción de eNOS
unida a caveolina 1 y, por tanto, insensible a regulación
por calcio-calmodulina

c) un incremento en la degradación de
NO, y finalmente, d) un aumento de la inhibición
competitiva de la formación de NO por un inhibidor
endógeno (dimetilarginina asimétrica [ADMA]), cuyos
valores se encuentran elevados en pacientes
hipercolesterolémicos y cuyo efecto puede ser superado
mediante la adición de L-arginina. La significación
in vivo de los diferentes efectos vinculados con una
menor producción de NO se ve reforzada por la
observación de una menor expresión de la enzima en
arterias humanas con lesiones ateroscleróticas.

Adicionalmente, la utilización de las propiedades
antiplaquetarias del NO ha dado origen a nuevas moléculas
con interesantes perspectivas en el área de la
protección cardiovascular global, antiisquémicas y
antitrombóticas (este punto se revisa en otro
capítulo de este suplemento y en otros
artículos).

El endotelio produce otras moléculas vasoactivas,
en particular la prostaciclina (PGI2)
(vasodilatador/antitrombótico) y el factor activador de
plaquetas (PAF) (vasoconstrictor/trombótico), que se
sintetiza a partir del ácido araquidónico, y que
ejercen efectos antagónicos. También se ha
observado que la hipercolesterolemia se acompaña de un
aumento de los valores plasmáticos de endotelina 1 y del
número de receptores de la angiotensina II. Además,
con la oxidación se incrementa la capacidad de las LDL de
inducir la producción de endotelina 1 en CE de aorta
humana y, por tanto, se potencia un estado
proconstrictor.

El estado
protrombótico en la disfunción
endotelial

El endotelio normal tiene propiedades
trombocito-rresistentes, es decir, no induce coagulación
ni activa las plaquetas (fig. 5). Durante muchos años,
dicha incapacidad del endotelio para activar la cascada de
coagulación y fomentar la adhesión de plaquetas se
consideró una función pasiva de éste,
relacionada con ciertas carencias más que con su
participación activa en la hemostasia. Esta
convención fue revisada al descubrir que las CE
producían PGI2, un potente inhibidor de la
agregación plaquetaria. Posteriormente se descubrió
que el NO producido por el endotelio actúa de manera
sinérgica con la PGI2 como antiagregante plaquetario. El
NO inhibe la adhesión, la activación, la
secreción y la agregación plaquetaria, en parte a
través de un mecanismo dependiente del guanidilmonofosfato
(GMP). Además, el NO inhibe el cambio conformacional
dependiente del calcio necesario para que el heterodímero
de la glucoproteínaIIb-IIIa se una al
fibrinógeno.

Fig. 5. Efectos
hemostáticos y antitrombóticos del endotelio
vascular. Ang II: angiotensina II; PGI2: prostaciclina; t-PA:
plasminógeno tisular; PAI-1: inhibidor del activador del
plasminógeno tipo 1; vWF: factor de Von Wille- brand; CAM:
molélucas del adhesión; NO: óxido
nítrico.

Además de NO y PGI2, las CE producen
trombomodulina, una molécula con actividad heparina,
ADP-asa (hidroliza el adenosíndifosfato [ADP]) y
componentes del sistema fibrinolítico, como el activador
tisular del plasminógeno (t-PA), la urocinasa y el
inhibidor del activador del plasminógeno tipo 1 (PAI-1).
Como agentes protrombóticos en situaciones de
disfunción secreta PAF, moléculas de
adhesión para las plaquetas, como el factor de Von
Willebrand (vWF), fibronectina y trombospondina, y factores de
coagulación como el factor V; asimismo, en respuesta a
distintos factores fisiopatológicos expresa factor
tisular. En un endotelio con una función normal predomina
la actividad antitrombótica y anticoagulante,
situación que se altera en un endotelio disfuncional,
donde el balance de estas actividades puede inclinarse a favor de
un estado protrombótico.

Hemodinámica local y disfunción
endotelial

Las regiones vasculares de flujo laminar uniforme
parecen estar relativamente protegidas del desarrollo de
lesiones. Por el contrario, las lesiones ateroscleróticas
humanas se localizan de manera preferente en las bifurcaciones y
curvaturas de las arterias, donde el flujo sanguíneo es
lento u oscilatorio. Esta localización diferencial sugiere
que el endotelio responde diferencialmente de acuerdo con las
condiciones locales de flujo que soporta. Al someter a las CE a
un flujo unidireccional se produce un remodelado dinámico
de los sitios de contacto, que va acompañado de cambios en
el estado de fosforilación de proteínas del
citosqueleto asociadas con estos sitios de unión, y con
moléculas de adhesión, como la molécula de
adhesión de plaquetas y endotelio (PECAM-1), que se
localiza en las uniones intercelulares. Probablemente, estas
alteraciones son el resultado de un mecanismo de
adaptación al estrés mecánico que, a
través de un sistema de receptores y de los sistemas de
transducción de señal, permite a las CE modificar
el programa génico que regula su estado funcional y
adaptarlo a las condiciones de flujo (fig. 6).

Fig. 6. Efectos del flujo
sanguíneo sobre las células endoteliales. A: flujo
laminar uniforme. B: flujo no uniforme.

En los últimos años se han comenzado a
comprender los mecanismos que subyacen a la modulación de
la función endotelial por fuerzas mecánicas.
Mediante técnicas de análisis diferencial de la
expresión génica se han identificado varios genes
que son específicamente inducidos por el flujo laminar,
como la ciclooxigenasa 2 y la eNOS.

Los mecanismos causantes de la modulación por el
flujo sanguíneo de la función endotelial son objeto
de estudio exhaustivo. Parece que estos efectos se deben, al
menos en parte, a la presencia, en el promotor de estos genes, de
elementos de respuesta al flujo (SSRE). Además, el flujo
modula la activación de múltiples factores de
transcripción (factor nuclear kappa ß [NF-?ß],
Egr-1, c-jun, c-fos) implicados en la
activación/represión de los genes mencionados
anteriormente.

A medida que las lesiones incrementan su tamaño
se acentúan las perturbaciones locales de flujo, lo que
puede desencadenar la expresión de genes que potencien su
desarrollo o la inhibición de los que actuarían
como protectores. Por tanto, cada vez parece más evidente
que el patrón característico de distribución
de las lesiones ateroscleróticas puede explicarse, al
menos en parte, por la modulación diferencial de la
expresión génica que producen las condiciones
reológicas dominantes en los diferentes puntos del
árbol arterial.

Supervivencia/muerte celular en la
disfunción endotelial

En condiciones normales, las CE tienen un índice
de recambio muy bajo, que aumenta significativamente en las zonas
más vulnerables a la aparición de la lesión,
donde también se observa un mayor número de
células en proceso de apoptosis. Esta observación
sugiere que la apoptosis de las CE debe estar relacionada con el
desarrollo de las lesiones ateroscleróticas. De hecho,
factores proaterogénicos, como las LDLox, las citocinas
inflamatorias, la angiotensina II y las especies reactivas de
oxígeno, inducen apoptosis de las CE. Los valores
circulantes de LDL modulan profundamente la fisiología del
endotelio vascular y pueden condicionan la capacidad de respuesta
de éste a otros estímulos proaterogénicos
vinculados con otros factores de riesgo. Por el contrario,
factores ateroprotectores como el NO, los antioxidantes o los
estrógenos inhiben este proceso.

Pérdida de
integridad del endotelio y lesión
vascular

La relevancia del endotelio en la homeostasis de la
pared vascular se evidencia de forma dramática en procesos
invasivos de revascularización, como en las intervenciones
intravasculares, que causan una agresión a la pared
vascular y producen desendotelización, o en situaciones de
fisura o ulceración espontánea de una placa
aterosclerótica. La pérdida del endotelio activa la
inmediata adhesión/agregación local de plaquetas,
que liberan localmente factores de crecimiento y sustancias
vasoactivas que contribuyen al desarrollo de las lesionesy, en
las placas ateroscleróticas, la exposición del
componente lipídico dispara la trombosis a través
de la vía factor tisular-trombina entre otras
vías.

Aunque los mecanismos moleculares implicados en la
recuperación de un endotelio funcional ante un proceso
lesivo se activan de forma inmediata, la exposición de la
pared desprovista de endotelio puede persistir durante varias
semanas, lo que activa la adhesión plaquetaria y la
liberación de factores quimiotácticos y
mitogénicos, que ponen en marcha la
reparación/remodelado de la pared vascular. Dicha
reparación implica a las CML, que proliferan y secretan
matriz extracelular, y a las CE, que a partir de los bordes del
endotelio intacto colonizan las áreas contiguas
desendotelizadas. Mediante angioplastia experimental se ha
observado que las CE entran en fase replicativa en las primeras
24 h, actividad que normalmente cesa 6-10 semanas después
de la dilatación, dependiendo de la especie y del grado de
desendotelización del vaso.

La información sobre reendotelización en
pacientes es muy limitada; se considera que el proceso no tiene
lugar de forma muy activa antes de 1 mes y que éste
normalmente es completo al cabo de 5 meses. En modelos
experimentales se ha observado que las áreas que se
reendotelizan antes presentan un menor grado de engrosamiento
intimal y proliferación de las CML.

La
ateroesclerosis es una enfermedad inflamatoria

La simple acumulación de lípidos en la
pared arterial. Las lesiones de la enfermedad
ateroesclerótica representan una serie de respuestas
celulares y moleculares específicas que corresponden a un
proceso inflamatorio. De hecho, la más precoz de las
lesiones, la estría grasa, es una lesión
inflamatoria pura, constituida sólo por macrófagos
derivados de monocitos y linfocitos T 8.

Las moléculas de adhesión son vitales para
el desarrollo del corazón y de los vasos
sanguíneos. La interacción adhesiva es un
prerrequisito para el normal accionar de todos los componentes
del sistema cardiovascular; no obstante, esta interacción
está involucrada en la patogénesis de la
ateroesclerosis. Los tres grupos principales de moléculas
de adhesión descriptos son: las selectinas, las integrinas
y los miembros de la superfamilia de las
inmunoglobulinas.

Las P-selectinas y E-selectinas

Permiten que el neutrófilo pueda trabarse y rodar
sobre el endotelio; luego las integrinas producen adhesión
y enlentecen el rodamiento y, por œltimo, la familia de las
inmunoglobulinas hace que la célula se detenga por
completo.

Las selectinas (del latín "separar eligiendo")
son familias de proteínas que proporcionan indicadores de
tráfico para leucocitos. El endotelio induce E-selectina y
P-selectina, y los leucocitos inducen L-selectina. La P-selectina
se almacena en los cuerpos de Weibel-Palade de las células
endoteliales y, en respuesta a la inflamación,
rápidamente se moviliza a la membrana plasmática
para enlazar leucocitos y monocitos. La E-selectina es inducida
por citocinas como la IL-1 y el FNT (factor de necrosis tumoral).
Las selectinas median funciones de sujeción de leucocitos
y monocitos a la pared vascular formando adhesiones
lábiles que permiten al leucocito rodar sobre el
endotelio. En pacientes dislipidémicos se encontró
P-selectina circulante y se la propuso como marcador de
disfunción endotelial.

Las sustancias quimiotácticas

Importantes para activar la adhesividad de las
integrinas y dirigir la migración celular. Existe una gran
integración entre las moléculas de adhesión
y las sustancias quimiotácticas, ya que se necesita de la
adhesión a una superficie para proporcionar la
tracción necesaria para la migración celular
dirigida por sustancias quimiotácticas. Cuando las LDL
mínimamente oxidadas estimulan la formación de
MCP-1, se expresan receptores o integrinas en los
monocitos.

Las integrinas

Son familias de receptores de membranas que integran el
citoesqueleto de una célula con otra o con la matriz
extracelular. Existen 3 grupos: el primero denominado VLA (very
light appearingantigen); la VLA-4 que se halla en linfocitos y
monocitos se liga con el VCAM-1 del endotelio; el segundo grupo
es el de las LFA (lymphocytefunctionassociatedantigen)
también conocido como MAC-1 que se expresan en monocitos y
neutrófilos y se ligan con el ICAM-1 del endotelio; el
tercer grupo es el de las cito-adhesinas que constituyen las
glicoproteínas IIb-IIIa de las plaquetas.

La superfamilia de las
inmunoglobulinas

En el endotelio se expresan como "ligando de
integrinas", y no sólo intervienen en la adhesión
sino también en la migración de leucocitos. Estas
moléculas de adhesión son, entre otras: VCAM-1 e
ICAM-.

La inducción de expresión endotelial de
VCAM-1

Es un fenómeno precoz que se presenta, en
conejos, una semana después de la iniciación de una
dieta rica en colesterol, y precede a la acumulación
detectable de monocitos/macrófagos en la íntima. El
endotelio no implicado en lesiones con células espumosas
no expresa VCAM-1. La ICAM-1 se expresa al mismo tiempo que la
VCAM-1 y su extensión es más uniforme, ya que se
extiende a regiones no afectadas por ateroesclerosis. El bloqueo
de VCAM-1 e ICAM-1 previene, por completo, la acumulación
de monocitos macrófagos en la íntima.

Uno de los fenómenos más precoces en el
proceso aterogénico, en modelos animales con
hipercolesterolemia, es la adherencia de monocitos al endotelio.
Para que esto ocurra deben estar expresadas en el endotelio
ciertas inmunoglobulinas y, como se dijo, la LDL oxidada induce
la expresión de VCAM-1 e ICAM-1, y probablemente estas
moléculas de lipoproteínas modificadas
actúen como antígenos que inducen la presencia de
células T en lesiones de ateroesclerosis. Una vez que el
monocito ingresa a la íntima se convierte
rápidamente en célula espumosa. Estudios
experimentales demostraron que el 60% de las LDL inyectadas se
encuentra en las células espumosas de origen
macrofágico en 48 horas. Se sabe que los monocitos captan
las LDL no modificadas a un ritmo muy lento; cuando se acetilan y
oxidan, se exponen receptores en los macrófagos, ocurre
entonces una rápida captación con aparición
de contenido lipídico intracelular.

El óxido nítrico

Es el vasodilatador predominante liberado por la
célula endotelial, que también sintetiza
prostaciclina (PGI-2) y EHDF (endothelialhiperpolarizingderived
factor). El ON, al margen de su función principal sobre el
tono vascular, presenta también acción
antiinflamatoria al inhibir la adhesión
leucocito-endotelio. Diversos estudios demostraron que el ON
disminuye la expresión de VCAM-1, ICAM-1 y
MCP-1.

La LDL oxidada altera la actividad de la óxido
nítrico sintetasa (ONS); por lo tanto, existiría
una disminución en la producción de ON. Por otro
lado, el anión superóxido (.O2-), aumentado en las
hipercolesterolemias, produce una inactivación oxidativa
del ON66-68, produciendo un potente peroxi-nitrito (ONOO-) que, a
bajas concentraciones, puede tener igual efecto que el ON, pero
en concentraciones elevadas puede ser muy tóxico para la
célula endotelial. Se ha postulado que, por
transcripción genética, los inhibidores de la
HMG-CoAreductasa tienen un efecto antiateroesclerótico por
incrementar la actividad de la ONS endotelial.

Progresión a placa vulnerable

La acumulación de lípidos, la
proliferación celular y de la matriz extracelular se
haría en forma lineal junto con la progresión de la
placa de ateroesclerosis, aunque los estudios
angiográficos han demostrado que la ateroesclerosis no
presenta una progresión lineal, ya que nuevas lesiones
angiográficas aparecen en territorios previamente no
comprometidos. Esta progresión impredecible y
episódica se debería a la disrupción de la
placa, con trombo subsecuente que altera la geometría y
lleva al crecimiento de la placa u oclusión aguda, en los
SCA.

Evolución de la placa e inflamación. El
fagocito mononuclear es parte importante del mecanismo de defensa
normal del huésped. En toda respuesta inflamatoria se
observan macrófagos y linfocitos en concentración
variable. En la mayoría de las situaciones inflamatorias
el macrófago contribuye a su resolución recogiendo
los residuos y emigrando del sitio de la lesión con restos
tisulares. Si el estímulo inflamatorio,
hipercolesterolemia u otros factores de riesgo continúan,
la respuesta se mantendrá vigente y lo que pudo ser
inicialmente protector se transforma en respuesta inflamatoria
crónica con efectos deletéreos sobre las
células de la pared vascular.

Los monocitos, y probablemente los macrófagos
recientemente inmigrados, no son células del todo maduras
y pueden desarrollar nuevas competencias funcionales. Los
monocitos circulantes sufren de forma espontánea muerte
celular programada (apoptosis), salvo que sean estimulados por un
factor estimulante de colonias de monocitos (FEC-M) o mediadores
inflamatorios; sin embargo, cuando los monocitos circulantes se
diferencian en macrófagos maduros, éste
requerimiento se pierde, y se comprobó que estos
macrófagos son resistentes a estímulos
apoptóticos, como las radiaciones ionizantes. Pruebas
recientes sugieren que los macrófagos retienen una
vía que inicia la apoptosis tras la activación con
estímulos específicos, como el zimosan. La
sensibilidad a la apoptosis inducida por citocinas depende de su
exposición previa. La exposición a FEC-M previene
la apoptosis y una exposición transitoria a
citocinasproinflamatorias, como el interferón gamma,
aumenta esta vía apoptótica.

La molécula de LDL debe ser modificada para ser
captada por el monocito/macrófago, en cuya membrana
existen al menos tres tipos de receptores (AcLDL-R, CD36, Fc
receptor) que producen la rápida captación de la
LDL oxidada.

Formación de las células
espumosas

La acumulación de grandes cantidades de
lípidos en el interior de los macrófagos representa
una respuesta fagocítica protectora al exceso de
lípidos acumulado y modificado; sin embargo,
también causa un gran estrés oxidativo
crónico y altera la función celular. El elevado
nivel de lípidos en la célula espumosa puede
deberse a diferentes razones: la acumulación de
lípidos no regula ni reduce la expresión de
receptores depuradores, y existe una incapacidad para generar
colesterol libre que pueda ser expulsado de la célula, ya
que sólo éste puede difundir al exterior. A su vez,
esta célula espumosa está impedida de migrar desde
la íntima al torrente circulatorio, debido a una
inhibición de su motilidad por interacción con
LDL-ox, y a la formación de una capa fibrosa. Esto
prolonga la presencia de la célula espumosa en la
lesión.

El proceso de acumulación de LDL-ox y
células espumosas en el core lipídico se ve
favorecido por bajos niveles plasmáticos de HDL-colesterol
(HDL-C). El HDL-C produce el transporte reverso de colesterol y
remueve el colesterol de las apo-B. El transporte reverso es el
proceso por el cual el exceso de colesterol que se halla en las
células es captado por las HDL, es esterificado por las
LCAT (lecithincholesterolacetyltransferase) y, luego de una serie
de pasos, liberado al hígado. En el segundo proceso, la
remoción del colesterol de las LDL, también mediado
por LCAT, las HDL reciben el colesterol de las LDL. Estos
procesos son simultáneos pero siguen diferentes
caminos.

Las HDL tienen propiedades antiaterogénicas
independientemente del transporte reverso de colesterol, ya que
intervienen en el proceso inflamatorio, inhibiendo la
migración de monocitos por disminución de la
expresión endotelial de moléculas de
adhesión. También las HDL interfieren con la
captación de las LDL-ox por parte de los
macrófagos, e impiden que la LDL nativa sufra el proceso
de oxidación. Diversos sistemas enzimáticos
intervienen en este proceso; dos de ellos son los que más
atención están generando. El sistema de la
paraoxonase se halla exclusivamente en las HDL, inhibiendo la
oxidación de las LDL, y destruye los fosfolípidos
oxidados de las LDL modificadas. El otro sistema
enzimático es el factor-acetilhidrolasa activador de las
plaquetas (PAF-AH), hallado tanto en las HDL como en las LDL, que
impide la oxidación de las LDL. La protección de la
oxidación de las LDL conferida por los sistemas
paraoxonase y PAF-AH de las HDL, es aditivo. Existe
variación individual de esta actividad enzimática,
con niveles disminuidos de actividad de paraoxonase sérica
en diabetes mellitus o hipercolesterolemia familiar, atribuibles
a un polimorfismo genético que difiere entre pacientes con
enfermedad arterial coronaria y controles. Las HDL mejoran la
vasodilatación mediada por el endotelio,
encontrándose relación inversa entre las HDL y el
empeoramiento de su relajación. Las HDL también
prolongan la vida media de la prostaciclina, favoreciendo
así la vasodilatación y la antiagregación
plaquetaria.

A manera de resumen y siguiendo paso a paso la secuencia
de eventos en la formación de la estría grasa,
existe:

1) transporte de lipoproteínas.

2) retención de LDL.

3) modificación de las
lipoproteínas.

4) adhesión de monocitos.

5) migración de los monocitos.

6) diferenciación de células
monocíticas.

7) formación de células
espumosas.

El núcleo necrótico

Muerte de los macrófagos. El nœcleo
necrótico o core lipídico constituye el sello de la
lesión ateroesclerótica avanzada y es una de las
características de la placa vulnerable. Está
constituido, básicamente, por restos celulares y LDL-ox
que provienen de células espumosas muertas, y por nuevas
moléculas de LDL ligadas a proteinglicanos y
fibrinógeno, que no han sido procesados por los
macrófagos. Estos macrófagos mueren por toxicidad
directa de la LDL-ox, pero también por apoptosis y por el
potencial citotóxico de los linfocitos T.

La importancia de los linfocitos T

Investigaciones recientes aportan pruebas que apoyan la
existencia de un mecanismo inmune. Una respuesta inmune comienza
por la activación de un linfocito T, cuando reconoce un
antígeno (Ag) extraño. Una vez activada, la
célula T puede matar a la célula diana, activar
macrófagos e iniciar la producción de anticuerpos.
La célula diana/presentadora del Ag, forma un complejo HLA
que aparece en la superficie de la célula, donde es
reconocida por un receptor de célula T (RCT). Este
reconocimiento es estabilizado por otros receptores como el CD8 y
el CD4. Esto activa un programa de secreción de citocinas
y desarrollo de actividad citotóxica.

Al igual que el monocito, la célula T se adhiere
al endotelio por moléculas de adhesión como el
VCAM-1, y es estimulada quimiotácticamente por
activación del complemento (C5A), inducida por
LDL-ox.

Los linfocitos se incorporan a la pared arterial en
etapas muy tempranas y se encuentran junto a los
macrófagos, en proporción variable 1:10-1:50, en
las lesiones iniciales o estrías grasas.

En las lesiones iniciales predominan las células
T-CD-8 y en las lesiones avanzadas las CD-4 en una
proporción de 2:1, lo que indica un cambio en la respuesta
dirigida. En las lesiones precoces, la presencia de
células T de fenotipo CD-8 sugiere que se está
produciendo una respuesta inmune para un antígeno HLA tipo
1, que es de tipo vírico.

Es posible que la infección combinada con otros
factores de riesgo pueda ser responsable de la génesis de
la ateroesclerosis en algunos pacientes.

En placas avanzadas existe mayor cantidad de
células T CD-4 que responden a Ag HLA exógenos,
tipo II, que son captados por los macrófagos y por las
células endoteliales, los cuales activan, a su vez, las
células T produciendo citosinas, y ayudan a las
células B a producir anticuerpos. Las LDL-oxactúan
como Ag que producen Ag por las células B, con ayuda de
las células T. En lesiones de ateroesclerosis se
encuentran diferentes grupos de proteínas, productoras de
respuesta inmune; por ejemplo, la proteína de shock
térmico.

La placa presenta poca cantidad de linfocitos B, por lo
cual es probable que la activación de éstos y la
producción de anticuerpos ocurran en ganglios
linfáticos. La célula T podría penetrar en
la placa, responder al Ag, emigrar por la circulación
linfática a los ganglios regionales y activar a los
linfocitos B para producir anticuerpos para el antígeno
reconocido por las células T 49.

La activación de linfocitos T provoca,
principalmente, la secreción de citosinas, como
interferón gamma y FNT (alfa y beta), que amplifican la
respuesta inflamatoria.

La capa fibrosa

Con el core lipídico en formación, la capa
fibrosa separa el nœcleo necrótico, con alta
capacidad trombogénica, de la luz del vaso, jugando en
esto su rol crítico, y también evita que los
macrófagos puedan reingresar a la circulación,
prolongando el tiempo de permanencia en la lesión
ateroesclerótica. Por lo tanto, independientemente del
proceso inflamatorio presente en la placa, el desarrollo de la
capa fibrosa es fundamental en la estabilidad de la placa, ya que
la disrupción y/o ruptura de la misma, inicia los
mecanismos que llevan a la formación del trombo, los
cuales, dependiendo de su magnitud, serán responsables de
los diferentes cuadros clínicos 70, 76.

El core lipídico es blando, deformable y no
soporta el estrés circunferencial. La capa fibrosa es
más sólida, por lo cual soporta por sí sola
el estrés circunferencial, sufriendo no obstante
deformaciones en cada latido 60. Cuanto menor es el espesor de la
capa fibrosa mayor es la probabilidad de ruptura, porque la pared
delgada soporta menos los cambios de tensión, se deforma
con facilidad y sufre mayor desgaste.

La CML desempeña un papel clave en la
formación de la capa fibromuscular al producir
colágeno tipo I (predominante en lesiones
ateroescleróticas), tipo II, III, IV y V, así como
proteoglicanos hallados en la matriz extracelular 82.

Esta capa fibromuscular no es un elemento inerte, con un
balance fisiológico constante entre la producción y
degradación del colágeno. Existe evidencia de que
la alteración en la producción de colágeno
en la capa fibromuscular se debe a la producción de
interferón gamma, que es estimulada por los linfocitos T,
lo cual conduce a una producción disminuida de
colágeno por las CML. Esta citocina también
disminuye la producción de CML y puede inducir apoptosis
de la misma 70, 76. También se demostró que, por
diferentes vías, los macrófagos inducen apoptosis
de CML 83.

Los mecanismos que llevan a la degradación de la
matriz proteica se deben, básicamente, a la presencia de
proteasas integrantes de la familia de las metaloproteinasas
(MMP), constituida como mínimo por 12 miembros, con amplio
rango de peso molecular y con una considerable variación
individual en su afinidad por los componentes del tejido
conectivo de la matriz 84.

Un tipo de MMP, la MT-MMP, se fija a la membrana y
produce migración celular. Para la degradación de
colágeno se forma la MMP-1 o colagenasa, la MMP-9 o
gelatinasa B y la MMP-3 o estromalisina.

Estas proteasas básicamente se forman en los
macrófagos y también en las CML, y son
neutralizadas por los inhibidores tisulares de la MMP (TIMPS).
Segœn el equilibrio entre la producción de MMP y los
TIMPS, existirá un mayor o menor grado de
degradación de la capa fibrosa. Las MMP son secretadas
como proenzimas, pro-MMP, y la plasmina actuaría como un
acelerador de la activación de las pro-MMP. Los mastocitos
que se hallan en las placas rotas también aceleran el paso
de las pro-MMP a MMP activas y producen el factor de necrosis
tumoral alfa, que estimula la producción de la MMP-9 por
los macrófagos.