La Apoptosis

Introducción

Hasta hace poco, los científicos creían
que las células morían por acumulo de toxinas o
cuando eran agredidas por factores externos, debido a un proceso
llamado necrosis. Ahora se sabe que existe otra forma de
muerte celular que permite eliminar células superfluas,
defectuosas, o células cuya función haya
finalizado, el suicidio celular programado o apoptosis. El papel
de este fenómeno biológico es fundamental en
numerosos procesos vitales, y en innumerables enfermedades su
investigación puede resultar de gran ayuda.

En 1972, el australiano John Kerr y sus colaboradores
escoceses Andrew Wyllie y Alastair Currie describieron los
diferentes aspectos morfológicos de las células en
la muerte programada y en la patológica. Para
distinguirlas, llamaron apoptosis a la primera, en
oposición a la necrosis. En griego antiguo, la palabra
apoptosis significa el acto de caer, como caen los pétalos
de las flores y las hojas de los árboles en el
otoño, y fue elegido porque sugiere pérdidas
benéficas (la muerte celular, en este caso), necesarias
para el buen funcionamiento y la supervivencia del
organismo.

Posteriormente se halló que la muerte celular
programada no solo ocurre durante el desarrollo, sino
también en organismos maduros, a lo largo de la vida. Se
observó que en la apoptosis, a diferencia de lo que ocurre
en la necrosis, la célula participa de su propia
destrucción, y que podría existir un vínculo
entre la activación "incorrecta" del suicidio celular y
las enfermedades degenerativas (como el mal de Alzheimer, por
ejemplo) y entre su falta de inhibición y las enfermedades
replicarías (como el cáncer).

Marco
teórico

2.1. ¿QUE ES LA APOPTOSIS?

La apoptosis es una destrucción
o muerte celular programada provocada por ella misma, con el fin
de autocontrolar su desarrollo y crecimiento, está
desencadenada por señales celulares controladas
genéticamente. La apoptosis tiene una función muy
importante en los organismos, pues hace posible la
destrucción de las células dañadas, evitando
la aparición de enfermedades como el cáncer,
consecuencia de una replicación indiscriminada de una
célula dañada.

Una característica significativa de la apoptosis
es que es "silenciosa". No hay, como en la necrosis, un
"desorden" inflamatorio. Es interesante destacar que ciertas
células apoptóticas no son eliminadas, sino que
continúan en su lugar, a veces durante toda la vida. Es el
caso de los queratinocitos, células de la capa externa de
la piel. Cuando las células de las capas más
profundas migran hacia la superficie, las células que
componen esta capa mueren por apoptosis, pero en el proceso
sustituyen su contenido por la proteína queratina, que las
transforma en un material impermeable. Es decir que la capa
protectora más externa de la piel está formada por
células muertas, descamadas y cambiadas por otras, en
promedio, cada 21 días. El cristalino también
está formado por células muertas, que han
sustituido la mayor parte de su citoplasma por proteínas
denominadas cristalinas.

2.2. LOS DESENCADENANTES DEL SUICIDIO CELULAR, ALGUNOS
EJEMPLOS

La apoptosis puede ser activada de diferentes maneras. Una de
ellas es la modulación de las señales
químicas que mantienen la célula en actividad y
multiplicación, los denominados factores de
crecimiento. En el caso de la cola del renacuajo, el
desencadenante del "suicidio" sería el aumento de la
concentración de la hormona tiroxina, liberada por ciertas
células de la rana. 

Dos ejemplos interesantes de inducción de
apoptosis están en el sistema inmunológico. Uno de
ellos es la muerte prematura de los linfocitos T, capaces de
atacar al propio organismo que los generó. Originados en
la médula ósea, los linfocitos T "maduran" en la
glándula denominada timo (de ahí la T), entran en
la sangre y en el sistema linfático y pasan a tener un
papel primordial en la defensa contra los microorganismos. Los
linfocitos T poseen moléculas proteicas en su superficie
(receptores) que reconocen sustancias extrañas y las
combaten. Pero algunos linfocitos contienen receptores que
reconocen elementos del propio organismo, lo que
provocaría una autoagresión si las células
fuesen activas. Durante la maduración en el timo solo
sobreviven los linfocitos que se unen a componentes
extraños; el resto es eliminado por medio de la
apoptosis.

El otro ejemplo está en la acción de los
linfocitos T llamados citotóxicos, los cuales pueden
actuar, por ejemplo, contra una infección viral. Los virus
solo sobreviven si están dentro de una célula, ya
que usan la maquinaria celular para producir sus propias
proteínas y generar nuevos virus que, a su vez, invaden
otras células sanas. Las células infectadas, sin
embargo, exponen en su superficie algunas de las proteínas
de los virus, las cuales son reconocidas por los linfocitos T
citotóxicos. El linfocito se une a la célula
infectada y la "bombardea" con por lo menos dos tipos de
proteínas que, juntas, llevan a la muerte celular, sea por
necrosis o apoptosis. Una de esas proteínas es la
perforina, que se inserta en la membrana celular y forma poros u
orificios. 

2.2. DIFERENCIAS ENTRE APOPTOSIS Y NECROSIS

2.2.1. APOPTOSIS

La apoptosis es un proceso ordenado y aseado, la célula
decide que quiere morir, y lo hace sin molestar a las vecinas, es
el suicidio silencioso; morfológicamente se puede dividir
en varias fases:

• En primera instancia las células que entran
  en apoptosis pierden los contactos que mantenían con
  las células del entorno soltándose del
  tejido.

• Se produce una marcada condensación tanto del
  núcleo como del citoplasma, ocasionando una
  reducción significativa del tamaño de la
  célula.

• Las mitocondrias liberan citocromo c, sufren una
  pérdida de potencial de membrana además del
  fenómeno conocido como transición de la
  permeabilidad, PT, que posiblemente está causado por
  la apertura de poros PT.

• La membrana nuclear y el nucléolo se
  disgregan a la vez que la cromatina se condensa. La cromatina
  es cortada intranucleosomalmente en fragmentos de
  tamaño regular de aproximadamente 180 pares de bases
  (tamaño de corte típico de las endonucleasas).
  Esto sucede a las pocas horas de haber sido inducida la
  apoptosis.

• La membrana plasmática empieza a formar
  protrusiones e invaginaciones, comienza a presentar
  "burbujas" o "brotes" en su superficie, proceso llamado
  zeiosis, observándose un ligero y sensible aumento en
  su permeabilidad. Estas irregularidades membranosas pueden
  llegar a dividir la célula dando lugar a los
  llamados cuerpos apoptóticos, que pueden
  contener en su interior orgánulos enteros condensados,
  o morfológicamente normales, además de restos
  del ADN.

• Las células que están muriendo por
  apoptosis también se encargan de señalizar el
  hecho de que se están suicidando a sus alrededores con
  la finalidad de que los cuerpos apoptóticos sean
  reconocidos y fagocitados por los macrófagos; es una
  forma de muerte relativamente aseada. Esta
  señalización la realizan de dos formas: La
  primera consiste en un cambio en la composición
  fosfolipídica de la membrana celular, provocada al
  disminuir la actividad de una aminofosfolipidotranslocasa
  dependiente de ATP y de escramblasas dependientes de calcio
  tras la PT mitocondrial, lo cual genera que la cara
  extracelular de la membrana plasmática se enriquezca
  de moléculas de fosfatidilserina (que en condiciones
  normales estarían en la cara citosólica). La
  segunda forma de señalización consiste en la
  liberación de citoquinas proinflamatorias como la IL-1
  "alfa" y "beta" y la IL-18.

• Por último los cuerpos apoptóticos son
  rápidamente fagocitados y degradados en los lisosomas
  de los macrófagos.

Este proceso, que implica importantes cambios
morfológicos, es relativamente rápido, sucede en
menos de 24 horas.

Lo más importante de este proceso es que durante
el mismo no se produce vertido incontrolado alguno del contenido
celular al exterior, evitándose así la respuesta
inflamatoria que ocasionaría un proceso de
necrosis.

2.2.2. NECROSIS

La necrosis es un modo de morir diametralmente opuesto a
la apoptosis; se trata de un proceso desordenado. En lugar de,
como sucedía durante la apoptosis, condensarse y reducir
su tamaño, una célula que entra en necrosis toma
incontrolablemente agua del exterior, con lo cual se hincha. Este
hinchamiento hace que la membrana plasmática reviente y se
libere a los alrededores todo el contenido citoplasmático,
consecuencia cuanto menos desagradable para las células
vecinas.

Los orgánulos también se hinchan en lugar
de condensarse. Ni el núcleo se condensa ni la cromatina
es procesada del modo en que lo era en la apoptosis. El DNA se
degrada, pero la degradación es más tardía y
da como resultado un muestrario de fragmentos más continuo
en cuanto al tamaño, en lugar del efecto "escalera" de la
apoptosis. La activación de las nucleasas se realiza por
otro mecanismo.

El procesado y liberación de la IL-1 es distinto
en las células necróticas. Como sucedía en
durante la apoptosis, las células necróticas
también pueden liberar IL-1 "alfa" y "beta", pero solo se
procesa la IL-1 "alfa". 

El hecho de que la apoptosis sea un proceso
extremadamente ordenado, mientras que una necrosis se realiza de
forma más o menos caótica, hace que la apoptosis
sea un proceso dependiente de ATP, es decir, un proceso
dependiente de energía.

2.3. ELEMENTOS QUE PARTICIPAN EN LA
APOPTOSIS

Las células insustituibles, tales como las
neuronas y las fibras musculares esqueléticas, son
más resistentes a la apoptosis debido a que su
pérdida sería desastrosa para el organismo. Las
células que pueden ser reemplazadas con facilidad, como
las de la sangre, son más propensas a morir de ese
modo.

Este pequeño nematodo de vida libre no solo es un
excelente modelo para este tipo de estudio, ya que el organismo
adulto posee exactamente 1090 células de las cuales 131
mueren durante su desarrollo, sino que se reproduce
rápidamente en el laboratorio y es, además,
transparente: de modo que cada célula puede ser observada
al microscopio individualmente.

Otra ventaja del C. elegans es que
todos sus genes son ya conocidos, lo cual permitió
identificar a los 14 genes que poseen algún rol en la
muerte programada de las células; estos genes fueron
bautizados como ced (por C.
elegansdeath genes). Para la destrucción de las 131
células, apenas dos de estos genes (el ced-3 y el ced-4)
son indispensables; mutaciones en uno de ellos bloquean la
apoptosis y las células del C. elegans que morirían
continúan saludables. El ced-3 es semejante al gen humano
que corresponde a la caspasa 1, lo cual sugiere que ambos
descienden de un mismo ancestro.

¿Qué mecanismo hace que solo las
células superfluas del C. elegans sean eliminadas? La
respuesta parece estar en otro gen, el ced-9, que impide la
acción de los dos genes suicidas, evitando la apoptosis.
Parece ser que este "gen de supervivencia" se encuentra
normalmente en muchas células que no deben morir, tal vez
para protegerlas. En nematodos mutantes (en los cuales el ced-9
no es activo), muchas células que deberían
conservarse en un adulto mueren por apoptosis. Por el contrario,
en las mutantes que contienen ese gen en exceso ciertas
células superfluas no son eliminadas.

El gen de los mamíferos equivalente al ced-9 del
C. elegans es el que origina la proteína Bcl-2 (por
B-CellLymphoma). Varios trabajos sugieren que la Bcl-2 y otras
proteínas de la misma familia regulan, en gran parte, la
susceptibilidad celular y la muerte programada. Esa
función comenzó a ser comprendida tras el estudio
de pacientes afectados de un tipo de leucemia llamada linfoma de
las células B. Se descubrió que en esas
células tumorales, el gen responsable de la Bcl-2 tiene
una actividad excesiva y por lo tanto origina la
producción de grandes cantidades de proteína. En
general, los denominados oncogenes (o sea genes que causan
cáncer si son expresados en exceso) promueven la
división celular, pero la superabundancia de Bcl-2 no
tiene dichos efectos, hecho que intrigó a los
científicos.

El misterio fue resuelto cuando se descubrió que
la Bcl-2 impide la muerte celular, lo que lleva a la
división descontrolada, a la acumulación de
células anormales y, por lo tanto, al cáncer. Otros
estudios mostraron que el efecto protector de la Bcl-2 es
general, evitando la apoptosis en diversos tipos de
células tanto de modo directo, bloqueando los complejos de
caspasas; como indirecto, impidiendo la liberación al
citoplasma de componentes de la mitocondria capaces de activar a
la caspasa 3. El exceso de Bcl-2, en tanto no sea suficiente para
causar cáncer, favorece la acción de otros
oncogenes.

Ciertas células normales producen niveles
relativamente altos de Bcl-2. Se cree que esto preserva a las
células cuya muerte sería devastadora para el
organismo. El exceso de protección, sin embargo, tiene un
precio: cuando se vuelven cancerosas, estas células
generan tumores más agresivos, ya que son más
resistentes a la inducción natural de la muerte
programada. Esto puede aplicarse a los melanocitos, las
células donde se produce el pigmento melanina, que
oscurece la piel y ayuda a evitar la absorción de dosis
letales de luz solar. Los melanocitos precisan ser protegidos
porque su muerte precoz amenazaría a otras células
de la piel pero, por causa de esa resistencia a la apoptosis,
estas células pueden generar tumores muy agresivos (los
melanomas) que forman metástasis
rápidamente

El estudio de la apoptosis y del cáncer
está comenzando a esclarecer por qué muchos tumores
resisten la radioterapia y la quimioterapia. Se pensaba que estos
tratamientos destruían el tumor por necrosis, pero ahora
se sabe que las células mueren en general por apoptosis.
Lo que parece ocurrir es que tanto la radiación como las
drogas dañan el ADN de las células cancerosas,
activando el gen p53 y llevando al suicidio celular. Pero las
células cancerosas sin p53 o con altos niveles de Bcl-2 no
mueren, tornando inútiles esas terapias.

• LA APOPTOSIS EN LAS ENFERMEDADES

La muerte celular programada forma parte de diversos
procesos vitales, tales como el desarrollo embrionario, el
control de tumores y la regulación de las poblaciones de
células del sistema inmunológico. Las alteraciones
en los genes responsables de la autodestrucción pueden ser
desastrosas. Por ser indispensable para la vida, la muerte de la
célula debe seguir una planificación meticulosa.
Cualquier alteración de su regulación (tanto el
exceso como la insuficiencia) puede provocar una serie de
enfermedades.

• EXCESO DE APOPTOSIS

La apoptosis excesiva puede ser la causa de enfermedades
neurodegenerativas, tales como el Alzheimer o el Parkinson,
lesiones secundarias a una isquemia, retinitis pigmentosa (una
causa de ceguera) y osteoporosis.

• DEFECTO DE APOPTOSIS

La ausencia de la apoptosis, en la que la célula
"se olvida" de morir, puede ocasionar enfermedades autoinmunes
(en las que el sistema inmunológico ataca al propio
organismo), infecciones virales persistentes o tumores. Las
enfermedades autoinmunes pueden generarse por fallos en el
programa de muerte de las células T que reaccionan con las
células del propio organismo.

• SIDA

En el sida la inducción de la apoptosis en
células sanas contribuye a la deficiencia del sistema
inmunológico, característica de la enfermedad. El
virus del sida (HIV) infecta básicamente los linfocitos T
"auxiliares", usando como puerta de entrada a la proteína
de superficie CD4. La "llave" que encaja en el CD4 y abre esa
puerta es la proteína vírica gp120 (una
proteína unida a azúcares, cuya masa es de 120
kDa). Las personas con sida pierden gran parte de esos
linfocitos, pero la mayoría de los que mueren no parecen
estar infectados y se ha comprobado que muchos mueren por
apoptosis. Los estudios recientes sugieren que la gp120,
también presente en la sangre de los portadores del HIV,
activaría el suicidio de las células no infectadas
al unirse con la CD4. Las interacciones entre las
proteínas Fas y FasL, cuya producción aumenta
durante la infección, harían lo mismo. Los
linfocitos T citotóxicos (aunque no contienen el CD4)
también son llevados al suicido, pues dependen de los
factores de crecimiento derivados de los linfocitos T auxiliares
para evitar el proceso.

Esta es una pequeña demostración de
cómo un mínima fallo en el programa de muerte
presente en toda célula puede conducir a una enfermedad y,
a veces, a la muerte del individuo. Cualquier descubrimiento es
importante para la creación de nuevas terapias y
métodos de prevención que podrían evitar o
tratar con éxito innumerables enfermedades hasta hoy
incurables.

Conclusiones

• La apoptosis es uno de los mecanismos corporales que
  experimentan los organismos como medio de mantener la
  homeostasis de sus respectivos cuerpos, ocurriendo esto como
  una muerte programada.

• Enfermedades como el cáncer, el mal de
  Parkinson, enfermedad como el Alzheimer y otras que atacan el
  sistema inmunológico como el síndrome de
  inmunodeficiencia adquirida.(SIDA) tienen que ver
  directamente con la apoptosis ya sea que esta ocurra de
  manera excesiva o insuficiente.

• La necrosis origina inflamación, cicatriz,
  mientras que la apoptosis no.

• El proceso de la apoptosis se
  desarrolla mediante fases.

Recomendaciones

• La apoptosis celular también es un importante
  mecanismo de defensa del organismo en contra de los
  virus. En una época en la que la humanidad en
  algunas zonas de este planeta
  llamado Tierra intenta frenar virus tan
  mortíferos como el ébola, sobre el que
  hace unas semanas les hablamos desde estas mismas
  páginas, también tenemos que recordar que con
  el otoño no puede faltar una de las citas anuales que
  tenemos con el virus influenza, o más conocido
  como el virus de lagripe. 

• La apoptosis no solo da nombre a la caída de
  la hoja otoñal, sino también a un proceso que
  existe en las células de los seres vivos que lo que
  realmente significa es una muerte celular
  programada.

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http://www2.uah.es/daviddiaz/Apoptosis/introduccion.htm#

http://www.tlalpan.uvmnet.edu/oiid/download/Muerte%20celular%20programada_04_CSA_NUT_PICS_D.pdf

http://html.rincondelvago.com/apoptosis_3.html

Autor:

Soncco Itusaca Delia.

Velarde Bejarano Yajaira

Vilca Chura Yessy Adela.

DOCENTE:

Mg. Henry C. Vilca
Zegarra

UNIVERSIDAD ANDINA NESTOR CÁCERES
VELÁSQUEZ

AREQUIPA

FACULTAD DE CIENCIAS DE LA SALUD

CARRERA ACADEMICO PROFESIONAL DE
ENFERMERIA

Arequipa – Perú

2014