3.-Mecanismo Fisiológico de la
Fibrólisis
El sistema de la
coagulación en condiciones normales está en una
situación de equilibrio
dinámico en el cual los coágulos de fibrina se
forman y disuelven de manera constante. La plasmina, que es una
serina proteasa es uno de los agentes que se encargan de la
degradación de la fibrina y el fibrinógeno, se
mantiene en la circulación en forma de su cimógeno
inactivo, el plasminógeno, el cual es una beta-globulina,
cualquier cantidad de plasmina que se forme en la fase
líquida, bajo condiciones fisiológicas es
inactivada con rapidez por el inhibidor de plasmina de
acción rápida, la alfa2-antiplasmina. El
Plasminógeno se une tanto a la fibrina como al
fibrinógeno, por lo cual se incorpora al coagulo conforme
se forma; de este modo, la plasmina formada, cuando esta unida a
fibrina se haya protegida de la alfa2-antiplasmina y
permanece activa. En la mayor parte de los tejidos
corporales, se encuentran activadores del plasminógeno y
todos escinden el mismo enlace Arg-Val en el plasminógeno
para producir la proteasa de dos cadenas, plasmina (Fig.
1)
El activador del plasminógeno tisular
(alteplasa, tPA del inglés
tissue plaminogen activator) es una serina proteasa que se libera
a la circulación desde el endotelio vascular en
situaciones de lesión o tensión y cuya función
catalítica se inactiva a menos que esté unida a
fibrina. Al fijarse a ésta, tPA desdobla el
plasminógeno dentro del coágulo con el fin de
generar plasmina, que a su vez digiere la fibrina para generar
productos de
degradación solubles y así disolver el
coágulo. Ni la plasmina ni el activador del
plasminógeno pueden permanecer unidos a estos productos de
degradación y así estos pueden liberarse a la fase
líquida donde son inactivados por sus inhibidores
naturales. La prourocinasa es es precursor de un segundo
activador del plasminógeno, la urocinasa, que no
presenta el mismo alto grado de selectividad por la fibrina. La
urocinasa se secreta en ciertas celulas epiteliales que recubren
los conductos excretores como los túbulos renales por lo
que puede ser aislado de la orina y es en este lugar donde
intervienen en la lisis de fibrina depositada en estos conductos
y facilitar la permeabilidad del tracto urinario
(7-10).
La fibrina es formada a partir del complejo
enzimático del fibrinógeno por la trombina, seguida
de polimerización y estabilización. El
fibrinógeno es una glucoproteína dimérica
con un PM de 340 000 y en la que cada dímero consiste en
tres cadenas disímiles Aa (PM=63000), Bb (PM 56000 y g (PM 47000) unidas a nivel de la región
N-Terminal por uniones disulfuro entre pares de cadena alfa y
gamma. La acción de la fibrina sobre el fibrinogeno
consiste en remover un fragmento peptídico del extremo
N-terminal de cada cadena alfa (fibrinopeptido A) y de cada
cadena beta para formar un monomero de fibrina. Este complejo se
asocia con una alteración de la carga molecular neta del
dominio
central de la molécula de fibrina, lo que permite la
polimerización expontanea mediante uniones laterales
electrostáticas, con cada una de las moleculas
superponiéndose a la siguiente. Una cadena de fibrina,
inicia con un espesor de dos moléculas, se desarrolla por
elongación, en esta fase el polímero de fibrina es
inestable e inefectivo desde el punto de vista
hemostático, dado que es particularmente susceptible a la
proteólisis por parte de la plasmina; su
estabilización se logra a través de la
intervención del factor XIII, el cual cataliza la
generación de uniones isopepetídicas o uniones
cruzadas entre las cadenas gamma de la fibrina, dando origen a
una macromolécula de uniones covalentes que es
considerablemente más resistente.
4.-Fisiopatología de la
trombosis
La trombosis la podemos definir como una
formación intravascular in vivo de una masa
compuesta por varios elementos sanguíneos. El preceso
generalmente inicia con una lesión y degranulación
de las células
endoteliales y continúa con la adherencia de plaquetas al
subendotelio y la iniciación de la coagulación.
Esta ultima genera la trombina, que estabiliza la masa
plaquetaria por acción directa sobre las plaquetas y por
la formación de una red estabilizante de
fibrina. Son muchas las alteraciones derivadas por una
incorrecta perfusión a los tejido u órganos, para
comprender mejor estos efectos, los podríamos agrupar en
tres grupos que son
generados por: Insuficiencia circulatoria local lenta: Es
la anoxia progresiva de los tejidos, es habitualmente
consecuencia de enfermedad vascular oclusiva, la
disminución en la irrigación arterial provoca tres
alteraciones diferentes que evolucionana de manera
simultánea pero con diversa velocidad y en
distinto grado según el órgano afectado y las
condiciones específicas de insuficiencia circulatoria 1)
atrofia de las células
parenquimatosas, 2) Fibrosis intersticial y 3) desarrollo de
la circulación colateral. Insuficiencia circulatoria
local total y súbita: Esta insuficiencia circulatoria
puede ser transitoria o permanente, si es transitoria sus
consecuencias estarán dictadas por los mismos factores
mencionados en la isquemia y se considera que es transitoria
cuando es interrumpida antes de causar daños irreversibles
o permanentes en el tejido. Cuando el restablecimiento de la
circulación ya no se acompaña de reversibilidad de
las lesiones producidas por la anoxia se considera
permanente.
Insuficiencia circulatoria general: aunque esta
alteración no corresponde propiamente a una trombosis los
mecanismos que la inducen son la hemorragia, el shock y la
insuficiencia cardiaca.
Los trombos pueden producirse en tres formas
diferentes.
Trombos de conglutinación: Formados
principalmente por plaquetas y fibrina con pocos eritrocitos por
lo que algunos autores los denominan también trombos
blancos y se forman en sitios de lesión vascular
particularmente en sitios de circulación
rápida.
Trombos de coagulación: Están
formados casi exclusivamente de eritrocitos envueltos en una
red de fibrina,
con pocas plaquetas o leucocitos y son característicos de las trombosis de los
grandes vasos también es conocido como trombo
rojo.
Trombos mixtos: Se inician por agregación
de las plaquetas y continua con la coagulación de la
sangre
generalmente se forma en vasos muy delgados y
capilares.
5.-Estructura de
los trombos
Los trombos rojos y mixtos que se forman en las venas
periféricas son formaciones alargadas de 5 a 10 cm de
longitud, en la cual se pueden apreciar tres segmentos
diferentes. La cabeza que puede ser muy pequeña y de
color blanquecino
formada por plaquetas y suele hallarse adherida a la pared
vascular. El cuerpo o pieza intermedia, formado por plaquetas y
fibrina se destaca sobre el fondo rojo oscuro. La cola
generalmente es de color rojo oscuro
y brillante. Los trombos blancos están compuesto por masas
o columnas de plaquetas en las cuales los elementos individuales
emiten seudópodos, aparecen tumefactos y se encuentran
parcialmente degranulados, cerca del borde da la masa plaquetaria
muchas de las plaquetas tumefactas, han perdido su estructura
interna y adquirido un aspecto vesiculoso. Aparecen
también filamentos de fibrina adyacentes a las plaquetas
alteradas, junto con leucocitos polimorfonucleares. En el
interior del trombo, las plaquetas comprimidas conservan sus
gránulos y hay mucho menos fibrina, lo cual se
podría deber a las concentraciones menores de trombina en
el interior del coágulo.
Las condiciones que predisponen a la formación de
un trombo, son conocidas como triada de Virchow (8).
1) Activación de la coagulación de la
sangre,
2) Lesiones vasculares o endoteliales
3) Estasis
Existen también tres mecanismos de
protección
1) Inhibición de los factores de la
coagulación activados, por inhibidores
circulantes
2) Depuración de factores de la
coagulación activados y complejos de polímeros de
fibrina
solubles mediante el sistema fagocítico
mononuclear
3) Fibrinolisis. Todo esto sugiere que la
aparición de un trombo implica una velocidad de
formación que es mayor a la de
disolución.
6.- Uso terapéutico
de la Estreptocinasa
Esta proteína fue identificada 1933 por Tillet y
Garner, utilizada en un primer ensayo
terapéutico para disolver un derrame pleural en 1948 y
administrada intravenosamente por primera vez en 1955
(2).
La estreptocinasa por sí misma carece de
actividad proteolítica precisando de su unión con
el plasminógeno en proporción 1:1 para formar el
complejo activador. Este complejo es el verdadero activador del
plasminógeno, hidrolizando al resto del
plasminógeno a nivel del enlace Arg561-Val562 y
transformándolo en plasmina. El plasminógeno que se
une a la estreptocinasa mantiene su estructura funcional,
responsables de su afinidad por la fibrina, una propiedad la
cual es mantenida, aunque en un menor grado, por el complejo
estreptocinasa-plasminógeno. Debido a este efecto esta
proteína es ampliamente utilizada bajo procedimientos
estandarizados en tratamientos como en oclusiones
trombóticas como el infarto agudo al miocardio, embolismo
pulmonar agudo, trombosis de la vena femoral y trombosis aguda de
la vena central de la retina, sin embargo el mecanismo de las
reacciones alérgicas no esta aún bien definido
(12).
La estreptocinasa tiene una vida media de
aproximadamente 20 min. y se administra por vía
intravenosa (iv), en dosis de 1.5 millones de UI durante 60 min.,
en el tratamiento del infarto agudo del miocardio. Produce
trastornos de la coagulación por alrededor de 24 h
después de su administración, pero no origina muchos
riesgos de
hemorragia por la brevedad de su acción, sino que son las
reacciones alérgicas su principal problema, pues se
presentan en el 4 % de los pacientes tratados, debido
a la producción de anticuerpos neutralizantes,
que pueden ser detectados en niveles significativos desde los 5
días hasta 4 años después del tratamiento y
que hacen no recomendable su repetición durante este
tiempo por el
riesgo de
crear estados alérgicos y reducirse su eficacia (2).
Puede también producir hipotensión, la cual puede
ser reversible interrumpiendo el tratamiento y
continuándolo más lentamente. Esta proteína
esta aprobada por la FDA para ser utilizada como agente
trombolítico de uso en humano desde 1982 (11).
La mayor parte de la estreptocinasa es degradada y
excretada por el riñón en forma de péptidos
y aminoácidos. La estreptocinasa apenas atraviesa la
barrera placentaria, pero sus anticuerpos específicos
sí, por lo que debería evitarse su administración durante las primeras 18
semanas de gestación.
1.- Crawford H. M.: Diagnóstico y Tratamiento en
Cardiología, Edición 1995, Editorial
Manual Moderno, México,
pp. 81-84
2.- Cué Brugueras M.:Agentes
trombolíticos en el infarto agudo del miocardio, .
Aprobado:
22 de mayo de 1995. Centro Nacional de Información de Ciencias
Médicas.
3.- Davis D. B. et al: Tratados de
Microbiología, 4ª Edición 1996,
Editorial Masson, España,
pp 511-514.
4.- Hohage,H. FDA Consumer. Administering
streptokinase. Dec1996, Vol 30 Issue 10 p27
5.- Joklik W. K. et al: Microbiología Zinsser, 20ª
Edición 1997, Editorial Médica
Panamericana, Argentina, pp
584-585
6.- Katzung G. Bertram: Farmacología
Básica y Clínica, Edición 1999, Editorial
Manual
Moderno México,
pp: 634-652
7.- Murray K. R.:, Bioquímica
de Harper, 24ª Edición 1997, Editorial Manual
Moderno
México pp 845-857.
8.- Pérez Tamayo R: Principios de
Patología. 3ª Edición, 1991, Editorial
Médica
Panamericana. México pp: 360-371.
9.- Sadovsky, Richard: Thrombolytic Therapy
Options in stroke, American Family
Physician, 01/15/2000, Vol. 61 Issue 2 p 485.
10.- Samy A. H. et al: Fisiopatología Vol.
I , 2ª Edición 1998, Editorial
Panamericana,
Argentina, pp 284-281
11.- www.fda.gov/bbs/topics/ANSWERS/ANS00310.html
12.- www.uninet.edu/tratado/indice.html
José Enrique Meza Alvarado
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