Indice
1.
Introducción
2. Síntomas y
signos
3. Etiología
4. Cuadro
Clínico.
5. Análisis de los mecanismos
fisiopatológicos.
6. Encuentros
histológicos
7. Bibliografía
La enfermedad granulomatosa crónica (EGC o CGD
del inglés
Chronic Granulomatous Disease) pertenece a la
clasificación de Inmunodeficiencia Primaria. Se contrae de
forma hereditaria recesiva y es rara (alrededor de uno en un
millón de nacidos vivos). Causa insuficiencia en la
actuación de los fagocitos que desencadena infecciones
recurrentes, pero no de cualquier tipo de microorganismos.
Un granuloma es un acumulo celular benigno, que nada tiene que
ver con el cáncer,
de características inflamatorias
crónicas que se puede producir por múltiples
motivos.
- Infecciones recurrentes por organismos productores de
catalasa o catalasa positivos. - Linfadenitis supurativa
- Hepatoesplenomegalia
- Neumonía
- Evidencias hematológicas de infecciones
crónicas. - Renitis persistente
- Dermatitis
- Diarrea
- Abscesos perianales
- Crecimiento retardado
- Crecimientos recurrentes en los ganglios
linfáticos - Manifestación de estos signos y
síntomas en la primera infancia,
después de los tres meses de vida.
Imposibilidad en los macrófagos y
neutrófilos de crear la explosión respiratoria,
debido a una incapacidad en la reacción:
Que permite el paso de un electrón al oxígeno, produciendo un anión
superoxido. Reacción catalizada por el complejo
enzimático NADPH-oxidasa. La incapacidad para realizar
esta reacción puede deberse a una herencia materna
(X-linked o XL) o a una mutación autosomal recesiva
(Autosomal recessive o AR), en las que se pierde o es defectuosa
alguna de sus subunidades.
La Nadph- Oxidasa solo se ensambla al momento de
activarse el fagocito producto de la
estimulación de citoquina
Exámenes
- Es posible observar la reducción del nitroazul
de tetrazolio (NAT) debido a que éste acepta un
protón, cambiando su típica coloración
amarilla transparente por un azul intenso, característico de los individuos sanos.
En pacientes con EGC no se produce esta coloración azul
o se produce en muy baja cantidad. - Test de la reducción de dihydrorodamina (DHR).
Los fagocitos reducen el DHR a un compuesto fluorescente en
individuos sanos. Al no haber presencia de fluorescencia se
suele tratar de una EGC ligada al X, pero con presencia en
bajas cantidades, hablamos usualmente de una AR. - Método de reducción por el
ferricitocromo. - Mediante las funciones del
neutrófilo, donde los resultados usuales en una EGC
son:- Alza notable de los glóbulos blancos:
10.000 a 20.000, de los cuales el 60 a 80 % son
polimorfonucleares. - Anemia en enfermedades infecciosas
crónicas. - Ig normales o elevadas.
- Alza notable de los glóbulos blancos:
- Conteo de células
sanguíneas: - Rayos X de pecho: suele ser anormal en el 90 % de los
casos. - Scan: debe hacerse en todos los órganos debido a
la probable presencia de abscesos y granulomas. - Exámen prenatal:
Enfermedad rara, en 1 de 1.000.000 de nacidos.
Existen dos formas posibles de contraerla, una, mediante herencia ligada
al cromosoma X que afecta principalmente a hombres y es recesiva;
y otra, mediante herencia recesiva autosómica, en la que no importa el
sexo del
individuo.
XL (ligada al X)
Producto del
57 % de los casos. Se debe a una mutación en el gen Xp21.1
que codifica para la proteína de membrana gp91
phox. (GP deriva de glicoproteína y phox de
fagocítica oxidativa). Esta proteína forma parte
del flavocitocromo que a su vez, forma la parte membranosa del complejo
enzimático NADPH – oxidasa.
Cuando se produce una mutación en este gen, se produce una
inactivación en la explosión respiratoria, no solo
una deficiencia como en el caso de herecia autosomal. Se cree que
la proteína gp91phox posee los lugares de reconocimiento
al FAD y al NADPH, por lo que estando dañada esta
subunidad, no se produce respiración oxidativa en
absoluto.
AR (Recesiva autosomal)
Mutaciones a nivel de genes autonómicos son menos
frecuentes para está enfermedad y dañan unidades
distintas a la proteína gp91phox. Los genes afectados son
para las proteínas
p47phox, p22phox y p67phox, en un 33 %, 5% y 5% de los casos,
respectivamente.
Las subunidades 47 y 67 pertenecen a las subunidades
citosólicas del complejo NADPH-oxidasa y la 22, junto con
la 91, forman el flavocitocromo .
Mutaciones de estas proteínas
suelen implicar una deficiencia en la explosión
respiratoria, ya que la subunidad p47phox no es esencial para el
correcto funcionamiento de la NADPH-oxidasa. Su función es
aumentar la tasa de unión de la subunidad
p67phox.
Tratamiento
- Uso inminente de antibióticos: Los
corticosteroides alivian los granulomas. - Transplante de médula ósea:
transferencia de granulocitos. - Terapia con INF-γ. Estimula la producciσn
de superσxido en fagocitos normales y con
EGC autosómica en un 10 %.
5. Análisis de los mecanismos
fisiopatológicos.
Los enfermos con EGC no pueden producir peroxido de
hidrógeno, superóxido y otras sustancias oxigenadas
ya que tienen una deficiencia funcional de la NADPH-oxidasa
(nicotinamida adenin dinucleotido fosfato) que ejerce la función
oxidativa. Presentan entonces, trastornos a nivel de la
explosión respiratoria producida en macrófagos y
neutrófilos.
Pacientes con EGC infectados, tienen frecuentes reacciones
inflamatorias extensivas, que podrían reflejarse en fallos
de la degradación antígenos, propiciando una
acumulación persistente de neutrófilos. Los
microorganismos fagocitados entonces, sobreviven dentro del
fagocito, estimulando una respuesta celular contra los
antígenos dentro de la célula,
formándose granulomas. Las infecciones son producto de
microorganismos catalasa positiva, que producen catalasa, una
enzima capaz de destruir los productos
oxidantes de la explosión respiratoria (en caso de
deficiencia)
Lo más destacable, tanto que le da nombre a la
enfermedad, es la presencia de numerosos granulomas de todos
portes en el cuerpo. Los granulomas son aglomeraciones celulares
con muchos fagocitos, especialmente neutrófilos, junto al
o los microbios causantes de esa infección en particular.
Estos granulomas pueden tener zonas necróticas.
El por qué se forman granulomas a nivel corporal como
respuesta a una infección no controlable no queda claro en
la literatura,
por lo que mi hipótesis se basará en
eso.
Ejercitación
¿Por qué se producen los granulomas en esta
enfermedad?
Hechos:
- Los microorganismos catalasa positivos no son
destruidos en su totalidad por lo fagocitos debido a que su
catalasa destruye el poco peróxido de hidrógeno
que logran producir los fagocitos. - Los microorganismos catalasa negativos son
controlados fácilmente por el sistema inmune,
debido a que usan el propio peroxido de hidrógeno que
secretan los microorganismos y lo hacen actuar junto a la
mieloperoxidasa de los fagocitos, controlando la
infección. - Los microorganismos catalasa positivos se mantienen
vivos dentro de los fagocitos, pudiendo incluso
reproducirse. - Histopatológicamente, existe presencia de
células
epiteliodes, multinucleadas gigantes, linfocitos T CD4+ y CD8+
en los granulomas, además de los microorganismos
causantes de la infección y fibloblastos.
Hipótesis
Los granulomas se forman como un mecanismo que impide la
expansión y distribución de la infección que no
se ha podido controlar.
Argumentación
- Los fagocitos se activan para producir la
explosión respiratoria por acción de las
citoquinas IL-2, MIP-1, IL-8, TNFα e
IFNγ. - Al no poder
producirse la explosión respiratoria, algún
mecanismo de control para
avisar que ya se produjo, no se genera. Lo que provoca una
sobre estimulación de los fagocitos que produce que los
fagocitos se transformen en células epiteloides y
multinucleares gigantes. - Los fagocitos a su vez, secretan IL-8, avisando a los
polimorfonucleares y otros mastocitos el sitio de la
infección para que acudan. Esto comienza a producir un
conglomerado celular. - Además, los macrófagos secretan IL-12
que induce a las células Th1. IL-5 que aumenta la
proliferación de T y MCP-1 y MIP-1 que provocan
quimiotaxis y adherencia, llamando más a la
reunión celular en una zona
específica. - Con toda esta secreción crónica de
citoquinas, se ven estimulados otros tipos celulares no
inmunes, como el endotelio que ayuda al paso de células
hacia el granuloma y a los fibroblastos, que comienzan a
producir colágeno (en respuesta a factores de
crecimiento y diferenciación fibroblásticos y
endoteliovasculares para formar reparación de la
matriz
dañada en la inmunidad natural secretados por los
macrófagos). - La secreción de este colágeno ayuda a
impedir la migración e invasión de otras
zonas por la infección y provoca, dependiendo la
concentración de colágeno y el tamaño del
granuloma, necrosis central, que se produce por lisis
trófica de los macrófagos y microbios que
allí se encuentran. - Esto, como último paso, ayuda también a
controlar la infección, aunque sea a costa de
células del individuo enfermo.
Textos:
Inmunología.
5º Edición. Roitt – Brostoff – Male
Editorial Harcourt
2000
Páginas 134-135 / 346 – 347 / 291-292.
Principles of Internal Medicine
12º Edition. Harrison
Editorial Mc Graw Hill
1991
Páginas 462 – 463
Inmunología Celular y Molecular
2ª Edición. Abbas
Editorial Mc Graw Hill
1998
Página 503
Patología Estructural y funcional
5ª Edición. Robbins – Cotran
Editorial Mc Graw Hill
1995
Página 70-72 / 91 – 93
Fisiopatología
2ª Edición. Smith – Thies
Editorial Panamericana
1988
Página 153
Patología Humana
5ª Edición. Kumar – Cotren
Editorial Mc Graw Hill
1995
Página 34
Inmunología Básica y Clínica
9ª Edición. Stiltes – Abbas.
Editorial Manual
Moderno
Página 433 – 436
Páginas web:
- http://www.pediatricresearch.org/talks/phagocyt/
- http://www.biochem.emory.edu/Lambeth/nadphpage.html
- http://bvs.sld.cu/revistas/ibi/vol20_1_01/ibi13101.htm
- http://www.ndif.org/Terms/granuloma.html
- http://www.ehu.es/~oivmoral/IOtema13.html
- http://www.uninet.edu/inflamac/glosario.html
- http://www.iztacala.unam.mx/~rrivas/patologiaperiapical3.html
- http://depa.pquim.unam.mx/inmuno/contenido/capi-3/celula4-3.htm
- http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/bv.fcgi?call=bv.View..ShowSection&rid=imm.glossdiv.d1e90606#d1e90981
- http://www.merck.com/pubs/mmanual/section12/chapter147/147c.htm
- http://www.magicbydesign.com/cgd/guide/cgd.html
- http://www.jmfworld.org/html/chronic_granulomatous_disease.html
- http://chorus.rad.mcw.edu/doc/00082.html
- http://www.magicbydesign.com/cgd/index.php
- http://www.niaid.nih.gov/publications/dateline/0196/page3.htm
- http://www.cgd.org.uk/
- http://www.icondata.com/health/pedbase/files/CHRONICG.HTM
- http://www.emedicine.com/PED/topic1590.htm
Autor:
María Paz Bustos