Cancer (página 2)

Hay razas mas predispuestas que otras en los caninos es
el caso del Bóxer, otro factor predisponente es el
color del
pelaje y de la piel. Existen
varios factores ambientales (el sol, la
alimentación, etc.) que favorecen y
producen alteraciones genéticas y predisponen a la
aparición de algunos tipos de cáncer. Un ejemplo
clásico es el cáncer de piel por
fotosensibilización ya que en aquellos pacientes sin o con
poca pigmentación cutánea en zonas expuestas al sol
(nariz y orejas, etc..) el riesgo de
cáncer de piel es alto.

Ejemplo aclaratorio: Muchos de los gatos en áreas
sin pigmentar y con poco pelo, ante la exposición
reiterada de sol en esas (rayos ultravioletas), sufren en la piel
una irritación, especialmente en las puntas de las orejas
y en la nariz, posteriormente esto da a lugar una lesión
característica (costras, enrojecimiento
etc. llamada queratosis actinica) que luego de la misma y ante la
repetida exposición solar la célula
empiezan a mutar (cambia la constitución de su ADN) y se
desarrolla finalmente una neoplasia en la piel, al principio de
comportamiento benigno, con posterior malignización:
cáncer de piel (carcinoma de células
escamosas).

Este caso es ejemplificador para entender que muchos
tumores pueden tener en las diferentes etapas comportamientos
diferentes y que tratándose de oncología (ciencia que
estudia los tumores) nada es estático ni
exacto.

También nos aclara como los factores ambientales
inciden en la aparición de esta enfermedad.

Porqué es importante el diagnóstico? La meta ante la
aparición de un bulto, de una protuberancia o una
lesión que no se cura y tiende a aumentar de tamaño
es el diagnóstico y su posterior clasificación: Es
un tumor bueno o malo – benigno o maligno? Muchas veces los
datos que nos
afrontan los dueños junto con los datos que se obtienen de
un examen físico son el punto de partida y no deben
pasarse por alto.

Los exámenes complementarios nos ayudan a llegar
al diagnóstico definitivo: los exámenes disponibles
en medicina veterinaria son: el examen radiológico, el
ultrasonido (ecografía y /o tomografía), la
endoscopia, etc…

Para su posterior clasificación contamos con el
examen citológico (se estudian las células en
particular) y la histopatología (biopsia del tejido y
estudio de las células en su conjunto), todos estos son
procedimientos
de utilidad nos
permitirán determinar el mejor plan
terapeútico y si este no es viable predecir con mayor
certeza que tiene nuestra mascota, como puedo mejorar su calidad de
vida y por cuanto tiempo más nos
acompañará.

Con que tratamientos puedo contar en Veterinaria? El
médico veterinario actuante utilizará la terapia de
acuerdo al tipo, comportamiento y lugar del tumor. Existen varios
tratamientos a disposición, el quirúrgico (la
cirugía) en general es de primer elección pero la
quimoterapia y la radioterapia cada vez son más utilizados
con muy buenos resultados, muchas veces se usan más de un
tratamiento a la vez y con esto se logra una curación
total del problema en muchos casos, en otros una reducción
parcial del tumor y en los pacientes con neoplasias malignas del
mal pronóstico simplemente mejorar la calidad de vida
del paciente ( y eso ya es mucho)

En un futuro en medicina veterinaria también
tendremos a disposición la inmunoterapia oncológica
y la terapia génica pero aún tendremos que esperar
un poco debido a los costos y la poca
accesibilidad a este tipo de tratamiento ya que aún en
humanos esta en pleno desarrollo e
investigación.

CANCER, ONCOGENES Y FACTORES DE
CRECIMIENTO

IMPORTANCIA BIOMÉDICA:

El cáncer es la segunda causa de muerte en EUA
después de las enfermedades
cardiovasculares. El cáncer afecta a los humanos de todas
las edades y a una extensa variedad de órganos. La
frecuencia de muchos de los cánceres aumenta con la edad,
de modo que conforme la gente sea más longeva, un
número mayor desarrollará la enfermedad. Aparte del
sufrimiento humano, la carga económica para la sociedad es
inmensa.

AGENTES FÍSICOS, QUIMICOS Y
BIOLÓGICOS PUEDEN CAUSAR CÁNCER

Los agentes que causan cáncer se clasifican en
tres amplios grupos:
energía radiante, compuestos químicos y virus. Las
principales excepciones son las neoplasias malignas de las
células glaciales del sistema nervioso
central, llamadas gliomas, y los epiteliomas (carcinomas),
basocelulares de la piel.

Es evidente que las propiedades de invasión y de
diseminación metástasica son distintas.

En general, cuanto más agresivo es un tumor,
cuanto más rápido es su crecimiento y mayor su
tamaño, mayores son las probabilidades de que
metàstatice o haya metastatizado.

LA ENERGÍA RADIANTE PUEDE SER
CARCINÓGENA:

Los rayos ultravioletas, los rayos X y los
rayos gamma son mutágenos y carcinógenos. Estas
radiaciones lesionan al DNA de varias maneras. La radiación
ultravioleta puede causar la formación de dìmeros
de pirimidina. Pueden crearse sitios apurìnicos o
apirimidínicos por eliminación de las bases
correspondientes. Pueden producirse roturas en las tiras
sencillas o dobles, o entrecruzamiento de ellas. Se presume que
la lesión del DNA es el mecanismo básico de
carcinogénesis de la energía radiante, pero los
detalles no están claros.

Aparte de los efectos directos sobre el DNA, los rayos X
y Gamma provocan la formación de radicales libres en los
tejidos. Los radicales resultantes OH, superóxido y otros,
pueden interactuar con el DNA y algunas macromoléculas y
conducir a alteraciones moleculares y, por tanto, es probable que
contribuyan a los efectos carcinógenos de la
energía radiante.

MUCHOS COMPUESTOS QUIMICOS SON
CARCINÓGENOS:

Una extensa variedad de compuestos químicos son
carcinógenos se muestran las estructuras de
tres de los más estudiados. La mayor parte de los
compuestos, verificando por administración a roedores o a otros
animales. Sin
embargo, muchas sustancias se relacionan con el desarrollo de
cáncer en el ser humano. Se calcula que hasta 80% de los
cánceres humanos se producen por factores ambientales,
principalmente por compuestos químicos. La
exposición a esas sustancias puede deberse a la
ocupación de la persona (por
ejemplo, benceno, asbesto); la alimentación (por ejemplo,
aflotoxina B1 que se producida por el moho Aspergillis flavus y
en ocasiones se encuentran con contaminante de los cacahuates y
otros alimentos); el
estilo de vida (por ejemplo, consumo de
cigarrillos) o a otros factores (por ejemplo, ciertos agentes
farmacológicos pueden ser carcinógenos).

Aquí se presentarán solamente algunas
generalizaciones importantes que surgen del estudio de la
carcinogénesis química.

ESTRUCTURA:

Tanto moléculas orgánicas como
inorgánicas pueden ser carcinógenas, la diversidad
de estos compuestos indica que no poseen una
característica estructural comùn que les confiera
carcinogenicidad.

ACCION:

Los carcinógenos orgánicos son los
estudios con más minuciosidad. Se ha encontrado que
algunos, como la mostaza nitrogenada y la beta- propiolactona,
interactúan directamente con las moléculas blanco
(carcinógenos directos), por otros requieren metabolizarse
primero para ser carcinógenos (procarcinógenos). El
proceso por el
cual, una o más reacciones catalizadas por enzimas
convierten a los procarcinógenos en carcinógenos
activos se llama
activación metabólica. Cualquier compuesto
intermedio formado se conoce como carcinógeno aproximado y
el compuesto final que reacciona con los componentes celulares
(por ejemplo, DNA) es el carcinógeno final. La secuencia
es:

Procarcinógeno è Carcinógeno
aproximado è
Carcinógeno final

El procarcinógeno no es en si una variedad
químicamente reactiva, en tanto que el carcinógeno
final es con frecuencia altamente reactivo. Se requieren, pro lo
menos, dos reacciones para convertir el procarcinógeno
2-Acetilaminofluoreno (2-AAF) al carcinógeno final, el
éster sulfato de N-hidroxi-AAF. Una generalización
importante es que los carcinógenos finales son, por lo
general, electrófilos (es decir, moléculas
deficientes en electrones), que con facilidad atacan a los grupos
nucleófilos (ricos en electrones) en el DNA, el RNA y las
proteínas.

METABOLISMO DE CARCINÓGENOS
QUÍMICOS:

En el metabolismo de
procarcinógenos y otros xenobióticos intervienen
monooxigenasas y transferasas. Las enzimas causantes de la
activación metabólica de los carcinógenos
son principalmente monooxigenasas que contienen hem, el tipo del
citrocromo P450, localizadas el retículo
endoplásmico. Son las mismas enzimas implicadas en el
metabolismo de otros xenobióticos como los medicamentos y
los contaminantes ambientales (por ejemplo, difenilos
policlorinados (PCB). Numerosos factores, como especie,
consideraciones genéticas, edad o sexo, alteran
las actividades de las enzimas metabolizantes de
carcinógenos químicos. Las variaciones en su
acción pueden explicarlas, a menudo, apreciables
diferencias en la carcinogenicidad de compuestos químicos
entre especies diferentes e individuos distintos de la misma
especie.

LESION AL DNA:

La interacción covalente de carcinógenos
directos o finales con el DNA puede causar varios tipos de
lesiones; el daño puede ser reparado.

A pesar de la existencia de los sistemas
reparadores, ciertas modificaciones del DNA por
carcinógenos químicos persisten por períodos
relativamente largos. Es posible que esta persistencia de
lesiones sin reparar tenga importancia especial en la
generación de mutaciones, críticas para la
carcinogénesis.

F. MUTÁGENOS:

La mayor parte de los carcinógenos
químicos son mutágenos. Esto se demuestra mediante
el análisis de Ames y otras pruebas. Al
nivel molecular. Se presume que ciertos tipos de cáncer se
deben a mutaciones en células somáticas que afectan
a procesos
reguladores importantes en tales células.

Dado que probar la carcinogenicidad de las sustancias
químicas en animales es lento y costos, se han
desarrollado análisis de laboratorio
para detectar su potencial carcinógeno. Muchos se basan en
la detección de la mutagenicidad de los compuestos. Estos
análisis son más rápidos y menos costosos
que la búsqueda de tumores en los animales.

El análisis de Ames, ha probado su utilidad en la
detección de carcinógenos potenciales. Este
análisis emplea una cepa especialmente modificada de
Salmonella typhimuruim que tiene una mutación
(His-) en un gen que codifica a una de las enzimas
implicadas en la síntesis
de histidina. Por tanto, estas salmonellas particulares no pueden
sintetizar este aminoácido, que debe existir en el medio
para que la proliferación bacteriana se produzca. Cuando
un carcinógeno causa una mutación en el sitio donde
está la mutación original His-, esta última
pueden desaparecer y restablecerse su secuencia de lectura, que
la convierte en His+. La progenie de la bacteria que contiene tal
inversión de la mutación, puede
ahora sintetizar histidina y, por tanto, proliferar en un medio
que carece del aminoácido. Estas salmonellas pueden ser
observables y cuantificables con facilidad, como colonias que
crecen en las placas de agar.

Un problema que existe con el uso de bacterias en
el análisis de mutagenicidad, deriva del hecho de que no
contiene la variedad de monooxigenasas que poseen los animales
superiores.

Ames ha liberado este escollo incubando los agentes que
van a probarse en un sobrenadante posmitocondrial de
hígado de rata.

El análisis de Ames identifica aproximadamente a
90% de los carcinógenos conocidos. Se está
convirtiendo en prueba de rutina para compuestos químicos
de síntesis reciente, en particular si van a introducirse
en el comercio o
utilizarse extensamente en la industria. Los
compuestos que dan reacción positiva deben experimentar
otras pruebas que incluyen la valoración de su
carcinogenicidad en animales.

EL DNA ES LA
MACROMOLECULA CRITICA EN
CARCINOGÉNESIS:

Los hechos siguientes respaldan estas
conclusiones:

1.- Las células cancerosas engendran
células cancerosas, es decir, los cambios esenciales
responsable del cáncer se transmiten a las células
hijas. Esto es consistente con el comportamiento del
DNA.

2.- Tanto la radiación como los
carcinógenos químicos lesionan al DNA y son capaces
de causar mutaciones en él.

3.- Muchas células tumorales muestran cromosomas
anormales.

4.- Los experimentos de
transferencia indican que el DNA purificado (oncogenes) de
células cancerosas puede transformar células
normales en células cancerosas (potenciales). Sin embargo,
factores epigenéticos pueden intervenir también en
la carcinogénesis.

ALGUNOS DNA y RNA VIRALES SON
CARCINÓGENOS:

Los virus oncógenos contienen DNA o RNA como
genoma. Aquí se describirán sólo algunas
características importantes de los miembros principales de
estas dos clases.

Los poliomavirus y los virus SV40 desempeñan un
papel
importante en el desarrollo de las ideas actuales sobre la
oncogénesis viral. Los dos son pequeños (contienen
un genoma de aproximadamente 5 kb) y sus genomas circulares
codifican sólo 5 o 6 proteínas. Bajo ciertas
circunstancias, la infección con estos virus de
células apropiadas puede causar transformación
maligna. Se sabe que proteínas virales específicas
son factores causales. En el caso del SV40, estas
proteínas (con frecuencia llamadas antígenos porque
fueron detectadas por métodos
inmunológicos) se conocen como T ("T mayúscula") y
t (t minúscula") y en el caso del poliomavirus, se
designan, T, T media y t. (La T se refiere al hecho de que la
primera de estas proteínas fue identificada en un
tumor).

Aún está en estudio la forma en que estas
proteínas causan la transformación maligna, se sabe
que los antígenos T se unen fuertemente al DNA y alteran
la expresión génica. Estas proteínas
muestran efectos cooperativos los cuales sugieren, que es
necesario modificar más de una reacción o un
proceso para la transformación.

Es un hecho conocido que algunos tipos de adenovirus
causan la transformación de ciertas células
animales. Hay interés
considerable en el virus de Epstein-Barr, dado que en el ser
humano se relaciona con el linfoma de Burkitt y con el carcinoma
nasofaríngeo. El virus de la hepatitis B puede
estar relacionado con algunos casos de cáncer
hepático en el
hombre.

Dado que una buena parte del conocimiento
de los oncogenes, obtenido en años recientes surge el
estudio de virus tumorales que contienen RNA información siguiente sobre oncogenes
contiene referencias frecuentes a estos virus.

EN LA
TRANSFORMACIÓN MALIGNA OCURREN CAMBIOS MORFOLOGICOS Y
BIOQUMICOS:

Cuando las células cultivadas se infectan con
ciertos virus oncógenos, pueden experimentar
transformación maligna.

Estos cambios afectan la forma, movilidad, adhesividad a
la placa de cultivo, proliferación y un cierto
número de procesos bioquímicos de las
células. Se interpretan como reflejos de los procesos
primarios que causan, y de los cambios secundarios que resultan
de la conversión del estado normal
al maligno la capacidad para equiparar aproximadamente la
transformación, con la adquisición de propiedades
malignas, a tenido una importancia tremenda en la
investigación del cáncer . No obstante el hecho de
que la célula adquieran los cambios conocidos
colectivamente como transformación, no significa de manera
obligada que tales células mostraran la misma propiedades
biológicas que las células tumorales in vivo; las
celulas deben producir tumores cuando se inyectan en un
huésped animal adecuado.

Algunos cambios mostrados por células cultivadas
los cuales sugieren que ha ocurrido una transformación
maligna (por ejemplo después de infección por un
virus oncògeno). Sin embargo, la prueba crucial que indica
la malignidad es la habilidad de las células para crecer
dentro de un tumor in vivo.

*alteraciones de morfología. Células transformadas
tienen una forma más redondeada que las células
control.

*Incremento en la densidad celular
(pérdida de la inhibición de contacto de
crecimiento); Células transformadas por lo general forman
multicapas, mientras que las células control usualmente
forman una monocapa.

*La pérdida de una dependencia de anclaje. Las
células transformadas pueden crecer sin adherirse a la
superficie del plato de cultivo y, por lo general, crecen en
agar.

*La pérdida de la inhibición de contacto
del movimiento.
Las células transformadas crecen una sobre otra mientras
que las células normales dejan de moverse cuando
están en contacto unas con otros.

*Una variedad de cambios bioquímicos que incluyen
un incremento en la velocidad de
glucólisis, alteraciones de la superficie celular (por
ejemplo, cambios en la composición de lucoproteínas
y glucoesfingolípidos) y la secreción de ciertas
proteasas.

*Alteraciones de la estructura
citoesquelética como las fibras de actina.

*Disminución de los requerimientos para los
factores de crecimiento, y por lo general, una secreción
incrementada de ciertos factores de crecimiento dentro de su
medio

LO ONCOGENESES
DESEMPEÑAN UNA FUNCION CRUCIAL EN
CARCINOGÉNESIS:

Los oncogenes son genes capaces de causar cáncer.
Su descubrimiento ha tenido un gran impacto en la
investigación de los mecanismos fundamentales de la
carcinogénesis.

Originalmente fueron reconocidos como genes
únicos de los virus causantes de tumores, que ocasionan el
proceso de la transformación (oncogenes
virales).

1.- Oncogenes del virus del sarcoma de Rous: El
análisis del oncogen del virus del sarcoma de Rous y su
producto, es
particularmente revelador. El genoma de este retrovirus contiene
cuatro genes designados gag, pol, env y src. En forma
esquemática pueden mostrarse como sigue:

El gen gag codifica para los antígenos
específicos del grupo del
virus, pol para la transcriptasa inversa que caracteriza a los
retrovirus y env para ciertas glucoproteínas de la
envoltura viral. Una proteintirosina cinasa mostró ser el
producto de src (es decir, el gen causante del sarcoma) que causa
la transformación. Este hallazgo tiene importancia
capital.

Reveló un mecanismo bioquímico
específico (es decir, la fosforilación anormal de
varias proteínas) que podría explicar, por lo menos
en parte, la forma en que un virus tumoral puede causar los
efectos pleiotrópicos (es decir, diversos) de la
transformación.

Aún no se han definido las proteínas
celulares críticas, cuya fosforilación anormal
presuntamente conduce a la transformación. Uno de los
candidatos es la vinculina, proteína encontrada en las
placas de adherencia focal (estructuras que intervienen en la
adhesión intercelular). La fosforilación anormal de
la vinculina en las placas de adherencia focal, explicaría
la conformación esférica de las células, la
disminución de su adherencia al sustrato y entre una y
otra.

Al parecer, ciertas enzimas glucolíticas son
proteínas blanco para la proteintirosina cinasa de src;
esto concuerda con la observación de que las células
transformadas a menudo muestran velocidades altas, de
glucólisis. El producto de src puede catalizar
también la fosforilación del fosfatidilinositol a
monofosfato y difosfato de fosfatidilinositol. Cuando el
4,5-bifosfato de fosfatililinositol se hidroliza por la
acción de la fosfolipasa C, se liberan dos segundos
mensajeros. El trifosfato de inositol y diacilglicerol. El primer
compuesto media la liberación de Ca2+ de los
sitios intracelulares de almacenamiento
(por ejemplo, el retículo endoplásmico).

El diacil glicerol estimula la actividad de la
proteína Cinasa C unida a la membrana plasmática,
la cual a su vez fosforila a cierto numero de proteinas; algunas
de estas pueden ser componentes de bombas de iones
.

Específicamente se propone que la
alcalinización leve de la célula originada por la
activación de un sistema
Na+/ H+ antiportador podría
estimular la mitosis ; Por
tanto, el producto de src puede aceptar a un gran numero de
procesos celulares por su propiedad de
fosforilar diversas proteinas y enzimas blancos y por estimular
la vía de síntesis de los
polifosfoinocìtidos .

2.-Proteintirosina cinasas en las células
normales y transformadas: La observación de que el
virus del sarcoma de Rous contenía una proteintirosina
cinasa estimuló una abundante investigación sobre
la fosforilación de la tirosina. Ahora se sabe que muchas,
si no es que todas, las células normales poseen actividad
de proteintirosina cinasa. La cantidad de fosfotirosina en
numerosas células normales es baja, pero de ordinario se
eleva en las células transformadas por un virus
oncógeno que contenga una proteintirosina cinasa aunque la
cantidad es todavía relativamente pequeña ( cerca
de 1% de los fosfoaminoácidos totales (principalmente
fofoserina, fosfotreonina y fosfotirosina) en tales
células). Ciertos receptores (por ejemplo para el factor
epidérmico de crecimiento, la insulina y el factor de
crecimiento derivado de las plaquetas) encontrados en
células normales y en células transformadas, tienen
actividad de proteintirosina cinasa, que se estimula en la
interacción con sus ligandos. Por tanto, la enzima es
importante en las células normales y en las
transformadas.

3.- Oncogenes de otro retrovirus: Además
de los oncogenes del virus del sarcoma de Rous, se han reconocido
aproximadamente 20 oncogenes de otros retrovirus. Más o
menos la mitad de los productos de
estos oncogenes virales son proteínas cinasas, en su mayor
parte del tipo de tirosina.

En tanto que parte de los enumerados codifican para
proteína cinasa los restantes lo hacen para otras
proteínas con actividad biológica de
interés. El producto del gen erb-B de la eritroblastosis
aviar, es una forma trunca del receptor para el factor
epidérmico de crecimiento y el del oncogen sis del virus
del sarcoma del simio, es una cadena B trunca del factor de
crecimiento derivado de las plaquetas. El producto del oncogen
(fms) de un tipo de aislado viral del sarcoma del felino, es un
factor estimulador de colonias de macrófagos. Por otra
parte, el producto del oncogen myc, descubierto originalmente en
los virus del mielocitoma de los pollos, es una proteína
fijadora de DNA que puede afectar al control de la mitosis. El
producto del oncogen ras de los virus del sarcoma murino se une
al GTP, tiene actividad de ATPasa y, al parecer se relaciona con
las proteínas que regulan la actividad de la adenilil
ciclasa, enzima importante de la membrana
plasmática.

4.-Protooncogenes: Un tema de interés, que
surgió por el descubrimiento de los oncogenes virales, se
relaciona con su origen. El uso de la hibridación de
ácidos
nucleicos, revela que las células normales contienen
secuencias semejantes de DNA, si no es que idénticas, a
las de los oncogenes virales. Así, en apariencia, los
virus incorporan genes celulares en sus genomas durante su paso a
través de las células. La retención de esos
genes en sus genomas indica que deben conferirle una ventaja
selectiva sobre los virus afectados, relacionada probablemente
con la alteración de las propiedades de crecimiento de las
células transformadas.

También se observa que las secuencias celulares
se conservan en una extensa gama de células eucariotas lo
cual sugiere que constituyen componentes importantes de las
células normales. Además, las especies de RNA y las
proteínas derivadas de
estas secuencias normales, pueden detectarse en varias etapas de
su desarrollo o de su ciclo vital. Por tanto, los genes presentes
en las células normales fueron denominados Protooncogenes
y se considera que sus productos efectúan actividad
importante en la diferenciación normal y en otros procesos
celulares.

5.- Oncogeneses de células tumorales: Los
experimentos que utilizan DNA extraído de tumores
también proporcionan pruebas de la existencia de
oncogenes. El método
usado para la identificación de esos oncogenes celulares
se llama transferencia génica o transferencia de DNA.
Depende del hecho de que ciertos genes presentes en tumores
pueden causar la transformación de células
"normales" cultivadas. El DNA se aísla de células
tumorales y se agrega a las células receptoras, a menudo
una línea de fibroblastos de ratón conocida como
células NIH/3T3. El DNA extraído de las
células tumorales se precipita con fosfato de calcio (para
facilitar la endocitosis) y se agrega a las células
NIH/3T3 en el cultivo de tejidos. Las células se observan
al microscopio por
un periodo de una a dos semanas en espera de la formación
de focos de células transformadas. Si la
transformación se produjo, las células NIH/3T3
cambian su morfología de una forma aplanada a
esférica y proliferan en focos característicos. El
procedimiento
se repite varias veces utilizando DNA de las células
transformadas para reducir la cantidad de DNA que se transfiere y
no interviene en la transformación y facilita su
identificación (por ejemplo, por la técnica de la
mancha de Southern, como una sonda adecuada del gen
específico implicado. Por este método se han
reconocido más o menos 20 oncogenes celulares diferentes y
varios de ellos están relacionados con el oncogen ras del
virus del sarcoma murino. Los oncogenes celulares son
idénticos a los genes normales o muestran variaciones
estructurales muy pequeñas en relación a sus
contrapartes normales. En el primer caso, la regulación de
su expresión, puede ser normal en las células
cancerosas.

Abreviaturas de los oncogenes celulares y virales: La
abreviatura c-onc (oncogen celular, por ejemplo, c-ras). De igual
modo, un oncogen viral se designa v-onc (oncogen viral, por
ejemplo v-ras) y su protooncogen será, protooncogen v-onc
(en el ejemplo, el protooncogen v-ras).

LOS PROTONCOGENES
SE ACTIVAN A ONCOGENES POR DIVERSOS
MECANISMOS:

Aquí se describen cinco de los mecanismos que
alteran la expresión o la estructura de los protoncogenes
y participan en su conversión a oncogenes. Por
conveniencia, el proceso en el que la transcripción de un
gen se incrementa (de cero a un valor
relativamente bajo) se designará como activación.
Es importante familiarizarse con los mecanismos implicados en la
activación para comprender el pensamiento
contemporáneo acerca de la
carcinogénesis.

1.- Inserción del promotor. Ciertos
retrovirus carecen de oncogenes (por ejemplo, el virus de la
leucemia aviar) pero pueden causar cáncer después
de un período más largo, meses en lugar de
días, que el empleado por aquellos que sí contiene
oncogenes. Al igual que los demás retrovirus, cuando estos
virus particulares infectan las células, su transcriptasa
inversa dirige la síntesis de una copia de DNA (cDNA) a
partir de su genoma de RNA y el cDNA se integra en el genoma del
hospedero. El cDNA de doble tira integrado se designa como un
provirus. Las copias de cDNA están flanqueadas en ambos
extremos por secuencias llamadas repeticiones terminales largas,
semejantes a ciertos transposones ("genes saltadores")
encontrados en bacterias y en vegetales. Las secuencias repetidas
terminales largas al parecer tienen una función
importante en el mecanismo de integración del provirus y pueden actuar
como promotores de la transcripción. Por ejemplo,
después de la infección de los linfocitos B de
pollo por ciertos virus de la leucemia aviar, sus provirus se
integran cerca del gen myc. Este se activa corriente arriba por
una repetición terminal larga viral adyacente, que
actúa como promotor y conduce a la transcripción
del mRNa myc correspondiente y a la trasducción a su
producto en esas células. Se desarrolla un tumor de
células B, aunque no se conoce la función precisa
de los productos del gen myc en el proceso global.
Fenómenos semejantes ocurren después de la
infección de diversas células con otros
retrovirus.

2.- Inserción de un amplificador: En
algunos casos el provirus se inserta corriente abajo del gen myc
o arriba de él pero orientado en dirección contraria; de una u otra manera,
el gen myc se hace activo. La activación no puede deberse
a la inserción de un promotor, dado que la secuencia de
éste debe quedar corriente arriba del gen cuya
transcripción va a incrementar y además, la
secuencia necesita estar en la dirección correcta 5’
a 3’. Por consiguiente, se infiere que las secuencias
repetidas terminales largas de los retrovirus implicados
están actuando como secuencias amplificadoras.

Los dos mecanismos anteriores, inserción del
promotor y de un amplificador, operan comúnmente en la
carcinogénesis viral. Ellos pueden clasificarse como
ejemplos de mutagénesis de inserción. Es probable
que también otros protoncogenes además de myc
estén implicados.

3.-Translocaciones cromosómicas: Como se
describe al principio, muchas células tumorales muestran
anormalidades cromosómicas. Un tipo de cambio
cromosómico observado en las células cancerosas es
la translocación. La base de una translocación es
que una fracción de un cromosoma se desprende y a
continuación se une a otro cromosoma. Si a su vez el
segundo cromosoma cede material al primero se dice que la
translocación es "recíproca". Se han encontrado
translocaciones características en diversas células
tumorales. Una importante es la del cromosoma Filadelfia, en la
que intervienen los cromosomas 9 y 22 y se presentan en la
leucemia granulocítica crónica.

El linfoma de Burkitt es un cáncer de
rápido desarrollo de los linfocitos B humanos. En ciertos
casos se encuentra un ejemplo de translocación
recíproca que esclarece los mecanismos de
activación de oncogenes celulares potenciales. Intervienen
los cromosomas 8 y 14. El segmento del cromosoma 8 que se
desprende y se mueve hacia el cromosoma 14 contiene el gen
myc.

Esta yuxtaposición activa la transcripción
del gen myc. En apariencia, la síntesis de cantidades
abundantes de la proteína fijadora del DNA codificada por
el gen myc, actúa como "conductora" o "forzadora" de la
conversión de las células a maligna, quizá
por una modificación en la regulación de la
mitosis. Este mecanismo es análogo a la inserción
de un amplificador, excepto que la translocación
cromosómica ( y no la integración de un provirus)
es causa de la colocación del protooncogen (es decir, myc)
bajo la influencia de un amplificador.

4.-Amplificación génica: En cierto
número de tumores se observa un efecto de
amplificación de ciertos genes. Un método para
conseguir esto en los tumores, es por administración del
medicamento anticanceroso metotrexato, inhibidor de la enzima
dihidrofolato reductasa. Las células tumorales pueden
volverse resistentes a este fármaco.

La base del fenómeno es que el gen para la
dihidrofolato reductasa experimenta una amplificación que
conduce a un incremento de la actividad de la enzima (hasta 400
veces). Los genes amplificados, que miden hasta 1000 kb de
longitud o más, pueden detectarse como regiones
teñidas homogeneamente en un cromosoma específico.
De manera alterna, son detectados como cromosomas diminutos
dobles, que son minicromosomas que carecen de
centrómetros. La relación precisa de las regiones
reñidas de manera homogénea con los cromosomas
diminutos dobles está en investigación. Ciertos
oncogenes celulares pueden amplificarse también de la
misma forma y por tanto quedan activados. Existen datos que
sugieren que el incremento en cantidad de los productos de
ciertos oncogenes (como c-ras) causado por la
amplificación de genes tomar parte en el avance de las
células tumorales a un estado de mayor
malignidad.

5.- Mutación en un punto: El oncogen v-ras
se identificó originalmente en ciertos retrovirus murinos
(es decir, de rata y de ratón). Su producto, una
proteína (p21) con masa molecular de 21 kDa, parece
relacionarse con las proteínas G que modulan la actividad
de la adenilil ciclasa y por tanto, actúa de manera clave
en las respuestas celulares a numerosas hormonas y
medicamentos. Los análisis mediante secuenciación
del protooncogen c-ras de células normales humanas y del
oncogen c-ras de un cáncer humano de vejiga, muestran que
difieren únicamente en una base, lo cual conduce a la
sustitución de un aminoácido en la duodécima
posición de p21. Este fascinante resultado se confirma por
análisis de genes c-ras de otros tumores humanos. En cada
caso los resultados fueron consistentes; el gen aislado del
tumor, mostró mutación sólo en un punto,
comparado con el Protooncogenes c-ras de las células
normales. La posición de la mutación varia algo, de
modo que se observaron sustituciones de otros aminoácidos.
Al parecer, estas mutaciones en p21 afectan su
conformación y disminuyen su actividad como Gtpasa. La
menor actividad de la GTPasa causará estimulación
crónica de la actividad de la adenilil ciclasa que
normalmente es baja cuando el GDP se forma a partir del
GTP.

Esta estimulación continua de la actividad de la
adenilil ciclasa causa diversos efectos sobre el metabolismo
celular, ejercidos por el incremento en la cantidad de cAMP que
afecta las acciones de
varias proteínas cinasas dependientes del cAMP. Estos
fenómenos pueden inclinar el equilibrio del
metabolismo celular hacia un estado que favorezca la
transformación o la conserve.

COMENTARIOS
GENERALES SOBRE LA ACTIVACIÓN DE LOS
ONCOGENES

De los cinco mecanismos descritos antes, los cuatro
primeros (inserción del promotor, inserción de un
amplificador, translocación cromosómica y
amplificación génica) comprenden un incremento en
la cantidad del producto de un oncogen por una
transcripción mayor, pero no hay alteración en la
estructura de su producto. Por tanto, es posible que la presencia
de una cantidad mayor del producto de un oncogen sea suficiente
para inducir a una célula hacia la malignidad. El quinto
mecanismo, mutación de un solo punto, implica un cambio de en
su cantidad. Estos datos sugieren que la presencia de una
proteína reguladora clave, estructuralmente anormal, en
una célula pueden ser también suficiente para
inclinar la balanza hacia el cáncer.

Cuando se considera el papel de los oncogenes en el
cáncer, es importante considerar que la activación
de oncogenes no es la única vía de malignidad. Es
probable que su activación, por lo menos en algunos casos,
sea sólo un efecto secundario relacionado con la
transformación, más que un fenómeno causal.
Los cambios epigenéticos también pueden estar
involucrados en ciertas instancias ya que algunos químicos
que aparentemente no alteran al DNA, ahora se sabe que son
carcinógenos. Sin embargo, los estudios recientes muestran
que la activación de c-ras en cánceres mamarios de
rata, inducidos por nitrosometilurea, se debe aparentemente a un
tipo de mutación de transición G-
è A
específica, lo cual demuestra que es probable la
intervención de los oncogenes en la tarsinogènesis
química. Además, dado que sólo se
administró una dòsis de nitrosomeltilurea (sin
promotor), la mutación anterior puede ser un suceso
importante en la etapa inicial de la carcinogénesis
química. Se requiere más investigación para
examinar la posible intervención de los oncogenes en los
fenómenos de iniciación, promoción, progreso del tumor y
metástasis.

MECANISMOS DE ACIÓN DE LOS
ONCOGENES:

Hay tres mecanismos cuando menos por los que los
productos de los oncogenes pueden estimular la
proliferación.

Pueden actuar sobre vías intracelulares clave
implicadas en el control de crecimiento, desacoplándolas
de la necesidad de un estímulo exógeno. Ejemplo
relevantes (descritos antes) son: el producto src que
actúa como una proteína tirosina cinasa, el
producto de ras que estimula la actividad de la adenilil ciclasa
y el producto de myc que actúa como una proteína
fijadora de DNA. Cada uno de ellos podría afectar el
control de la mitosis; los dos primeros por fenómenos en
los que interviene la fosforilación de proteínas
reguladoras. Una falla importante en el
conocimiento de la proliferación celular es lo muy
poco que se sabe acerca de los aspectos moleculares de la
regulación de la mitosis, inclusive en células
normales. En esta situación, los adelantos en el
conocimiento de los genes de ciclina y cdc (ciclo de
división celular) están cambiando con rapidez. Un
área importante de investigación en la actualidad
es el análisis de interacciones entre los productos de
ciertos oncogenes (y de genes supresores de tumor) con ciclina y
proteínas relacionadas.

Los productos de los oncogenes (por ejemplo, el oncogen
sis) pueden imitar la acción de un factor
polipeptídico de crecimiento o imitar a un receptor
ocupado por un factor de crecimiento (por ejemplo el oncogen
erb-B).

En la actualidad se están definiendo otros
mecanismos utilizados por oncogenes para estimular la
proliferación.

LOS FACTORES
POLIPEPTÍDICOS DEL CRECIMIENTO SON
MITÓGENOS:

El estudio de los factores de crecimiento adquiere cada
día mayor interés. Se han aislado y caracterizado
parcialmente varios de ellos. Hasta hace poco, sólo se
disponía de cantidades muy pequeñas de la mayor
parte de los factores de crecimiento para su estudio. Sin
embargo, en la actualidad se han clonado los genes de cierto
número de factores, confirmando sus identidades separadas
y haciendo posible disponer de cantidades adecuadas por medio de
la tecnología del DNA recombinante. Los
factores de crecimiento conocidos hasta la fecha actúan
sobre muchos tipos diferentes de células; por ejemplo, las
células sanguíneas, las del sistema nervioso,
de los tejidos mesenquimatoso y epitelial.

Causan una respuesta mitógena en sus
células blanco; aunque es posible que se requiera
condiciones especiales para demostrarlo, como células
privadas de alimento en cultivos de suero, de modo que pasen a un
estado de reposo antes de ser expuestas a un factor de
crecimiento. El factor de crecimiento derivado de las plaquetas
(PDGF), liberado de los gránulos alfa de las plaquetas,
parece intervenir en la cicatrización normal de la herida.
Es probable que sean varios los factores de crecimiento los
implicados en la regulación de la diferenciación de
las células precursoras para formar las diversas clases de
células hematopoyéticas maduras. También
existen factores inhibidores de crecimiento (por ejemplo, el
factor transformador de crecimiento (TGFbeta) puede ejercer
bloqueadores de la proliferación de ciertas
células). Por tanto, la exposición crónica a
cantidades elevadas de un factor de crecimiento o a cantidades
pequeñas de un factor inhibidor del mismo podrían
alterar el equilibrio de la proliferación
celular.

LOS FACTORES DEL CRECIMIENTO ACTÚAN POR
MEDIO DE PROCESOS ENDOCRINOS, PARACRINOS Y
AUTOCRINOS:

Los factores de crecimiento pueden operar en tres formas
generales: Sus efectos pueden ser endocrinos; es decir, como las
hormonas, pueden sintetizarse en cualquier parte del cuerpo y
pasar a la circulación para alcanzar a sus células
blanco. Pueden ser paracrinos, es decir, sintetizados en ciertas
células y secretados para afectar células vecinas,
aunque las células sintetizadoras no se afectan porque
carecen de los receptores adecuados. Algunos factores de
crecimiento pueden afectar a las células que los
sintetizan en un modo de acción que se conoce como
autocrino. Por ejemplo, un factor puede secretarse y a
continuación se adhiere a su célula de origen,
siempre que dicha célula posea los receptores correctos.
Como alternativa, si cierta cantidad del factor no se secreta, su
presencia dentro de las células pueden estimular
directamente varios proceso.

LOS FACTORES DEL CRECIMIENTO ACTÚAN SOBRE
LA MITOSIS POR TANSDUCCIÓN DE LA SEÑAL
TRANSMEMBRANA:

Se sabe relativamente poco acerca de la forma en que
operan los factores de crecimiento a nivel molecular. Al igual
que las hormonas polipeptídicas.

Deben transmitir un mensaje a través de la
membrana plasmática al interior de la célula
(transducción transmembrana de la señal). En el
caso de los factores de crecimiento, el mensaje afecta en
última instancia a uno o más procesos de la
mitosis. La mayor parte de los factores tienen receptores
proteínicos de elevada afinidad en la membrana
plasmática de las células blanco. Los genes para
los receptores de muchos factores de crecimiento están
clonados y se tienen construidos modelos de las
estructuras de los receptores. Estos tienen segmentos cortos
extendidos en la membrana y dominios exteriores y
citoplásmicos de longitudes variables. Los
ligandos se unen a los dominios exteriores. Se encuentra que
algunos receptores (por ejemplo, para el EGF, la insulina y el
PDGF) muestran actividad de proteína tirosina cinasa,
reminiscencia del producto del gen v-rsc. Esta actividad de
cinasa, localizada en los dominios citoplasmáticos, causa
autofosforilación de la proteína receptora y
también fosforila a otras proteínas blanco. Los
complejos de receptor y ligando están sujetos a
endocitosis es vesículas revestidas, aún no se
define si los receptores recirculan a la superficie celular.
Están en estudio los sucesos precisos que resultan de la
señalización transmembrana y difieren entre los
diversos factores. El caso de PDGF se describe como
ejemplo.

Después de la exposición de las
células al PDGF, la fosfolipasa C estimula y causa la
hidrólisis de 4,5- bifosfato de fosfatidilinositol para
formar trifosfato de inositol y diacilglicerol.

Estos dos segundos mensajeros pueden efectuar la
liberación intracelular de Ca2+ y estimular la
actividad de la proteína cinasa C, respectivamente y
afectar así a un gran número de reacciones
celulares. La hidrólisis subsiguiente del diacilglicerol
por la fosfolipasa A2, que libera ácido
araquidónico, puede conducir también a la producción de prostaglandinas y
leucotrienos, que por sí mismo pueden ejercer numerosas
actividades biológicas. La exposición de las
células al PDGF puede activar con rapidez (minutos a 1 a 2
horas9 a ciertos protooncogenes (por ejemplo, myc y fos ). Parece
probable que la activación de los genes, sea de
protooncogenes o de genes normales, está implicada en la
acción de muchos de los factores de
crecimiento.

FACTORES
DELCRECIMIENTO Y ONCOGENES INTERACTÚAN DE DIVERSAS
MANERAS:

Los productos de varios oncogenes son factores de
crecimiento o porciones de los receptores para los factores de
crecimiento.

La cadena B del PDGF contiene 109 aminoácidos. Es
probable que sea biológicamente activa como un
homodímero, sin que intervenga la cadena a. El
descubrimiento de que el gen v-sis codifica para 100 de los 109
aminoácidos de la cadena B del PDGF revela una
relación directa entre los oncogenes y los factores de
crecimiento.

También sugiere que la estimulación
autocrina por PDGF, en sustitución a un estímulo
mitógeno crónico, podría ser un factor
importante en el mecanismo de transformación de las
células tumorales cultivadas secretan factores de
crecimiento en sus medios
circundantes y que también poseen receptores para estas
moléculas.

El análisis de la secuencia de v-erb-B indica que
codifica para una forma trunca del receptor para el EGF, en la
que se desprende gran parte del dominio exterior
del receptor, pero retiene su actividad de proteína
tirosina cinasa. Se considera que la forma anormal del receptor
para EGF codifica por v-erb- B puede ser activa de manera
continua cuando está presente en las células,
simulando un receptor ocupado. Como en el caso de la
estimulación autocrino del PDGF, esto produciría
una señal mitógena crónica, que "conduce" a
las células hacia el estado
transformado.

Originalmente se consideró que el factor
transformador de crecimiento (TFGbeta) era un factor de
crecimiento positivo, puesto que hacía que los
fibroblastos se comportarán como si estuvieran
transformados. En la actualidad se sabe que el TGFbeta inhibe la
proliferación de muchos tipos de células, excepto
los fibroblastos. Inhibe la proliferación de las
células renales de mono que los sintetizan. El TGFbeta
puede activar al gen sis de los fibroblastos lo que quizá
explique su efecto estimulante del crecimiento en éstas.
No se ha establecido la forma en que produce sus efectos
inhibidores sobre otras células (véase
después genes de reparación de pareados
erróneos). Hay otros datos de que ciertos genes implicados
en las neoplasias codifican para productos que hacen lenta la
proliferación celular y en consecuencia se denomina genes
supresores de los tumores. Por tanto, el control del crecimiento
celular es muy complejo y están implicados factores
reguladores positivos y negativos.

RB1, UN GEN SUPRESOR DE
TUMORES ESTA INVOLUCRADO EN LA GÉNESIS DE
RETINOBLASTOMA:

En época reciente, se han reconocido genes
diferentes a los oncogenes que intervienen de manera importante
en el desarrollo de algunos tipos de cánceres. Estos son
los genes supresores de tumor, llamado sen ocasiones oncogenes
recesivos o antioncogenes. Operan de forma muy distinta a
oncogenes, en el hecho que su inactivación (opuesto a la
activación) anula ciertos mecanismos de control de la
proliferación. Para comprender la función de estos
genes se dispone de un modelo
importante que es un tumor conocido como retinoblastoma. Este es
un tumor maligno de los blastos de la retina que son
células precursoras de los fotorreceptores de la retina.
En 1971, Knudson sugirió que el desarrollo de los
retinoblastomas dependía de dos mutaciones. Postuló
que en casos hereditarios de retinoblastoma, la primera
mutación se encontraba en la línea germinal y la
segunda ocurría en los retinoblastos. En los casos
esporádicos (no hereditarios), se consideró que en
los retinoblastos ocurrían ambas mutaciones. Estas ideas
se han verificado por estudios subsiguientes. El gen que
intervienen en la formación de retinoblastomas (RBI) se ha
aislado y secuenciado y su producto proteínico (pRB)
también se ha caracterizado en forma parcial.

Los análisis de la secuencia de v-erb-B india que
codifica para una forma trunca del receptor para el EGF, en la
que se desprende gran parte del dominio exterior del receptor,
pero retiene su actividad de proteína tirosina cinasa. Se
considera que la forma anormal del receptor para EGF codificada
por v-erb-B puede ser activa de manera continua cuando
está presente en las células, simulando un receptor
ocupado. Como en el caso de la estimulación autocrina del
PDGF, esto produciría una señal mitógena
crónica, que "conduce" a las células hacia el
estado transformado.

Originalmente se consideró que el factor
transformador de crecimiento (TGFbeta) era un factor de
crecimiento positivo, puesto que hacía que los
fibroblastos se comportarán como si estuvieran
transformados. En la actualidad se sabe que el TGFbeta inhibe la
proliferación de muchos tipos de células, excepto
los fibroblastos. Inhibe la proliferación de las
células renales de mano que los sintetizan. El TGFbeta
puede activar al gen sis de los fibroblastos lo que quizá
explique su efecto estimulante del crecimiento en éstas.
No se ha establecido la forma en que produce sus efectos
inhibidores sobre otras células (véase
después genes de reparación de pareados
erróneos). Hay otros datos de que ciertos genes implicados
en las neoplasias codifican para productos que hacen lenta la
proliferación celular y en consecuencia se denominan genes
supresores de los tumores. Por tanto, el control de crecimiento
celular es muy complejo y están implicados factores
reguladores positivos y negativos.

ALGUNAS
DIFERENCIAS ENTRE ONCOGNES Y GENES SUPRESORES DE
TUMOR:

ALGUNAS
PROPIEDADES DEL GEN RBI Y SU PRODUCTO
PROTEÍNICO

El gen se localiza en el cromosoma 13q 14.

Los retinoblastomas tienen mutaciones idénticas
en ambos alelos (pérdida de heterocigocidad9.

El producto proteínico (pRB) de masa molecular
110 kDa se expresa en numerosas células.

PRB es una fofoproteína nuclear cuya
fosforilación es regulada en forma regurosa durante el
ciclo celular.

PRB fija ciertas proteínas virales (por ejemplo,
antígeno T grande de SV40), formando complejos
inactivos.

El pRB puede regular la proliferación celular
mediante enlace a ciertos factores de transcripción
celular (por ejemplo, E2F) que están activos en la fase S,
por lo que hacen más lento el ciclo celular.

EL GEN SUPRESOR DE
TUMOR p53 ACTUA COMO GUARDINA DEL GENOMA:

Otro gen supresor de tumor en extremo importante es el
p53, que codifica una proteína (denominada p53) de masa
molecular de 53 kDa. En el cuadro se resumen algunas de las
principales características de este gen y su producto. El
producto proteínico, al igual que pRB, es de
localización nuclear, sujeto a
fosforilación-desfosforilación y enlaza ciertas
proteínas virales. Al parecer p53 tiene al menos tres
efectos principales: 1) Actúa como activador de
transcripción para regular ciertos genes implicados en la
división celular. 2) Actúa como un punto de
verificación para el control del daño al DNA, por
ejemplo, después de radiación ultravioleta, aumenta
la actividad de p53 lo que produce inhibición de la
división celular y concede tiempo para la
reparación. Si la división celular prosigue sin la
verificación, el daño al DNA puede replicarse e
introducir mutaciones permanentes en el genoma. Por otra parte,
si p53 se inactiva.

ALGUNAS PROPIEDADES DEL GEN p53 YDE SUPROUCTO
PROTEÍNICO:

El gen se localiza en el brazo corto del cromosoma
17.

El producto (p53) es una fosfoproteína nuclear de
53Kda.

El p53 actúa como regulador de
transcripción, se presume que mediante la
regulación de los genes que participan en la
división celular.

El p53 enlaza varias proteínas virales (por
ejemplo, antígeno T grande de SV40) para formar complejos
oligoméricos inactivos.

EN NUMEROSOS TUMORES HUMANOS OCURREN CON
FRECUENCIA MUTACIONES ENEL GEN p53:

Debido a los numerosos estudios de los últimos
años, se conoce más acerca de la ocurrencia de
mutaciones en este gen en cánceres humanos que acerca de
mutaciones en cualquier otro gen. Algunos de los
hallazgos.

Es evidente que en el cáncer humano ocurre una
extensa variedad de mutaciones en el gen p53.

Los dinucleótidos CpG son puntos calientes para
mutaciones espontáneas, que reflejan la tendencia de sus
residuos 5-metilcitosina a desaminarse de manera también
espontánea.

Aflatoxina B1 es un hepatocarcinógeno potente y
muchos individuos, por ejemplo en ciertas partes de China y
África, están expuestos a ella. Por experimentos de
mutagénesis in vitro, se ha encontrado que causa en
particular cambios transversales ("transversiones") G por T. Por
tanto, tiene interés considerable haber encontrado que los
cánceres hepáticos extraídos de pacientes en
regiones donde hay exposición elevada a este
carcinógeno, muestran las mismas
"trasnversiones".

RESUMEN DE LAS CARACTERISTICAS PRINCIPALES DE
MUTACIONES DEL GEN p53 ENCONTRADAS EN TUMORES
HUMANOS:

Las mutaciones en el gen p53 son las alteraciones
genéticas más comunes en el cáncer humano y
son frecuentes en cánceres de colon, mama y
pulmón.

Alrededor de 100 mutaciones diferentes se han detectado
en este gen.

En general, las mutaciones se encuentran en codones
altamente conservados.

El espectro de mutaciones difiere entre cánceres
diferentes.

Las transcripciones que ocurren en dinocleóticos.
CpG (un punto caliente) son frecuentes en neoplasias de
colón, cerebro y tejido
linfoide.

Las transversiones son frecuentes en cáncer de
pulmón y hepático y se encuentran en gran parte en
un sitio específico (mutaciones G por T en el codón
249) en ciertos carcinomas hepatocelulares, que ocurren en
regiones del mundo donde la exposición a aflatoxina
B1 y virus de hepatitis B es frecuente.

Un cambio semejante se ha encontrado con frecuencia en
cánceres pulmonares que se relacionan con el consumo de
cigarrillos y por exposición al compuesto químico
Benzo(alfa) pireno. Los datos de los dos últimos incisos y
de otros de clase similar indican que la determinación de
tipos específicos de mutaciones (transversiones,
transiciones en los dinucleóticos GpG2 etc) en genes de
tumores humanos puede ayudar a revelar sus causas (por ejemplo,
exposición a compuestos químicos ambientales o
mutaciones espontánea). Este es un ejemplo del uso de la
epidemiología molecular para señalar la causa del
cáncer y contribuir a su prevención.

UN MODELO GENETICO PARA CANCER
COLORRECTAL SUGIERA LA PROBABILIDAD DE
QUE SE REQUIEREN MUTACIONES DE 5 O 6 GENES PARA SU
DESARROLLO:

El cáncer colorrectal es una neoplasia frecuente;
en EUA ocurren alrededor de 150 000 al año. Junto con
cáncer pulmonar y mamaria, constituye cerca de 40% de
todas las neoplasias humanos. Al parecer, la mayor parte de los
cáncer colorrectales surge de tumores benignos llamados
adenomas. Es posible obtener especímenes de personas con
tejidos colorrectal normal, de adenomas de tamaño
variable, de cáncer colorrectal y de cáncer
colorrectal metastásico, éstos pueden compararse en
cuanto a parámetros como cariotipos cromosómicos,
oncogenes, genes supresores de tumor y grado de metilación
del DNA.

LA MALIGNIDAD DE
LAS CÉLULAS TUMORALES TIENDE A
PROGRESAR:

Una vea que una célula se convierte en
célula tumoral, la composición y el comportamiento
de su progenie no permanecen estáticos. En vez de ello,
tienden al aumento de su malignidad. Esta se manifiesta por
incremento anormal de los cariotipos, aumento de las velocidades
de crecimiento e incremento de la tendencia a invadir y formar
metástasis. Al parecer, el importante fenómeno de
progresión refleja una inestabilidad fundamental del
genoma de las células tumorales. Parece probable que las
mutaciones en los genes de reparación del DNA participan
en este fenómeno mediante la creación de un
fenotipo mutador.

Es importante distinguir los perfiles bioquímicos
de las células recién transformadas, de aquellas
células tumorales altamente malignas de crecimiento
rápido.

CAMBIOS QUIMICOS FRECUENTES EN CÉLULAS
TUMORALES DE CRECIMIENTO RAPIDO:

Incremento en la actividad de la ribonucleótido
reductasa.

Aumento en la síntesis de RNA y DNA.

Disminución del catabolismo de las
pirimidinas.

Tasas altas de glucólisis aerobia y
anaerobia.

Alteraciones en los perfiles de las lisoenzimas, a
menudo tienen un patrón fetal.

Síntesis de proteínas fetales (por
ejemplo, antígeno carcino embrionario).

Pérdida de funciones
bioquímicas diferenciadas (por ejemplo, disminución
de la síntesis de proteínas
especializadas.

Síntesis inapropiada de ciertos factores de
crecimiento y de hormonas.

LOS
MEDICAMENTOS USADOS EN QUMIOTERAPIA DEL CÁNCER ACTUAN EN
NUMEROSOS SITIOS BIOQUIMICOS:

La cirugía, radioterapia y quimoterapia son las
modalidades principales usadas para trata pacientes con
cáncer. El desarrollo de fármacos anticáncer
es de muchas maneras, igual que en otras numerosas áreas
de la medicina, un ejercicio de bioquímica
aplicada. El problema consiste en preparar medicamentos (
productos naturales o sintéticos) que destruyan
células cancerosas en forma eficaz, pero no demasiado
tóxicos para las células normales. Dado que, la
división celular incontenible es una característica
que tipifica a numerosos tumores malignos, muchos de estos
fármacos se usan debido a que inhiben la síntesis
de DNA. Por esta razón, tienen también probabilidad
de lesionar tejidos normales cuyas células se dividen en
forma continua (por ejemplo, intestino y médula
ósea).

La fracción proliferante (porcentaje de
células de un tumor que está de manera constante en
ciclos) es un concepto
importante en la quimioterapia del cáncer; tumores con
fracción proliferante elevada son, por lo general,
más sensibles a quimioterapia que las células que
están en reposo en la fase G0 del ciclo. Es
útil clasificar los mecanismos anticancerígenos
como específicos del ciclo celular (CCS) o no como
específicos del ciclo celular (CCS) o no
específicos del ciclo celular (CCNS). Los primeros ( que
incluyen metotrexato, fluorouracilo y citarabina) actúan
sobre células en multiplicación, en tanto que los
últimos (por ejemplo, agentes alquilantes y cispaltino)
actúan sin relación con el estado de
proliferación. Los fármacos CCS pueden subdividirse
en específicos de fase (por ejemplo, medicamentos que
actúan en la fase S del ciclo (citarabina) o en la fase
G2_M (bleomicina). En toda terapeútica de cáncer,
es vital diagnosticar y tratar el tumor pronto; de otro modo, la
masa tumoral puede ser demasiado grande para que el tratamiento
tenga éxito.
Durante la terapéutica, es deseable eliminar todas las
células clonogénicas, es deseable eliminar todas
las células clonogénicas ("Células
precursoras de tumor"), dado que tienen el potencial para
multiplicarse en forma ilimitada. En general, la
terapéutica de dosis altas intermitentes tiene más
probabilidad de lograr esto que un tratamiento continua condossi
bajas, debido a que expone las células tumorales a
concentraciones más altas del fármaco usado a la
quimioterapia combinada (combinación de 3 ó 4
medicamentos) ha probado su éxito en varios
cánceres, debido a que los compuestos actúan en
forma sinérgica, el comienzo de la resistencia puede
retardarse y con frecuencia su toxicidad es menor.

LA GLUCOPROTEINA P TIENE UNA FUNCION IMPOTANTE EN
LA RESISTENCIA A MULTIMEDICAMENTOS EN LA QUIMOTERAPIA DEL
CÁNCER:

Un problema mayor en la quimoterapia del cáncer
es el desarrollo de resistencia a los fármacos usados.
Aunque en un principio los medicamentos son eficaces, a menudo
después de un tiempo (por ejemplo , varios meses), las
células tumorales desarrollan mecanismos que los vuelve
ineficaces (resistencia adquirida).

La resistencia puede ser también
intrínseca; es decir, un medicamento determinado nunca es
eficaz sobre las células objetivo. Por
ejemplo, varias bacterias son sensibles a penicilina debido a que
ésta inhibe reacciones bioquímicas
específicas de la síntesis de su paredes celulares;
por tanto, estas células carecen del sitio blanco de la
acción de la penicilina. Otras explicaciones.

Es probable que sean resistentes no sólo al
medicamento sino también a otros compuestos anticancerosos
cuya estructura no se relación. Por ejemplo, si las
células tumorales desarrollan resistencia a metotrexato,
se encuentra que también lo son a antibióticos
antitumorales como doxorrubicina y a compuestos vegetales como
vincristina.

Esto se cono e como resistencia
multifarmacológica y tiene importancia extrema debido a
que su desarrollo es causa frecuente del fracaso de la
quimioterapia, de manera común durante el tratamiento del
cáncer.

Se está haciendo un esfuerzo importante por
preparar inhibidores de glucoproteína P; el uso de
medicamentos como verapamil y ciclosporina
(quimiosensibilizadores) promete. La glucoproteína P debe
tener funciones fisiológicas, dado que existe en
órganos normales como riñón e intestino; es
posible que intervengan en la excreción de compuestos con
potencial tóxico de las células de esos
órganos.

LA
METÁSTASIS ES LA PROPIEDAD MÁS PELIGROSA DE LAS
CÉLULAS TUMORALES:

La metástasis es la diseminación de las
células cancerosas desde un sitio primario de origen a
otros tejidos donde proliferan como tumores secundarios y este es
el principal problema presentado por la enfermedad. La
metástasis es un fenómeno complejo par ser
analizado en el ser humano y el conocimiento de sus bases
bioquímicas está bastante restringido. Debi9do a
que refleja una falla en la interacción de célula a
célula.

Algunos cambios detectados en las superficies de las
células malignas

Alteraciones de la permeabilidad

Trastornos en las propiedades del transporte

Disminución de la adhesividad

Incremento en su capacidad de aglutinación por
varias lectinas

Alteración de la carga de superficie

Modificación de las cadenas de
oligosacáridos de las glucoproteínas.

Cambios de sus constituyentes
glucolipídicos

Otra área relacionada con metástasis se
refiere al suministro de sangre a los
tumores. Folkman demostró que el crecimiento tumoral
progresivo depende de la angiogénesis. Las células
tumorales pueden secretar factores de crecimiento
angiongenético, como factor básico de
proliferación de fibroblastos y ácido (aFGF), que
promueven la multiplicación de células endoteliales
y la formación de capilares nuevos. Esto hace surgir la
fascinante posibilidad de idear medicamentos que destruyan los
tumores por inhibición específica del crecimiento
de sus vasos sanguíneos, sin afectar a sus equivalentes
normales.

LAS PRUEBAS
BIOQUÍJICAS DE LABORATORIO SON ESENCIALES EN EL
TRATAMIENTO DE PACIENTES CON CÁNCER:

Las pruebas bioquímicas de laboratorio colaboran
al manejo de pacientes con cáncer. Muchos cánceres
se relacionan con la producción anormal de enzimas,
proteínas y hormonas, que puede medirse en plasma o suero.
Estas moléculas se conocen con marcadores tumorales. La
medición de algunos marcadores tumorales es
ahora una parte integral del tratamiento de ciertos tipos de
cáncer. Las aplicaciones de los marcadores tumorales en el
diagnóstico y tratamiento del cáncer. Del estudio
de los marcadores han surgido tres conclusiones importantes.
Ningún marcador único es útil para todos los
tipos de cáncer o para todos los pacientes con un tipo
dado de cáncer. Por esta razón, en ocasiones es
ventajoso el uso de una panoplia de marcadores tumorales. 2) Los
marcadores se detectan con más frecuencia en las etapas
avanzadas de cáncer más que en etapas incipientes,
cuando podrían ser más útiles. 3) De los
usos de marcadores, el éxito mayor se obtiene en el
seguimiento de las respuestas a la terapéutica y en la
detección temprana de recidivas.

MARCADORES DE TUMOR ÚTILES EN
CLÍNICA:

Detección : Investigación
en personas asintomáticas

Diagnóstico: Diferenciación de trastornos
malignos de benignos

Vigilancia: Predicción del efecto del tratamiento
y detección de cáncer recidivante

Etapa: Definición del grado de la
enfermedad

Localización: Exploración nuclear de
anticuerpos radiactivos inyectados

Terapéuticas : Fármacos citotóxicos
dirigidos a células que contienen mercadores.

VIAS DE
DISEMINACIÓN:

La siembra directa de cavidades o superficies
orgánicas.

La diseminación linfática

La diseminación hematógena.

Aunque en teoría,
puede producirse un trasplante directo de células
tumorales, por ejemplo por un instrumento quirúrgico, se
trata de una posibilidad extraordinariamente rara y que, en
cualquier caso, supone una forma artificial de
diseminación que no se tomará aquí en
consideración. Se describirán por separado cada una
de las tres vías señaladas.

Siembra de cavidades y superficies orgánicas.
Puede ocurrir siempre que una neoplasia maligna penetre en un
"campo abierto" natural. En la mayoría de los casos, la
cavidad afecta a es la peritoneal, pero puede suceder en
cualquier otra (pleural, pericárdica, sub aracnodea o
articular). Estas siembras son especialmente
características de los carcinomas de ovario, en los que no
es infrecuente ver que todas las superficies peritoneales
están cubiertas por una gruesa capa de células
cancerosas. Debe señalarse que estas células pueden
quedar confinadas a la superficie de la cubierta de las
vísceras abdominales sin infiltrarlas. A veces, los
carcinomas secretores de moco de los ovarios o del
apéndice ocupan la cavidad peritoneal formando una masa
gelatinosa que recibe el nombre de pseudomixoma
peritoneal.

Diseminación linfática: El
transporte por
los vasos linfáticos es la vía más frecuente
de diseminación inicial de los carcinomas, aunque conviene
recordar que los sarcomas también pueden utilizar dicha
vía. No debe hacerse mucho hincapié en la
diseminación linfática como propia de los
carcinomas y de la hematógena como propia de los sarcomas
ya que, en último término, existen numerosas
relaciones entre los sistemas vascular y linfático. El
patrón de afectación linfática sigue la
vía natural de drenaje. Por ejemplo, como los carcinomas
de mama suelen originarse en el cuadrante superior externo,
tienen a ocupar, en primer lugar, los ganglios linfáticos
axilares. Los cánceres del cuadrante interno pueden drenar
hacia los linfáticos tributarios de los ganglios internos
del tórax de las cadenas de la arteria mamaria interna. A
partir de ahí, pueden ocupar también los ganglios
infra y supraclaviculares. Los carcinomas broncogénicos
que nacen en los bronquios principales metastatizan primero a los
ganglios perihiliares, traqueobronquiales y mediastínicos.
Sin embargo, a veces los ganglios linfáticos locales son
eludios ("metástasis en salto") a causar de anastomosis
entre venas y linfáticos, o porque la inflamación o
la radiación han bloqueado los vasos
linfáticos.

En muchos casos, los ganglios linfáticos
regionales actúan como eficaces barreras que dificultan la
diseminación del tumor a zonas más lejanas, al
menos durante un tiempo. Es probable que las células, una
vez detenidas en el ganglio, puedan ser destruidas, quizá
mediante una respuesta inmunitaria específica frente al
tumor. A menudo, el drenaje de las células, de los
antígenos tumores, o de ambos, provoca cambios en los
ganglios. Por tanto, el aumento de tamaño de éstos
puede deberse a: 1) la diseminación y el crecimiento de
las células cancerosas, o 2) una hiperplasia folicular
reactiva. En consecuencia, conviene recordar que la presencia de
adenopatías en la proximidad de un cáncer no
significa necesariamente que la lesión primaria haya
metastatizado.

Diseminación hematógena. Esta vía
es típica de los sarcomas, aunque también es
utilizada por los carcinomas. Las arterias, de paredes más
gruesas, resisten la infiltración mejor que las venas. No
obstante, puede haber extensión por vía arterial
cuando las células tumorales pasan a través de los
capilares o de los cortocircuitos arteriovenosos pulmonares, o
cuando las propias metástasis pulmonares dan lugar a
nuevos émbolos tumorales. En estos casos de
diseminación arterial, el patrón de distribución de las metástasis
depende de varios factores. Cuando la diseminación es
venosa, las células que alcanzan la sangre siguen el flujo
venoso, que drena el lugar donde asienta la neoplasia. Como es
lógico, los órganos más frecuentemente
afectados por este tipo de diseminación hematógena
son el hígado y los pulmones. Todo el lecho portal drena
en el hígado y el general llega a los pulmones desde las
cavas. Los cánceres originados en lugares muy
próximos a la columna vertebral suelen embolizar a
través del plexo paravertebral, lo que probablemente
justifica la frecuente afectación metastásica de
las vértebras en los casos de carcinomas de tiroides y
próstata.

Algunos cánceres muestran propensión a
infiltrar las venas. El carcinoma renal suele invadir las ramas
de la arteria renal y a continuación, la propia vena
renal, para crecer de manera serpinginosa hacia arriba por la
vena cava, lo que hace que en ocasiones alcance el lado derecho
del corazón.
Los hepatocarcinomas suelen infiltrar las raicillas de la porta y
de las venas suprahepáticas, creciendo dentro de ellas
hacia los vasos de mayor calibre. Es curioso que estos
crecimientos intravenosos no vayan siempre acompañados de
amplias diseminaciones. El hallazgo histológico de
infiltración de los vasos pequeños en un tumor
primitivo constituye, como es lógico, un signo ominoso.
Sin embargo, haya que tener cuidado al interpretar estos
hallazgos ya que, por razones que se expondrán más
adelante, no indican el desarrollo inevitable de
metástasis.

Se resumen los criterios diferenciales expuestos en esta
revisión de las características específicas
de los tumores malignos y benignos. Con estos antecedentes sobre
la estructura y comportamiento de las neoplasias, se puede
abordar ahora el origen de los tumores, primero según lo
aprendido gracias a la epidemiología de cáncer y
luego, con la base molecular de la
transformación.