Indice
1.
Definición
2. Trastornos del metabolismo del
glucógeno
3.
Clasificación
4. Otros trastornos de
glucogeno
5.
Genetica.
6.
Pronostico
7.
Diagnostico
El glucógeno representa la forma de almacenamiento de
la glucosa en las células
animales ,
esta formado por residuos de glucosa unidos en cadenas rectas por
enlaces a
–1-4 y ramificados con intervalos de 4-10 residuos
con enlace a
–1-6 .L a molécula con forma de árbol
puede alcanzar un PM alto.
Desde el punto de vista histórico las enfermedades por deposito de
glucógeno se clasificaron de forma numérica en el
mismo orden en que su identificación de los efectos
enzimáticos llega hasta el numero VII .Estos trastornos
también se pueden clasificar según el órgano
afectado y según la manifestación
clínica.
Debido a que el hígado y el músculo presentan
cantidades abundantes de glucógeno son los tejidos que se
afectan con mayor frecuencia .
Las enfermedades por deposito de glucógeno en el
hígado se pueden clasificar en dos grupos que
presentan un cierto solapamiento.
El primero se caracteriza por hepatomegalia y por hipoglucemia ,
debido a que los carbohidratos
en el hígado controlan los niveles de glucógeno y
de la liberación de la glucosa, cursan con hipoglucemia en
ayunas. Las enfermedades de este grupo son el
déficit de glucosa-6-fosfatasa ( tipo I ) y el
déficit de la encima desramificante ( Tipo III), el
déficit de la fosforilasa hepática ( tipo II) y el
déficit de la fosforilasacinasa ( tipo VI a ).
El segundo grupo se caracteriza por la cirrosis hepática y
hepatomegalia , se acompaña de la acumulación de
formas anómalas de glucógeno que pueden ser la
causa de la lesión hepatocelular .En este grupo se
incluyen el déficit de la enzima ramificadora ( tipo IV) y
el déficit de la enzima desramificadora ( Tipo III). El
papel que
cumple el glucógeno en el músculo es el de
proporcionar ATP que permite la contracción muscular y las
enfermedades por deposito de glucógeno en el
músculo son los trastornos energéticos musculares
caracterizados por mialgias , intolerancia al ejercicio
mioglobulinuria y facilidad para la fatiga. En estos grupos se
incluye el tipo V ( enfermedad de Mc Ardle), un déficit
muscular y atrofia , miocardiopatía o ambos, e incluye un
déficit enzimático lisosómico
(a -glucosidasa
ácida , tipo II) el déficit enzimático de la
enzima desramificadora muscular ( tipo IV) y el déficit de
la fosforilasacinasa del músculo
cardiaco.
2. Trastornos del metabolismo
del glucógeno
Se incluyen bajo esta definición los trastornos
genéticos que afectan la vía de formación
del glucógeno y las de su utilización.
El glucógeno es un polisacárido formado por
moléculas de glucosa unidas entre sí
predominantemente por enlaces a-1- 4 y en un 7-10% por enlaces
a-1,6. Estas uniones confieren a la molécula de
glucógeno una estructura
arbórea que permite acumular millones de moléculas
de glucosa sin variación de la presión
osmótica. El contenido de glucógeno es superior en
el hígado que en el músculo (unos 70 mg/g de tejido
y unos 15 mg/g de tejido, respectivamente). Sin embargo, este
contenido fluctúa notablemente como consecuencia de la
alimentación y de los estímulos
hormonales. En el hígado, el glucógeno tiene como
misión
mantener la glucemia, y en el músculo, se utiliza para la
obtención de energía (ATP) durante la
contracción muscular.
La internalización de la glucosa en los tejidos requiere
su fosforilación a glucosa6-fosfato (G-6-P), mediante una
hexocinasa que en el hígado es específicamente una
glucocinasa. La G-6-P se convierte en glucosa-1-fosfato (G-1-P)
mediante la fosfoglucomutasa.
La G-1-P utilizando uridintrifosfato (UTP) y mediante la
pirofosforilasa de glucosiluridildifosfato se transforma en
uridindifosfato glucosa (UDPG). Seguidamente, a partir de un
polímero preexistente, se van añadiendo restos de
glucosa a través de enlaces 1-4 por acción de la
glucógeno-sintetasa. Mediante la enzima ramificante
a-1,4-glucano (a-1,4-glucano-6-glucosiltransferasa), que
transfiere un oligosacárido con uniones a-1,4 a una
posición a-1,6, se completa la estructura normal del
glucógeno.
La degradación del glucógeno se lleva a cabo
mediante dos sistemas
enzimáticos: la fosforilasa y la enzima
desramificante.
La fosforilasa hidroliza los enlaces a-1,4 liberando G-1-P. Esta
enzima se presenta en una forma activa a, fosforilada, y una
inactiva b. El paso de la forma b a la a requiere la
participación de la enzima fosforilasa-b-cinasa. La enzima
desramificante es una proteína bifuncional. Su
actuación incluye dos pasos. En el primero transfiere tres
restos de glucosa de una cadena lateral en degradación a
una central (actividad de transferasa de glucano), dejando un
único resto de glucosa unido a la cadena central por un
enlace a-1,6. Éste es hidrolizado en un segundo paso a
glucosa libre (actividad a-1,6-amilasa). Esta degradación
del glucógeno se traduce en la formación de glucosa
libre en un 8-10% y de G-1-P en un 90%. La G-1-P es convertida en
G-6-P por acción de la fosfoglucomutasa.
Para poder ser
liberada al torrente sanguíneo y de este modo mantener la
glucemia, la G-6-P debe ser desfosfatada a glucosa mediante la
enzima glucosa-6-fosfatasa. En el músculo, la G-1-P y la
G-6-P entran en la glucólisis para la obtención de
ATP durante la contracción muscular.
La regulación del metabolismo del glucógeno en el
hígado se lleva a cabo a través de la
concentración de glucosa extracelular. Para mantener la
glucemia, el hígado actúa como dador o captador de
glucosa, dependiendo de los niveles extracelulares. Las enzimas clave
para la regulación son la fosforilasa y la sintetasa.
Hormonas como
el glucagón activan la glucogenólisis a
través de una serie de reacciones en cascada que utilizan
el AMPc para la activación de la fosforilasa y la
inhibición de la sintetasa. Por su parte, la insulina
activa la síntesis
de glucógeno.
En el músculo no existe la regulación del
metabolismo del glucógeno a través de la glucosa.
El calcio estimula la fosforilasa b-cinasa, y es el mismo
glucógeno el que actúa inhibiendo la
síntesis excesiva. Al igual que en el hígado, la
insulina favorece la síntesis de glucógeno.
Atendiendo a las manifestaciones clínicas, a los criterios
de diagnóstico y a su tratamiento, los
trastornos genéticos que afectan el metabolismo del
glucógeno pueden dividirse en dos categorías: las
que tienen una fisiopatología hepática
hipoglucémica y las musculares. Dentro del primer grupo
estarían las glucogenosis tipos Ia, Ib, III, VI y VIa, y
dentro del segundo las glucogenosis tipos V, VII y los defectos
de la glucólisis que no causan acumulación de
glucógeno. Sin embargo,existen entidades que presentan una
fisiopatología peculiar, como las glucogenosis tipos II y
IV.
Si bien la nomenclatura
más difundida de las glucogenosis es la de la
numeración romana, existen ciertas confusiones por la
asignación de diferente numeración para una
mismaentidad. Por ello es recomendable nombrarlas utilizando el
defecto enzimático. El uso de los nombres propios se
mantiene por razones históricas.
En conjunto, la prevalencia de las glucogenosis es de
1:20.000-1:25.000, siendo los tipos I, II, III y IV los
más frecuentes. Todas ellas se transmiten de forma
autosómica recesiva, con excepción
de la deficiencia de fosforilasa-b-cinasa que está ligada
al cromosoma X.
Historia
El primer autor que escribió sobre casos de glucogenosis
hepática adquirida fue Paul Mauriac (5-10) hacia el
año 1930, y lo describió en niños
con pobre control
diabetológico en forma de un síndrome
(Síndrome de Mauriac), que incluía el hallazgo de
hepatomegalia, facies cushingoide, talla baja, retraso en la
maduración sexual o en el crecimiento e hiperlipidemia,
producido por depósitos intrahepatocitarios de
glucógeno; desde entonces se han descrito numerosos casos
y formas incompletas (6-10), presentándose habitualmente
en pacientes jóvenes con un mal control metabólico
o diabetes
inestable con episodios frecuentes de cetoacidosis o
hipoglicemia.
Enfermedades por depósito de glucógeno
Las enfermedades por depósito de glucógeno se
caracterizan por una concentración tisular anormal ( >
70 mg / g de hígado o > 15mg
músculo), con estructura anormal de la molécula de
glucógeno o ambas. Durante los últimos 40
años se ha identificado pacientes con deficiencia de
actividad de prácticamente todas las encimas importantes
en la síntesis o degradación normal del
glucógeno .Con excepción de la deficiencia de
cinasa de fosforilasa, todas se heredan con carácter
autosómico recesivo. Aunque la deficiencia
enzimática puede variar entre los diferentes enfermos, la
expresión clínica de la enfermedad suele
relacionarse con el hígado o los
músculos.
Enfermedades por deposito de glucógeno (
glucogenosis)
Los mejor conocidos , que constituyen además, la
categoría mas importante , con las enfermedades por
deposito de glucógeno secundarios a deficiencias
hereditarias de una de las enzimas que intervienen en la
síntesis o en la degradación escalonada del
glucógeno.
Enfermedades por deposito de glucógeno (
glucogenosis)
Si existe una deficiencia de las enzimas que ponen en marcha la
vía glucolítica , el glucógeno se almacenara
en los músculos produciendo una debilidad , que se debe a
la dificultad para producir energía.
Enfermedades por deposito de glucógeno (
glucogenosis)
Dependiendo de la distribución de la enzima especifica en los
tejidos y órganos , el depósito del
glucógeno puede limitarse a unos pocos tejidos ,puede
mostrar una distribución sistemática.
Deficiencia de glucosidasa de a 1-4( maltosa â lisosómica
)
El gen que codifica la enzima se encuentra en el cromosoma 17 .Se
han identificado diversas mutaciones que afectan la
síntesis , fosforilación y maduración de la
enzima. Existen 3 variantes clínicas principales .El tipo
infantil se presenta en la infancia
temprana , con debilidad generalizada , rápidamente
progresiva y crecimiento de corazón
,lengua e
hígado .Hay un exceso extenso y notable de
glucógeno en los tejidos que incluye las neuronas motoras
bajas. La muerte
ocurre por insuficiencia cardiorespiratoria antes de los dos
años de edad. El tipo de la niñez se manifiesta en
la infancia o niñez temprana por una miopatía . La
debilidad es mas próximal que distal y puede haber
crecimiento de la pantorrilla que simula distrofia muscular .El
exceso de glucógeno es menos notable y se limita al
músculo. La muerte ocurre
antes de los 20 años por insuficiencia respiratoria .El
tipo adulto se presenta entre el segundo y séptimo
decenios de la vida , con debilidad muscular de los miembros
lentamente progresiva que simula distrofia de la cintura de los
miembros o polimiositis , o con insuficiencia respiratoria de
desarrollo
insidioso que origina insuficiencia respiratoria .
En los tres tipos esta elevado el valor
sérico de C.C , pero menos de 10 veces de lo normal .EMG
de los músculos afectados muestra
alteraciones miopática e irritabilidad eléctrica
excesiva anormal , que incluye descargas miotonicas ( pero no hay
monotonía clínica ).La biopsia muscular muestra
miopatía vascular con contenido alto de glucógeno y
reactividad de la fosfatasa â en las vacuolas, una
alteración que por otra parte esto ocurre con la
miopatía por cloroquina y un trastorno por deposito
lipososomico cardioesqueletico raro sin deficiencia de maltosa
ácida.
Enfermedades por deposito de glucógeno (
Glucogenosis)
Se divide en tres grupos principales
1.- Formas hepáticas como es bien sabida , el
hígado desempeña un papel fundamental en el
metabolismo del glucógeno .Contiene enzimas que lo
sintetizan para almacenarlo y para degradarlo por completo hasta
glucosa libre la forma liberada hacia la sangre .Por tanto
,la deficiencia hereditaria de las enzimas hepáticas que
intervienen en el metabolismo el glucógeno no solo
provocara su deposito en el hígado .Si no también
la disminución de los valores de
glucosa en sangre ( hipoglucemia ) .La deficiencia de la enzima
glucosa –6-fosfatasa ( enfermedad de Von Gienke o
glucogenosis de tipo I ) es el principal ejemplo de las formas
hipoglucémico hepáticas , enzimas ambas que
intervienen en la degradación del glucógeno .En
todos estos casos el glucógeno se almacena en muchos
órganos, pero el cuadro clínico esta dominado por
la hepatomegalia y la hipoglucemia .
2.- Formas miopáticas .Al contrario que el hígado ,
los músculos estriados usan sobre todo el glucógeno
como fuente de energía , conteniendo a partir de una
glucólisis que acaba por dar lugar a la formación
de lactato .Si existe una deficiencia de las enzimas que ponen en
marcha la vía glucolítica el glucógeno se
almacenara en los músculos , produciendo una debilidad
muscular , que se debe a la dificultad para producir
energía.
Ejemplos de esta categoría son las deficiencias de
fosforilasa muscular y varias otras .Las pacientes con formas
miopáticas típicas sufren calambres musculares y
una insuficiente elevación de las concentraciones
sanguíneas de lactato tras el ejercicio , todo ello debido
al bloqueo de la glucólisis
3.- Las glucogenosis asociadas a una deficiencia de g<-
glucosidasa ( maltosa â ) 2) ausencia de enzimas
desramificante ; no se adaptan a las categorías
hepáticas o miopática descritas .Producen deposito
de glucógeno en muchos órganos y causa la muerte en
etapas precoces de la vida .La maltosa â es una enzima
liposomica ,por lo que su deficiencia da lugar al deposito de
glucógeno en los lisosomas ( glucogenosis tipo II o
enfermedad de Pompe ) de todos los órganos , aunque el
signo mas llamativo es la cadiomegalia
.La glucogenosis ramificada ( tipo IV) se asocia a extensos
depósitos de una forma anormal de glucógeno que
produce efectos deletéreos en el encéfalo , el
corazón , los músculos , los esqueléticos y
el hígado.
Glucogenosis tipo Ia o enfermedad de Von Gierke
Esta entidad se debe a la deficiencia de la enzima glucosa-6-
fosfato-fosfatasa, que conduce a la incapacidad para la
obtención de glucosa a través de la
glucogenólisis y la gluconeogénesis.
Este trastorno se manifiesta ya en el primer año de vida
por hipoglucemia sintomática, hepatomegalia, nefromegalia,
facies redondeada e hipotrofia muscular. Las hipoglucemias,
más o menos graves, se acompañan de acidosis
láctica e hiperlipemia, que incluye tanto la
elevación de los triglicéridos como del colesterol.
Esta hiperlipemia puede producir xantomas eruptivos y cambios
retinianos típicos. La hepatomegalia y la nefromegalia son
importantes, en tanto que la esplenomegalia es discreta. La
hiperuricemia, como consecuencia del aumento del metabolismo de
las purinas y de la insuficiencia renal, adquiere gran
importancia en los individuos afectos a partir de la adolescencia.
Suelen desarrollarse adenomas hepáticos, que en algunos
casos pueden malignizarse. Aparecen anemia moderada, debido a
hemorragias frecuentes, y diátesis
hemorragípara, a causa de trastornos de la función
plaquetaria. Son frecuentes las diarreas por la
malabsorción intestinal de la glucosa y osteoporosis por
las acidemias crónicas y la insuficiencia renal que
presentan estos pacientes.
El diagnóstico definitivo se lleva a cabo mediante
valoración de la glucosa-6-fosfato-fosfatasa en el
hígado y la demostración de los agregados de
glucógeno en el citoplasma de los hepatocitos. En los
pacientes en los que la hipoglucemia y la acidosis láctica
no son tan patentes, puede efectuarse la prueba del
glucagón en ayunas, que consiste en determinar el
incremento de los niveles de lactato superiores a 2,4 mmol/L
frente a una respuesta normal de glucosa.
El tratamiento se basa en evitar las hipoglucemias y la acidosis
láctica mediante una alimentación frecuente durante
el día y continua por sonda nasogástrica durante la
noche. El régimen debe incluir un 60% de hidratos de
carbono que no
contengan galactosa o fructosa. Es apropiado el empleo de
harina de maíz crudo
como base dietética. Dado que con la edad los niveles de
ácido úrico tienden a ser muy elevados, deben
controlarse con alopurinol (inhibidor de la xantina-oxidasa).
Sin embargo, no está claro si con este régimen se
evita el riesgo de la
degeneración maligna del hígado, así como el
de aterosclerosis consecuente a la hiperlipemia. En algunos casos
se han practicado anastomosis portocava, aunque no siempre con
éxito.
El trasplante hepático debe considerarse tras el fracaso
de las otras posibilidades terapéuticas y para evitar las
complicaciones, como la aparición de adenomas y su
malignización. No es posible en la actualidad el
diagnóstico prenatal.
Glucogenosis tipo Ib o deficienciade la actividad
translocasa microsomal
La función de esta enzima es el transporte de
la G-6-P dentro del retículo endoplásmico, para su
posterior hidrólisis por la glucosa-6-fosfato-fosfatasa.
Los individuos que padecen esta enfermedad presentan una
clínica similar a la del tipo Ia, algo más grave y
con dos rasgos típicos, la neutropenia y las infecciones
recurrentes. Las pruebas de
laboratorio,
como las de tolerancia, son
las mismas que se utilizan para el tipo Ia. En estos pacientes se
observa una actividad normal glucosa-6-fosfato-fosfatasa en
hígado congelado o en presencia de detergentes (debido a
la rotura de membranas, que liberan las enzimas particuladas). La
actividad es nula cuando se mide en tejido fresco. Se puede
determinar el transporte de la glucosa en los neutrófilos
polimorfonucleares.
El tratamiento es el mismo que para la Ia. Tampoco es posible
eldiagnóstico prenatal.
Glucogenosis (Tipo II Pompe)
La glucogenosis de tipo II , se debe al déficit de
la a -1-4
glucosidasa ácida lisosómica ( maltasa
ácida) , una enzima responsable de la degradación
del glucógeno en las vacuolas lisosómica .Esta
enfermedad se caracteriza por la acumulación de
glucógeno en los lisosómas a diferencia de su
acumulación en el citoplasma de otras
glucogenosis.
Enfermedad de Pompe
(Grupo de las Glucogenosis)
También conocida como:
Glucogenosis tipo 2
Déficil de Maltasa Ácida
Descripción
Las enfermedades de depósito o acúmulo de
glucógeno, también conocidas como glucogenosis, son
consecuencia de errores metabólicos que dan lugar a
concentraciones o estructuras
anormales del glucógeno (sustancia que se forma en el
organismo para almacenar la energía que proviene de los
hidratos de carbono). Estas enfermedades pueden clasificarse en
diferentes tipos, según los defectos enzimáticos
identificados.
La enfermedad de Pompe es debida al déficit
congénito de la enzima llamada alfa glucosidasa
ácida o maltasa ácida.
Glucogensis de (Tipo III)
La glucogenosis de tipo III se debe al déficit de una
enzima desramificadora de glucógeno .La enzima
desramificadora y la fosforilasa son responsables de la
degradación completa de glucógeno. Cuando la enzima
desramificante esta alterada por la degradación de
glucógeno es incompleta y se acumula en glucógeno
anormal lo que presenta cadenas cortas que se parece a la
dextrina limite.
Glucogenosis tipo III o enfermedad de Cori
Esta entidad se debe a la deficiencia de la enzima
desra-mificante, amilo-a-1,6-glucosidasa. Clínicamente
estos pa-cientes pueden presentar hipoglucemias a partir del
primer año de vida, junto con una clínica muy
similar a la del tipo Ia pero más leve. Sin embargo, se
diferencia de esta última por la presencia de
esplenomegalia y porque ésta disminuye, al igual que la
hepatomegalia, con la edad. Hay diferentes formas
fenotípicas. En general evolucionan con la edad a
miopatía muscular, que puede causar incapacidad en los
adultos. Alrededor del 80% de los pacientes presentan
hipoglucemia en ayunas, con elevación de colesterol y
triglicéridos mucho más atenuada que en el tipo Ia;
nunca se detecta hiperuricemia. Después de la
administración de adrenalina o glucagón en
ayunas, la respuesta de la glucosa es anormal, aunque puede ser
normal si se realiza la prueba posprandial. No hay aumento de
ácido láctico, pero la cetosis es manifiesta.
El diagnóstico se basa en la demostración de la
acumulación de glucógeno, de la deficiencia de
amilo a-1,6-gluco-sidasa en hematíes y de la presencia de
oligosacáridos ricos en glucosa en la orina. Sin embargo,
dada la gran variabilidad fenotípica, en los pacientes que
presentan manifestaciones clínicas muy sugerentes y
normalidad enzimática en los hematíes se recomienda
la investigación de la actividad
enzi-mática en otros tejidos (fibroblastos, hígado
y músculo). El tratamiento es el mismo que para la
glucogenosis tipo I, pero dado que las hipoglucemias no son tan
intensas, sólo en los casos más graves se requiere
la alimentación nocturna naso-gástrica.
En la mayoría de los casos es suficiente una comida
nocturna. Se puede añadir galactosa y fructosa y
también proteínas,
siempre que el 40-50% del aporte calórico total proceda de
los hidratos de carbono.
Glucogenosis tipo IV andersen
Enfermedad de Andersen
(Grupo de las Glucogenosis)
También conocida como:
Glucogenosis tipo IV, enfermedad de Andersen o
amilopectinosis
Esta glucogenosis está causada por la deficiencia de la
enzima ramificante amilo a-1,4-1,6-glucotransferasa.
Clínicamente estos pacientes presentan, en el
período de lactancia, hepatosplenomegalia progresiva,
hipotonía muy intensa y atrofia muscular, con desarrollo
consiguiente de cirrosis hepática a causa de la
acumulación de glucógeno de estructura anormal, sin
ramificaciones. Los pacientes fallecen en el segundo año
de vida por insuficiencia hepática y cardiopatía.
Presentan una hepatopatía grave, sin hipoglucemias y con
unos niveles de glucógeno dentro de la
normalidad.
Glucogenosis muscular (Tipo V) (Mc Ardle)
El déficit de fosforilasa muscular es el prototipo de
trastornos con alteración muscular energética .El
déficit de cada enzima en el músculo limita la
producción de ATP en la glucogenosis y da
lugar a la acumulación de glucógeno.
glucogenosis por insuficiencia de la miofosforilasa , el
glucógeno muscular con objeto de proporcionar
energía para la contracción muscular ; así
mismo la glucosa que llega a los músculos a partir del
torrente sanguíneo resulta insuficiente , siendo
suficiente solo para las demandas del ejercicio muy leve; los
pacientes responden con un incremento normal de la glucosa
plasmática a las administraciones del glucagón o
adrenalina , lo que indica la normalidad de la fosforilasa del
glucagón o adrenalina.
Enfermedad de McArdle
(Grupo de las Glucogenosis)
También conocida como:
Glucogenosis tipo 5
Descripción
Las enfermedades de depósito o acúmulo de
glucógeno, también conocidas como glucogenosis, son
consecuencia de errores metabólicos que dan lugar a
concentraciones o estructuras anormales del glucógeno
(sustancia que se forma en el organismo para almacenar la
energía que proviene de los hidratos de carbono). Estas
enfermedades pueden clasificarse en diferentes tipos,
según los defectos enzimáticos identificados.
La glucogenosis tipo 5 aparece en casos de déficit de
congénito de la enzima llamada fosforilasa muscular.
Clinicamente estos pacientes presentan intolerancia al ejercicio
asociado a mialgias y debilidad muscular que desaparece en el
reposo. En la mitad de los casos se producen mioglobinuria e
inssuficiencia remnal. la edad de aparición mas frecuente
es la infancia. sin embargo existe una gran variedad fenotipica
que comprende desde la miopatica moderada a la aparicion en la
cuarta o quinta decada.
Enfermedad por Deposito de Glucógeno de Tipo VI
(hers)
Las alteraciones en el sistema de la
fosforilasa dan lugar a un grupo heterogéneo de
Glucogenosis una cascada de reacciones enzimáticas en las
que están implicadas la adenilatociclasa. La
proteína quinasa dependiente de AMPc y la fosforilasa
quinasa activan la fosforilasa y es la encima que limita la
propia glucógenolisis. Desde un punto de vista
teórico se pueden producir enfermedades por almacenamiento
de glucógeno debido al déficit de cualquier encima
implicada en esta vía aunque el déficit de
fosforilasa quinasa es el mas frecuente. La
fosforilasa quinasa tienen cuatro subdivisiones (α, β,
γ, δ) cada una de las cuales esta codificada por un
gen deficiente y se expresa de manera diferencial en los
distintos tejidos. La clasificaciσn numιrica de este
grupo de Glucogenosis es bastante confusa e incluye
los tipos VI y VII a hasta el IX. Es aconsejable desechar estas
denominaciones y clasificar las distintas enfermedades
según los órganos que afectan con mayor intensidad
y según su modo de herencia.
Glucogenosis Tipo VII (tauri)
La Glucogenosis de tipo VII se debe al déficit de la
encima fosfofructosinasa muscular (que cataliza la
conversión de fructuosa – 6 – fosfatasa en
fosfofructosinasa muscular) que cataliza la conversión de
fructosa – 6p a fructasa – 1 – 6dip, encima
reguladora clave de la glucólisis. La fosfofructosinasa
esta formada por 3 sub unidades de isoenzimas (M musculo, L
hígado, P) que están codificadas por genes
distintos y que se expresan de manera diferente en los tejidos.
El músculo esquelético contiene estos en la
subunidad M., mientras que los eritrocitos contienen una forma
híbrida de las subunidades L y M. La Glucogenosis de tipo
VII se debe a la alteración en la isoenzima M, lo que
causa un déficit enzimático complejo en el
músculo y un déficit parcial en los
eritrocitos.
Copiar del dibujop de la pagina del sujeto que dibujo
todo
Glucogenosis tipo O
Sacar de farreras valenti
Bioquimica de la Glucogenosis
Hallazgos Clínicos y analíticos (Tipo I)
Las alteraciones clave de la enfermedad son hipoglicemia,
acidosis láctica, hiperuricemia y la hiperlipemia. La
hiperuricemia se observa en niños pequeños , pero
no es frecuente que aparezca antes de la pubertad .A pesar de la
hepatomegalia , los niveles de enzima hepática suelen ser
normales o casi normales ,puede aparecerse diarrea intermitente
(cuyo mecanismo es desconocido). La facilidad para la
aparición de petequias y epistaxis se asocia con la
prolongación del tiempo de
hemorragia secundaria a la alteración en la
adhesión plaquetaria hipertriglicediremia pueden hacer que
el plasma presente un aspecto lechoso y también se observe
elevación del colesterol y fosfolípidos .Las
alteraciones lipídicas son similares a la de la
hiperlipemia de tipo IV y se caracteriza por aumentar en los
niveles de lipoproteínas de muy baja densidad por
todos estos hallazgos se aplican a la glucogénesis de tipo
Ia y Ib aunque el tipo Ib presenta la característica adicional de infecciones
bacterianas recurrentes debido a neutropénia y a
alteración en la función de los neutrófilos
.Son frecuentes las ulceras orales y en la mucosa intestinal ,
también se puede producir una enfermedad intestinal
inflamatoria.
Hallazgos clínicos y analíticos (Tipo
Ib)
Los pacientes con enfermedad de tipo Ib pueden desarrollar
hipoglicemia y acidosis láctica durante el periodo
neonatal iniciando su sintomatología a los tres o cuatro
meses de edad con hepatomegalia, hipoglicemia o ambas . estos
niños pueden presentar facies de muñeco con
mejillas abultadas extremidades relativamente delgadas, talla
corta y abdomen protruyente debido a hepatomegalia masiva los
riñones están acumulados de tamaño y el baso
e hígado tienen un tamaño normal.
Hallazgos clínicos
Este trastorno incluye un espectro de fenotipos que tienen como
denominador común la miopatía pero que difieren en
cuanto a la edad de su inicio la afectación de otros
órganos y la gravedad clínica. La mas grave es la
del inicio de la lactancia con cardiomegalia hipotonía y
fallecimiento antes de los dos años de edad al poco tiempo
de nacido el lactante desarrolla debilidad muscular generalizada
por déficit en su alimentación macroglosia
hepatomegalia insuficiencia cardiaca. Los hallazgos
electocardiográficos con el completo Q125 de alto voltaje
y un intervalo de PR acortado. El fallecimiento se suele producir
por insuficiencia cardiorespiratoria o neumática por esplamio.
La forma juvenil o de inicio en la fase de la de la niñez
se caracteriza por las manifestaciones musculares ausencia de la
afectación cardiaca y evolución lentamente progresiva. la forma
juvenil se inicia típicamente con un retraso de
habilidades motoras y dificultades para caminar mas adelante
aparecen dificultades para la deglución de debilidad
próximal y afectación de músculos
respiratorios que pueden causar fallecimiento hasta de los 20
años. La forma del adulto de la enfermedad de tipo I se
inicia como una miopatía lentamente progresiva sin
afectación cardiaca hacia los 30 años el moda
clínico se caracteriza por la debilidad muscular
próximal lentamente progresiva acompañada de
afectación mas intensa de los miembros inferiores que los
superiores las zonas mas afectadas son la cintura pélvica
la musculatura para espinal y el diafragma. Los síntomas
iniciales pueden ser insuficiencia respiratoria que se manifiesta
mediante somnolencia cefalea ortopnea y disnea. Las alteraciones
analíticas consisten en la elevación de los niveles
sericos de creatin cinasa aspartato transaminasa y láctico
deshidrogenasa especialmente en los lactantes. El nivel
sérico de creatina cinasa no siempre esta elevado en los
adultos y según el músculo biopsia de la histología muscular o el EMG pueden ser
normales una medida frecuente es realizar el estudio en el
músculo afectado.
La función de esta enzima es el transporte de la G-6-P
dentro del retículo endoplásmico, para su posterior
hidrólisis por la glucosa-6-fosfato-fosfatasa. Los
individuos que padecen esta enfermedad presentan una
clínica similar a la del tipo Ia, algo más grave y
con dos rasgos típicos, la neutropenia y las infecciones
recurrentes. Las pruebas de laboratorio, como las de tolerancia,
son las mismas que se utilizan para el tipo Ia. En estos
pacientes se observa una actividad normal
glucosa-6-fosfato-fosfatasa en hígado congelado o en
presencia de detergentes (debido a la rotura de membranas, que
liberan las enzimas particuladas). La actividad es nula cuando se
mide en tejido fresco. Se puede determinar el transporte de la
glucosa en los neutrófilos polimorfonucleares.
El tratamiento es el mismo que para la Ia. Tampoco es
posible eldiagnóstico prenatal.
Glucogenosis tipo II o enfermedad de Pompe
Breve descripción y perspectivas terapéuticas
La enfermedad de Pompe está originada por un problema
genético que se manifiesta en la escasa o nula
producción de la enzima denominada alpha-glucosidasa o
maltasa ácida. Como consecuencia de esta deficiencia, la
transformación del glucógeno no se efectúa
adecuadamente y, por tanto, se acumula en los músculos,
impidiendo un funcionamiento adecuado de los mismos.
La gravedad depende de la edad en la que se manifiesta y
también de la intensidad con la que lo hace. En todo caso,
a menor edad, la incidencia muscular es mayor y las perspectivas
son peores. El tipo II-a identifica a los niños que
muestran claramente en sus primeros meses de vida los
síntomas de la enfermedad. Estos niños,
normalmente, no tienen una esperanza de vida superior a los dos
años. La II-b es el la que se refiere a la forma llamada
juvenil; los síntomas se pueden manifestar durante la
infancia. Finalmente, se utiliza el término II-c para los
casos de Pompe que afectan a los adultos. También existe
un tipo intermedio: es el que se manifiesta en niños que
no pueden ser adscritos a los recién nacidos ni tampoco se
les puede calificar como jóvenes. Es una forma que algunos
denominan híbrida.
En la actualidad hay dos líneas de investigación
destinadas a un mismo fin: generar un tratamiento útil
para esta enfermedad. La primera trata de identificar el gen
defectuoso con la intención de sustituirlo por un gen
correcto. Esta hipótesis no está por el momento
proporcionado resultados que permitan pensar en una
solución próxima en el tiempo. Mejores resultados
están dando las investigaciones
sobre una posible terapia basada en el reemplazamiento
enzimático. Se trata, pues, de proporcionar al enfermo la
enzima de la que carece e intentar estabilizar su presencia en el
músculo, lo que supondría, en principio, la
reparación de las funciones
musculares. La alpha-glucosidasa se están produciendo
biotecnológicamente. Hembras de conejo a los que se les
introduce un gen humano producen en su leche
alpha-glucosidasa que es extraída posteriormente con la
intención de ser suministrada a las personas afectadas. La
Universidad de
Rotterdam y el Hospital Infantil Sofia de la misma ciudad
trabajan, conjuntamente con la compañía Pharming,
en esta esperanzadora investigación. Para que el
medicamento sea aprovechado debe superar satisfactoriamente una
serie de fases. La primera fase, ya finalizada, se llevó a
cabo con voluntarios sanos y se demostró su buena
tolerancia. La fase II se ha iniciado con enfermos de Pompe y
finalizará próximamente.
Hallazgos Clínicos y Analíticos Tipo
III
La enfermedad de tipo III que puede presentar esplecnomegalia y
en este tipo glucogénesis no se presenta el aumento de los
riñones .De manera característica , la
hepatomegalia y los síntomas hepáticos de la mayor
parte de los pacientes de tipo III mejoran con la edad y
desaparecen habitualmente después de la pubertad , excepto
en los pacientes japoneses con afectación muscular (tipo
IIIa ) , la debilidad muscular suele ser mínima y durante
la niñez puede ser grave y en el tercer o cuarto decenios
de vida , con debilidad lentamente progresiva y atrofia
muscular.
Las alteraciones electromiográficas / EMG ) son
congruentes con una miopatía generalizada y también
puede estar alterada la condición nerviosa .Es frecuente
la hipertrofia ventricular pero no así la
disfunción cardiaca florida..
Glucogenosis tipo IV, enfermedad de Andersen o
amilopectinosis
Esta glucogenosis está causada por la deficiencia de la
enzima ramificante amilo a-1,4-1,6-glucotransferasa.
Clínicamente estos pacientes presentan, en el
período de lactancia, hepatosplenomegalia progresiva,
hipotonía muy intensa y atrofia muscular, con desarrollo
consiguiente de cirrosis hepática a causa de la
acumulación de glucógeno de estructura anormal, sin
ramificaciones. Los pacientes fallecen en el segundo año
de vida por insuficiencia hepática y cardiopatía.
Presentan una hepatopatía grave, sin hipoglucemias y con
unos niveles de glucógeno dentro de la normalidad. El
diagnóstico se basa en la demostración del
déficit enzimático en fibroblastos y
hematíes y en la acumulación de glucógeno de
estructura anómala en tejidos. El único tratamiento
paliativo es, al parecer, el trasplante hepático
(efectuado en un solo paciente pero con resultados muy
alentadores). El diagnóstico prenatal es posible
utilizando tanto amniocitos como vellosidades coriónicas
cultivadas.
Hallazgos Clinicos (Tipo V)
Los síntomas aparecen en la edad adulta y se caracteriza
por la intolerancia al ejercicio físico con calambres
musculares. Existen dos tipos de actividades físicas que
tienden a causar los síntomas.
- Ejercicios de elevada intensidad como carrera de
velocidad
y, - Actividad física menos
intensa pero sostenida como subir escaleras. La mayor parte de
los pacientes puede realizar ejercicios físicos
moderados como caminar en lleno "según la oportunidad"
si se descansa brevemente cuando aparece el dolor muscular
pueden volver a realizar el mismo ejercicio con mayor
facilidad.
Aproximadamente la mitad de los pacientes orina color vino tras
el ejercicio físico debido a la mioglobulina secundaria a
la rabdomiolisis. La mioglobulina después el ejercicio
físico causa insuficiencia renal pero esto se da durante
segundas o terceros decenios de la vida. En casos infrecuentes
los hallazgos EMS pueden seguir una miopatía inflamatoria
y el diagnostico se pueden confundir con poliomielitis.
El nivel de creatinacinasa – sérica suele estar
elevado y aumentado durante el ejercicio físico. El
ejercicio también acrecienta los niveles de amonio,
inucina, hipoxantina y a orico en la sangre. Estas ultimas
alteraciones son atribuidas al reclinage acelerado de los
nucleotidos de purina musculares con un contexto de
producción insuficiente de ATP. No es frecuente la
detereogenidad clínica, aunque se han observado casos de
inicio tardio de la enfermedad sin aparición de
síntomas en pacientes hasta 80 años de edad
así como una forma mortal de inicio precoz con
hipotonía de debilidad muscular generalizada e
insuficiencia respiratoria progresiva.
Déficit de Fosforilasa Hepática Tipo
VI
El déficit de fosforilasa hepática esto se a
documentado con un pequeño numero de pacientes. Parece
representar un trastorno benigno. Los pacientes inician el cuadro
con h hepatomegalia y retraso de del crecimiento durante las
primeras etapas de la niñez. En los casos en los que
existen hipoglucemia, hiperlipemia e hipercetosis suelen ser de
grado leve. El corazón y el músculo no están
afectados, la hepatomegalia mejoran con la edad y suelen
desaparecer durante la pubertad. El gen de la fosforilasa
hepática a sido clonada y localizada en el cromosoma
14.
Fosforilasa Quinasa en el Músculo Cardiaco
El déficit de fosforilasa quinasa en el músculo
cardiaco se ha observado solamente en dos casos y ambos pacientes
fallecieron durante la lactancia debido a insuficiencia cardiaca
secundaria al deposito masivo de glucógeno en el
miocardio.
Fosforilasa Quinasa Especifica Muscular Tipo VI
El déficit de fosforilasa quinasa muscular ocurre con
calambres y mioglobinuria tras el ejercicio físico o bien
debilidad muscular progresiva con atrofia. La actividad de esta
encima esta disminuida en el músculo pero es normal en el
hígado y en las células de la sangre. No existe
hepatomegalia ni cardiomegalia si supone que el trastorno se
transmite de forma autosómica recesiva.
Déficit Autonómico de la Quinasa y
Músculo Tipo VI
En varios pacientes se ha observado una forma autosómica
recesiva de déficit de fosforilasa quinasa hepática
y muscular. Como ocurre en la forma ligada al cromosoma X, la
hepatomegalia y el retraso del crecimiento en los síntomas
predominantes de la niñez algunos pacientes presentan
hipotonía muscular y muestra una actividad disminuida de
la fosforilasa quinasa en el músculo debido a la forma
autosómica recesiva son frecuentes las mutaciones en los
genes que modifican las subunidades b , g o ambas de la fosforilasa quinasa.
Déficit de Fosforilasa Quinasa Tipo VI
El déficit de la fosforilasa quinasa hepática
ligado al cromosoma X representa una de las glucogenosis mas
frecuentes. La actividad de la fosforilasa quinasa también
puede estar reducida en eritrocitos y leucocitos, pero es normal
en el músculo. Típicamente los pacientes son
niños de los 5 años que presentan retraso del
crecimiento y hepatomegalia, los niveles de colesterol
triglicéridos y enzimas están ligeramente elevados.
Puede aparecer cetosis después del ayuno. Los niveles de
lacto y ácido úrico son normales. La hipo glucemia
es leve en los casos que aparecen el incremento de glucosa en
sangre tras la administración de glucagón en normal
la hepatomegalia y las alteraciones de la bioquímica
sanguínea vuelve a la normalidad a la medida que avanza la
edad del paciente, la mayor parte de los pacientes adquiere una
talla final normal y son prácticamente
asintomáticas a pesar del déficit de la fosforilasa
quinasa.
En el estudio anatomopatológico del hígado se
observa la presencia de hepatocitos distendidos por el
glucógeno, el glucógeno acumulado presenta un
aspecto deshilachado y es menos compacto que el que se observa
con las enfermedades de tipo I, II, también se pueden
observar tabiques fibrosos y alteraciones inflamatorias de baja
intensidad del gen estructural de la isofusina apática de
la sub unidad a
de la fosforilasa quinasa se localiza en el cromosoma XP22
y se han detectado mutaciones de este gen en la
enfermedad.
Hallazgos Clínicos Tipo VII
Las características son similares a las del tipo V es
decir inicio precoz de la fatiga y el dolor con el ejercicio
físico. El ejercicio intenso causa calambres musculares
graves y mioglobinuria no obstante varias características
de la enfermedad de tipo VII son distintivas:
- La intolerancia al ejercicio suele ser evidente
durante la niñez, es mas grave que en el tipo V a
nauseas y vómitos. - Se produce una hemólisis compensadora como se
muestra por el aumento en el nivel sérico de
bilirrubina. - Es frecuente la hiperuricemia que se hace mas marcada
tras el ejercicio. - En las fibras musculares se observa la presencia de
un glucógeno anómalo similar a la amilopeptina
que es positivo con la tinsión del PAS y resiste la
digestión con diastasas. - La intolerancia al ejercicio es especialmente aguda
tras la ingestión de comidas ricas en carbohidratos
debido a que la glucosa no se puede utilizar en el
músculo y debido también a que la glucosa
ingerida inhibe la lipólisis y por tanto priva al
músculo de los sustratos de ácidos
grasos y cenotes. Por el contrario los pacientes de la de tipoV
pueden metabolizar la glucosa procedente de la glucógeno
lisis o de origen exógeno. En efecto, la infusión
glucosa mejora, la tolerancia al ejercicio en los pacientes con
la enfermedad de tipo V.
Se ha observado dos variantes infrecuentes de la
enfermedad de tipo VII; una de ellas se inicia durante la
lactancia con hipotonía y debilidad de los miembros y
consiste en una miopatía rápidamente progresiva que
conduce al fallecimiento hacia los 4 años de edad la
segunda se inicia en el adulto y se caracteriza por la debilidad
muscular lentamente progresiva mas que por calambres y
mioglobinuria.
Glucogenosis tipo 0 o deficiencia de
glucógeno-sintetasa
Los pacientes con este trastorno presentan hipoglucemias e
hipercetosis en ayunas e hiperlacticoacidemias posprandiales. El
hígado está ligeramente aumentado de tamaño
y las manifestaciones clínicas son similares a las de las
hipoglucemias cetósicas. La prueba del glucagón es
anormal, con obtención de una curva plana de glucosa. La
prueba de las hexosas produce un aumento de lactato. Al igual que
la glucogenosis tipo III, el déficit se demuestra en el
hígado y en los hematíes. El tratamiento consiste
en comidas frecuentes ricas en proteínas para prevenir la
hipoglucemia y la cetosis.
Otros defectos en la glucólisis que no causan
acumulación de glucógeno Se han descrito casos
aislados con déficit de fosfoglicera-tocinasa,
fosfoglicerato-mutasa o láctico-deshidrogenasa muscular.
Estos pacientes presentan un cuadro clínico similar al de
aquellos con glucogenosis tipo V.
Complicación a Largo Plazo Tipo I
Aunque la glucogenosis de tipo I afecta principalmente al
hígado, también pueden estar afectados otros
órganos o sistemas. La pubertad suele estar retrasada por
la fertilidad suele ser normal. Hipertrigliceridemia se
acompaña de un incremento en el riesgo de pancreatitis
pero no se han documentado casos de arteriosclerosis prematura.
La alteración en la agresión plaquetaria puede
reducir el riesgo de arteriosclerosis hacia el segundo o tercer
decenios de la vida, la mayor parte de los pacientes con
glucogenosis de tipo I desarrollan además humanos que
pueden sangrar y casos infrecuentes pueden sufrir
malignisación, otras complicaciones son osteoporosis e
hipertensión pulmonar. La afectacion renal es una
complicación tardía casi todos los pacientes
mayores de 20 años presentan proteinuria, muchos pacientes
también hipertensión, cálculos renales,
nefrocalcinosis y alteraciones es el aclaración de la
creatinina.
Hallazgos Clínicos Tipo III
Durante el déficit de enzima desramificante del
glucógeno , causa hepatomegalia , hipoglucemia tal
la carta ,
miopía esquelética variable y miocardiopatía
.Habitualmente el trastorno afecta al hígado y al
músculo denominándose " glucogenosis" de tipo IIIa
.Sin embargo , el aproximadamente 15% de los pacientes, parece
afectar solo al hígado y se clasifica como
glucogénesis de tipo IIIb.
Hallazgos clínicos y Analíticos Tipo
IV
Esta enfermedad presenta variabilidad clínica la forma mas
frecuente se caracteriza por cirrosis hepática progresiva
y se manifiesta durante los primeros 18 meses de vida como
hepaespleno retraso del desarrollo .La cirrosis evoluciona hasta
causar protección portal, ascitis , varices
esofágicas , insuficiencia hepática , que conduce
al fallecimiento del paciente hacia los 5 años de edad,
algunos pacientes sobreviven sin progresión de la
afectación hepática. Es posible demostrar el
deposito tisular de sustancias de tipo amilopeptina en
hígado , corazón músculo , pie , intensivo ,
cerebro , medula
espinal, nervio periférico .Las alteraciones
histológicas en el hígado se caracterizan por
cirrosis micronodular y por la presencia de inclusiones
débilmente basofilas en los hepatocitos. Estas inclusiones
están formadas por material acumulado de manera grosera y
presentan posibilidad con PAS que revise parcialmente la
digestión con diastasa La microscopia electrónica muestra , además de las
partículas & convencionales : la acumulación de
agregados fibrilares típicas de amilopeptina .El
diagnostico definitivo requiere la demostración de la
disminución de la actividad e la enzima ramificadora en el
hígado , músculo , fibroblasto cutáneo ,
leucocitos.
También se han demostrado una forma neuromuscular de la
glucogénesis de tipo IV .Estos pacientes pueden : uno
:iniciar el cuadro desde el nacimiento con hipotonía
grave, atresia muscular y afectación neuronal,
fallecimiento durante el periodo neonatal ; se inicia el cuadro
durante las etapas finales con miopatía y
cardiopatía ; tres , inicia la clínica en la edad
adulta con disfunción adulta del S.N.C. Y S,V,P, el S.N
.El diagnostico definitivo de la enfermedad del adulto requiere
la determinación de la actividad de la enzima ramificadora
en las leucocitos .En la biopsia de N.P , dado que el
déficit se limita a estos tejidos.
Glucogenosis acompañada de cirrosis (tipo IV)
El déficit de la actividad de las enzimas ramificadoras da
lugar a la acumulación de un glucógeno
anómalo por lo que muestra escasa solubilidad .La
enfermedad se denomina glucogenosis de tipo IV o amilopeptinosis
,debido a que el glucógeno anómalo presenta menos
puntos desramificados con enlaces (a -1-4 ) y cadena externa mas larga , dando
lugar a una estructura con semejanza a la amilopeptina
Hallasgos Clínicos (Tipo Iv)
Esta enfermedad presenta variabilidad clínica. La forma
mas frecuente se caracteriza por cirrosis hepática
progresiva y se manifiesta durante los primeros 18 meses de vida,
la hepatoesplecnomegalia y retraso del desarrollo. La cirrosis
evoluciona hasta causar hipertensión portal, ascitis
varices esofágicas e insuficiencia hepática, que
conducen al fallecimiento del paciente hacia los 5 años de
edad algunos pacientes sobreviven sin progresión de la
afectación hepática. Es posible demostrar el
deposito tisular de sustancias de tipo amilopeptina en
hígado, corazón, músculo, piel,
intestino, cerebro, medula espinal y nervios periféricos. Las alteraciones
histológicas en el hígado se caracterizan por
cirrosis micronodulo y por la presencia de inclusiones
débilmente basófilas en las hepatocitos. Estas
inclusiones estas formadas por material acumulado de manera
grosera y presentan posibilidad con la tinsión del PAS,
que resiste parcialmente la digestión con diastasa. La
microscopio
electrónica muestra, además de la partícula
de glucógeno a
—b
convencionales la acumulación de agregados
fibrilares típicos de amilopeptina, el diagnostico
definitivo requiere de la demostración de la
disminución de la actividad de la encima ramificadora en
hígado, músculos, fibroblastos cutáneos, en
cultivos o leucocitos. También se ha demostrado una forma
neuromuscular de la glucogenosis de tipo IV. Estos pacientes
pueden:
- iniciar el cuadro desde el nacimiento con
hipotonía grave, atrofia muscular y afección
neural, falleciendo durante el periodo neonatal. - iniciar el cuadro durante las etapas finales de la
niñez con miopatía y
cardiopatía. - iniciar la clínica con la edad adulta con
disfunción difusa del SNC. SNP acompañado con la
acumulación de cuerpos de poliglucagón en el
SN.
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